在我国，60岁以上老年人中发现脑白质损害(white matter lesions，WMLs)的比例高达30%[1]，并随年龄的增长比例有所升高。其发病机制被认为与脑深穿支动脉损害导致的慢性缺血有关。已发现WMLs与不同程度的认知功能障碍密切相关，是发展为血管性痴呆的危险因素，并且还与跌倒、步态异常、平衡障碍等运动障碍以及泌尿障碍等相关。最终导致老年人生活质量下降，医疗费用升高，显著增加家庭及社会负担。
WMLs可分为两大类型，即脑室周围白质损害(periventricular white matter lesions，PWMLs)和深部脑白质损害(DWMLs)[2]。深部脑白质纤维主要由大脑中动脉的长穿支滋养动脉供血，随着高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症的患病率升高，缺血性DWMLs的患病率逐年上升[3]。不同部位的WMLs对认知功能损害的特点不同，其中DWMLs往往与认知功能障碍的因果关系更为密切，可直接导致执行、语言、视空间和抽象思维功能障碍[4]。然而，WMLs导致认知功能障碍的作用机制目前尚不明确。越来越多研究支持WMLs患者往往同时伴有多个脑区灰质体积的明显下降，额叶、颞叶皮层最为显著[5-6]。同时发现WMLs患者的额叶皮层厚度下降，且WMLs严重程度与皮层厚度呈负相关[7]。皮层厚度降低是认知功能障碍的独立危险因素。因此，皮层灰质结构或功能损害在WMLs导致认知功能障碍的发病机制中发挥关键作用。
静息态功能磁共振成像能够准确反映不同脑区皮层功能状态，在认知功能障碍患者皮层功能评估中越来越凸显其优势，代表各脑区自发神经活动的低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)这两个检测指标被广泛应用。已有研究通过静息态功能磁共振成像发现WMLs导致认知功能障碍的原因与其下调皮层神经元的ALFF值有关[8-9]。近年来，比率低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)方法已应用于脑梗死、癫痫、抑郁症等患者的脑功能研究，具有较高的敏感性和特异性[10]。因缺血性DWMLs的高发病率和所致认知损害的特殊性，本研究拟采用神经心理学量表和静息态功能磁共振fALFF方法研究缺血性DWMLs患者的认知障碍特征及其异常脑区，为明确缺血性DWMLs的病理机制提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象2016年1月至2018年12月，选取在本院神经内科门诊和住院的DWMLs患者。选取Fazekas量表评分1~2分(室旁评分0~1分/深部白质评分1~2分)的缺血性DWMLs患者进入试验。健康对照组的受试者来自颅脑核磁共振证实未见白质病变且认知功能正常的老年体检人群。受试者均由1名神经内科副主任医师和1名放射科副主任医师做出诊断。该研究已经通过本院伦理委员会审查(2016026)。
DWMLs患者的纳入标准：①年龄55~79岁；②受教育程度5年以上；③颅脑核磁共振检查发现DWMLs(在T2WI或FLAIR上显示为高信号影)病变范围限于双侧半卵圆中心、深部脑白质区域(Fazekas量表评分为1~2分, 室旁评分0~1分/深部白质评分1~2分), 见图 1；④受试者知情并同意配合完成认知功能量表测评及静息态功能磁共振检查。排除标准：通过颅脑核磁共振检查排除血管性皮质或皮质下非腔隙性梗死；其他各种免疫性、外伤性、代谢性、肿瘤或放射性损害导致的脑白质损害；伴随有认知功能下降的精神障碍疾病。
|
| 箭头示点状白质FLAIR高信号 图 1 健康对照(A)及DWMLs患者(B)颅脑MRI表现(FLAIR) |
符合上述纳入标准的患者，根据认知功能有无障碍分为深部白质损害认知功能障碍组(DWMLs-CI)和深部白质损害认知功能正常组(DWMLs-CN)。DWMLs-CN组患者无认知功能下降主诉，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)测验评分≥26分。DWMLs-CI组患者有认知功能下降主诉，或家属反映有认知功能下降表现，MoCA测验评分＜26分；日常生活能力基本正常，日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)评分 < 62分；未达到痴呆的诊断标准。
对照组的纳入标准：①年龄55~79岁；②头颅MRI检查未见脑白质损害病灶及其他异常表现；③受试者知情并同意配合完成神经心理量表测评及fMRI检查；④受教育程度5年以上；⑤受试者无认知功能下降主诉，MoCA≥26分。排除标准：伴随有认知功能下降的精神障碍疾病。
1.2 认知功能测评认知功能评估由两名接受过认知功能测评培训的专职人员独立进行，测评结束后两名测评者分别评分，最后取两者的平均值作为最终评定结果。采用MoCA量表对总体认知功能进行评估。采用连线测验(trail making test, TMT)评估执行功能。采用数字广度测验(digit span test，DST)中数字顺背部分来评估注意功能。采用画钟测验(clock drawing test, CDT)来评估视空间结构能力。采用词语流畅性测验(verbal fluency test，VFT)检测语言流畅性。采用听觉词语学习测验华山版(Auditory Verbal Learning Test，AVLT-H)检测记忆功能。
1.3 静息态功能磁共振成像扫描采用3.0T磁共振成像仪(Philips Medical Systems, Best, 荷兰)对受试者进行颅脑核磁共振扫描。受试者取仰卧位，头部固定，均被要求在扫描过程中尽量不进行系统的、特定的思维活动。静息态功能磁共振扫描方式以及扫描参数设置参照文献[11]。采用静息态功能磁共振数据处理工具(data processing assistant for resting-state fMRI, DPARSF)和统计参数图(Statistical Parametric Mapping，SPM5)软件进行原始数据的处理，数据处理方法参照文献[11]。用DPARSF软件计算出反映每个体素的ALFF值和fALFF值。
1.4 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件。采用χ2检验来评估分类变量间的差异。连续变量用x±s表示，采用单因素方差分析和LSD检验来评估组间连续变量间的差异。采用Pearson相关分析来探讨各组皮质功能差异脑区的fALFF值与受损的认知功能评分值之间的相关关系。P < 0.05提示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 3组一般资料比较DWMLs-CI组纳入18名患者，DWMLs-CN组纳入20名患者，健康对照组纳入18名研究对象。DWMLs-CI组、DWMLs-CN组、健康对照组在性别、年龄、受教育程度及脑血管病危险因素上差异均无统计学意义(表 1)。
| 组别 | n | 年龄/岁(x±s) | 性别[女性，例(%)] | 受教育程度/年 | 高血压[例(%)] | 糖尿病[例(%)] | 高脂血症[例(%)] |
| DWMLs-CI组 | 18 | 72.52±8.69 | 8(44.44) | 8.79±1.18 | 12(66.67) | 7(38.89) | 5(27.78) |
| DWMLs-CN组 | 20 | 75.18±9.25 | 8(40.00) | 9.14±1.79 | 14(70.00) | 8(40.00) | 4(20.00) |
| 健康对照组 | 18 | 74.72±7.84 | 9(50.00) | 9.83±1.95 | 13(72.22) | 6(33.33) | 4(22.22) |
2.2 缺血性DWMLs患者的多项认知功能显著下降
通过各项认知功能量表评分比较发现：与健康对照组比较，DWMLs-CI组在总认知功能和执行功能、注意功能、记忆功能和视空间功能方面均降低(P < 0.05)；与健康对照组比较，DWMLs-CN组在执行功能和注意功能方面均降低(P < 0.05)。同时，与DWMLs-CN组比较，DWMLs-CI组在总认知功能和执行功能、注意功能、记忆功能和视空间功能方面也同样降低(P < 0.05，表 2)。
| 组别 | n | 总体认知功能 | 执行功能 | 注意功能 | 记忆功能 | 视空间能力 | 语言流畅性 |
| DWMLs-CI组 | 18 | 19.35±2.21ab | 135.21±7.06ab | 4.81±0.96ab | 19.44±3.21ab | 1.50±0.89ab | 18.62±1.83 |
| DWMLs-CN组 | 20 | 27.76±1.37 | 91.87±5.72a | 7.29±0.70a | 29.40±4.77 | 3.19±0.71 | 19.09±1.62 |
| 健康对照组 | 18 | 28.10±1.26 | 88.19±7.94 | 7.68±0.99 | 30.27±2.43 | 3.33±0.63 | 18.73±1.71 |
| a：P < 0.05, 与对照组比较；b：P < 0.05, 与DWMLS-CN组比较 | |||||||
2.3 缺血性DWMLs导致多处脑区的皮层功能障碍
图 2显示DWMLs患者fMRI影像上fALFF值异常的脑区，红色代表fALFF值增加的脑区，蓝色代表fALFF值降低的脑区，各个脑区的T值见表 3。图 2中额中回、楔叶、前扣带回、颞中回、枕颞内侧回区域显示为蓝色。海马、顶上回区域显示为红色。各个脑区的fALFF值比较见表 3：与健康对照组比较，DWMLs-CI组的双侧额中回、双侧楔叶、左侧楔前叶、左侧前扣带回、双侧颞中回、左侧枕颞内侧回的fALFF值降低(P < 0.05)；同时，DWMLs-CI组的左侧海马杏仁核、左侧顶上回、左侧小脑蚓部的fALFF值升高(P < 0.05，表 3)。与健康对照组比较，DWMLs-CN组的双侧额中回、左侧前扣带回、双侧颞中回的fALFF值降低(P < 0.05，表 3)，无fALFF值明显升高的脑区。
| 脑区 | 体素 | 最大T值 | BA脑区 |
| 双侧额中回 | 36 | -5.338 | 10 |
| 双侧楔叶 | 13 | -3.842 | 46 |
| 左侧楔前叶 | 24 | -3.784 | 67 |
| 左侧前扣带回 | 35 | -3.647 | 32 |
| 双侧颞中回 | 16 | -4.394 | 21 |
| 左侧枕颞内侧回 | 41 | -3.729 | 31 |
| 左侧海马杏仁核 | 37 | 5.673 | 41 |
| 左侧顶上回 | 28 | 4.528 | 60 |
| 左侧小脑蚓部 | 15 | 4.385 | 103 |
| 双侧额中回 | 26 | -4.185 | 10 |
| 左侧前扣带回 | 34 | -3.846 | 32 |
| 双侧颞中回 | 21 | -3.472 | 17 |
| 采用以体素为基础的双样本t检验，P < 0.05，多重比较Alphasim校正；最大T峰值体素即表明了两组fALFF差异的统计值；正向最大T值代表的fALFF值增加，负向最大T值代表fALFF值减少；BA脑区：人类大脑皮层Brodmann分区系统 | |||
2.4 缺血性DWMLs患者皮质功能障碍脑区的fALFF值与各项认知功能量表评分具有相关性
相关性分析(表 4)发现：fALFF值增加的脑区均与各项认知功能测评量表分值有相关性。双侧额中回、双侧楔叶、双侧楔前叶、左侧前扣带回、双侧颞中回的fALFF值与蒙特利尔认知评估量表、数字广度测验的评分数值呈正相关。左侧枕颞内侧回的fALFF值与蒙特利尔认知评估量表的评分数值呈正相关。双侧额中回、双侧颞中回的fALFF值与听觉词语学习测验(华山版)的评分数值呈正相关。双侧额中回、左侧枕颞内侧回的fALFF值与画钟测验的评分数值呈正相关。双侧额中回、双侧楔叶、双侧楔前叶、左侧前扣带回、双侧颞中回、左侧枕颞内侧回的fALFF值均与连线测验的评分数值呈负相关。
| 脑区 | 蒙特利尔认知评估量表 | 连线测验 | 数字广度测验 | 听觉词语学习测验 | 五分法画钟测验 | |||||||||
| 相关系数 | P | 相关系数 | P | 相关系数 | P | 相关系数 | P | 相关系数 | P | |||||
| 双侧额中回 | 0.876 | < 0.01 | - 0.764 | < 0.01 | 0.847 | < 0.01 | 0.763 | < 0.01 | 0.584 | 0.04 | ||||
| 双侧楔叶 | 0.863 | < 0.01 | -0.864 | < 0.01 | 0.748 | < 0.01 | 0.251 | 0.14 | 0.157 | 0.22 | ||||
| 左侧楔前叶 | 0.683 | < 0.01 | -0.684 | < 0.01 | 0.694 | < 0.01 | 0.515 | 0.03 | 0.247 | 0.17 | ||||
| 左侧前扣带回 | 0.953 | 0.00 | -0.746 | 0.00 | 0.863 | 0.00 | 0.301 | 0.06 | 0.224 | 0.18 | ||||
| 双侧颞中回 | 0.743 | 0.00 | -0.573 | 0.01 | 0.783 | 0.18 | 0.558 | 0.04 | 0.175 | 0.15 | ||||
| 左侧枕颞内侧回 | 0.874 | 0.00 | -0.215 | 0.17 | 0.201 | 0.16 | 0.164 | 0.21 | 0.684 | 0.02 | ||||
| 左侧海马杏仁核 | -0.863 | 0.00 | 0.258 | 0.19 | -0.284 | 0.15 | -0.874 | 0.00 | -0.173 | 0.21 | ||||
| 左侧顶上回 | -0.748 | 0.00 | 0.853 | 0.00 | -0.584 | 0.03 | -0.263 | 0.17 | -0.215 | 0.24 | ||||
| 左侧小脑蚓部 | -0.831 | 0.00 | 0.813 | 0.00 | -0.874 | 0.00 | -0.299 | 0.19 | -0.641 | 0.02 | ||||
与此同时，fALFF值降低的脑区也同样与各项认知功能测评量表分值有相关性。在左侧海马杏仁核、左侧顶上回和左侧小脑蚓部的fALFF值与蒙特利尔认知评估量表、数字广度测验的评分数值呈负相关，与连线测验的评分数值呈正相关。左侧海马杏仁核的fALFF值与听觉词语学习测验(华山版)的评分数值呈负相关。左侧小脑蚓部的fALFF值与画钟测验的评分数值呈负相关(表 4)。
3 讨论WMLs可引起具有高级神经活动的皮质-皮质或皮质-皮质下白质联络纤维受损，从而导致不同程度的认知损害，包括信息处理速度、注意力、记忆功能和执行功能受损；WMLs的病变部位与认知损害密切相关[8]，其中脑深部白质纤维束发挥关键及主要作用，可引起执行、语言、命令和视空间功能显著障碍，深部WMLs越严重，认知功能损害越显著[12]。既往研究纳入的研究对象是广泛的脑白质损伤患者，并未进一步划分脑白质损伤区域。随着近年来相关研究的不断深入，研究者们已发现不同部位的脑白质损伤导致的认知障碍特点各有不同，且发病机制可能存在差异。因此，本研究主要以DWMLs患者为研究对象，研究其认知功能障碍的特点，采用静息态功能磁共振检查分析其皮层损害的功能脑区，旨在为临床对认知功能障碍患者早发现、早诊断奠定理论基础。认知功能是由多个认知域构成，包括记忆功能、视空间功能、执行功能、语言功能等[13]。1项或多项认知域功能受损均可导致认知功能障碍。不同部位的WMLs导致的认知功能障碍特点各有不同。既往研究发现PWMLs与记忆功能、行为功能、情绪功能等领域的认知功能下降都有显著相关性[14-15]，因为记忆、行为、情绪相关的神经环路网络多位于脑室周围。而DWMLs多位于额叶、颞叶、胼胝体等部位，在语言、视空间、命令、思维和执行功能方面较PWMLs更为严重，其病理机制尚不明确，可能因为深部脑白质由弓形纤维和长联合纤维构成，其供血小动脉的粥样硬化性闭塞风险较高，使得同侧大脑半球脑叶之间的神经纤维联系中断，继而出现缺血性DWMLs认知功能下降。本研究发现与健康对照组比较，DWMLs-CI组在执行功能、注意功能、记忆功能和视空间功能方面均显著降低。同时，DWMLs-CN组在执行功能和注意功能方面较对照组明显降低。故上述研究结果提示：无论是否有认知功能下降的临床症状，DWMLs导致执行功能和注意功能出现显著下降。注意功能和执行功能下降的临床表现往往是DWMLs导致认知功能障碍的首发症状。
关于WMLs导致认知功能障碍的病理机制，目前尚不明确。有研究认为WMLs直接损害脑白质纤维，显著降低神经元信号传导速度和保真度，中断信号形成的网状传递连接，破坏信号网的完整性，最终导致认知功能障碍[16]。也有研究认为WMLs对认知功能的损害是间接的，与阿尔茨海默病类似，在WMLs继发认知功能障碍中发现了同时伴有皮层功能损害[17]。因此，皮层功能在WMLs导致认知功能障碍的发病机制中的作用越来越受到重视。本研究团队已通过静息态功能磁共振检查在PWMLs患者中发现存在多个脑区皮层功能损害，且这些功能损害的皮层脑区均与PWMLs患者的认知障碍密切相关[11]。但是，皮层功能损害在DWMLs所致认知功能障碍中的作用目前尚不明确。仅有SEO等[17]研究发现DWMLs患者的额内侧回和舌回的皮层厚度显著下降。本研究旨在探讨皮层功能障碍是否参与缺血性深部脑白质纤维病变后导致的认知功能障碍及其致病机制，应用静息态功能磁共振检查发现DWMLs-CI组的双侧额中回、双侧楔叶、左侧楔前叶、左侧前扣带回、双侧颞中回、左侧枕颞内侧回的fALFF值显著降低，提示DWMLs伴有认知功能障碍患者上述脑区皮层功能障碍，DWMLs伴认知功能正常患者组的双侧额中回、左侧前扣带回、双侧颞中回的fALFF值也显著降低。本研究还发现DWMLs伴有认知功能障碍患者的左侧海马杏仁核、左侧顶上回、左侧小脑蚓部的fALFF值明显升高，结合既往工作考虑可能与上述脑区功能代偿性增强有关。上述结果均提示深部脑白质纤维损伤可引起多个特定部位的皮层功能障碍，皮层功能损害可能参与了缺血性DWMLs所致认知功能障碍的病理机制。采用Pearson相关性分析发现：DWMLs患者静息态功能磁共振成像所示的功能异常脑区均与各项量表的评分数值有显著相关性，提示皮层功能障碍在缺血性DWMLs导致的认知功能障碍中发挥了一定的作用。此外，在传统角度上来说，小脑功能主要参与躯体平衡及协调随意运动，而近年来对小脑参与调解认知、情感等非运动功能的研究逐渐增多，认为小脑主要通过与大脑的神经纤维束连接接受且投射出几乎到达所有中枢神经系统的投射纤维，参与认知、情感和行为的调节[18]，在本研究中也发现小脑皮层与执行功能、注意功能、逻辑记忆功能相关，在介导上述功能的其他脑区异常时出现代偿性功能增强。综上所述，本研究进一步证实DWMLs同PWMLs一样，可以导致多个不同部位的脑区皮层功能损害，产生了具有特征性的认知功能障碍。对于伴有脑血管疾病危险因素的认知功能下降的患者，往往缺血性DWMLs的发生率显著增高，提示我们更多关注DWMLs在血管性认知功能障碍中的地位及作用，做到早发现、早治疗。
本研究发现缺血性DWMLs可导致执行功能、注意功能、记忆功能和视空间功能均出现损害，其中注意功能和执行功能下降出现在DWMLs的早期阶段，可能是缺血性DWMLs导致认知功能障碍的首发症状。更为重要的是，缺血性DWMLs患者多个脑区的皮层功能下降，且与认知障碍相关。皮层功能损害可能是缺血性DWMLs所致认知障碍的原因之一。然而，本研究仍有不足之处，如入组患者病例数较少、部分入组的缺血性DWMLs患者伴有轻度室周脑白质损伤。因此，在以后的研究中可补充入组患者，且采用其他皮层功能检测方法进一步予以验证。
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