血便是新生儿门诊中常见的就诊原因，也是新生儿科医生最警惕、最重视的临床症状之一。引起血便的病因有很多种，例如新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)、食物蛋白过敏性直肠结肠炎(food protein-induced proctocolitis, FPIPC)、感染性腹泻、凝血异常、消化道畸形等，但是临床工作中以血便为首发症状的病因以NEC及FPIPC相对多见[1]。NEC是新生儿最常见的威胁生命的危急重症，肠道黏膜不成熟及其与肠道微生物群落的相互作用、缺氧缺血被认为与NEC发病有关[1-2]。NEC的主要临床症状包括腹胀、呕吐、便血，严重者出现肠穿孔、休克、多器官功能衰竭等[2]。FPIPC是新生儿期常见的相对良性的肠道疾病，它是由饮食抗原介导的肠道黏膜过敏反应过程[1, 3]。该病在新生儿期通常表现为血便，但患儿一般情况良好，偶有腹胀、间隙性呕吐、肠绞痛等[3-6]。虽然这两种疾病病理机制不同，但是这两种疾病有着相似的临床特点，即都可出现血便，所以这两种疾病容易混淆。但是它们的治疗手段却明显不同：NEC通常需禁食、胃肠减压、抗感染，严重者需手术治疗[2]；FPIPC主要通过回避致敏食物、更换为深度水解奶或氨基酸喂养[4]。所以两种疾病的鉴别有重要的临床意义。关于NEC的临床特征，国内已有诸多报道，关于FPIPC在新生儿时期的临床表现也有研究[3-5, 7-8]，但是缺乏两者临床对比分析数据。本文旨在比较门诊中以血便为首发表现收治住院的NEC及FPIPC的临床特点，为早期诊断提供帮助，为采取更有针对性的个体化治疗措施提供临床参考，以此减少过度治疗，减轻病患痛苦。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析本院2018年门诊收治的212例以血便为首发表现的NEC和FPIPC患儿。入选标准：①以血便为主诉；②门诊收治入院；③发病日龄≤28 d或纠正胎龄≤42周。NEC诊断标准：患儿出现腹胀、呕吐、血便、嗜睡、肌张力低下，腹部影像学(X线或超声)提示门脉积气或者肠壁积气，或手术证实为NEC者，同时采用修正Bell分期标准进行NEC分期[2, 9-10]。FPIPC新生儿作为特殊群体，诊断十分困难[7-8], 其诊断的金标准为食物回避口服激发试验，但是多项研究提示在新生儿中很难进行该实验，故通常采用临床诊断[5-6], 即：①一般情况良好、无全身症状的新生儿，出现少量新鲜血丝/血水便；②伴或不伴外周血嗜酸粒细胞升高；③食物回避后临床症状缓解明显；④除外其他发生血便的原因。排除标准：腹部影像学、血常规或大便常规资料不完整者。
1.2 方法统计临床资料，包括一般信息(性别、胎龄、胎产次、分娩方式、出生体质量、妊娠期糖尿病、喂养方式)、出生情况、发病前抗生素使用情况、发病日龄、伴随症状(腹泻、腹胀、呕吐、发热)、血常规、大便常规、腹部X线片及腹部超声检查、治疗情况(禁食时间、静脉营养时间、抗生素使用时间、是否手术)、合并症、住院时间、住院结局等，对签字出院的患儿采用打电话的方式进行回访，了解其预后情况。
1.3 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件，计数资料用百分数表示，并采用χ2检验进行组间差异性分析；所有计量资料进行正态性分布检验，符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数范围表示，采用秩和检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况研究期间符合诊断的新生儿共212例，其中3例患儿因发病时纠正胎龄大于42周、2例患儿因缺乏腹部X线片及腹部B超检查而排除，207例纳入最终分析。其中FPIPC 150例(72.5%)，NEC 57例(27.5%)。同时对诊断NEC的患儿进行分期：ⅠB期13例(22.8%)、ⅡA期29例(50.9%)、ⅡB期13例(22.8%)、ⅢA期1例(1.8%)、ⅢB期期1例(1.8%)。
2.2 NEC组与FPIPC组基线资料两组患儿的性别、胎龄、早产、分娩方式、出生体质量、出生史(脐带绕颈、羊水粪染、胎膜早破、宫内窘迫、胎盘早剥)、发病前抗生素使用情况、妊娠期糖尿病情况、发病前喂养方式比较差异均无统计学意义(表 1)。
| 变量 | NEC组(n=57) | FPIPC组(n=150) | t/Z/χ2 | P |
| 男性[例(%)] | 31(54.4) | 81(54.0) | 0.002 | 0.960 |
| 早产儿[例(%)] | 13(22.8) | 43(28.7) | 0.719 | 0.397 |
| 胎龄/周[M(P25~P75)] | 38.60(36.25~39.60) | 38.40(37.00~39.30) | 0.539 | 0.933 |
| 自然分娩[例(%)] | 20(35.1) | 53(35.3) | 0.001 | 0.974 |
| 出生体质量/g [M(P25~P75)] | 3 150(2 800~3 460) | 3 150(2 600~3 580) | 0.853 | 0.461 |
| 脐带绕颈[例(%)] | 14(24.6) | 32(21.3) | 0.249 | 0.618 |
| 羊水粪染[例(%)] | 6(10.5) | 10(6.7) | 0.863 | 0.353 |
| 胎膜早破[例(%)] | 10(17.5) | 28(18.7) | 0.035 | 0.852 |
| 宫内窘迫[例(%)] | 2(3.5) | 2(1.3) | 1.302 | 0.310 |
| 胎盘早剥[例(%)] | 1(1.8) | 1(0.7) | 0.511 | 0.475 |
| 发病前给予抗生素[例(%)] | 7(12.3) | 33(22.0) | 2.503 | 0.114 |
| 母亲妊娠期糖尿病[例(%)] | 11(19.3) | 33(22.0) | 0.180 | 0.673 |
| 喂养方式 | 3.475 | 0.324 | ||
| 配方奶粉[例(%)] | 8(14.0) | 20(13.3) | ||
| 母乳[例(%)] | 18(31.6) | 57(38.0) | ||
| 配方奶和母乳混合喂养[例(%)] | 28(49.1)) | 56(37.3) |
2.3 NEC组与FPIPC组临床症状
NEC组患儿的起病日龄更早；腹泻的发生率FPIPC组高于NEC组；NEC组更容易发生腹胀、呕吐、发热(P < 0.05，表 2)。
| 组别 | n | 发病日龄/d [M(P25~P75)] | 腹泻[例(%)] | 腹胀[例(%)] | 呕吐[例(%)] | 发热[例(%)] |
| NEC组 | 57 | 11(7~17) | 20(35.1) | 14(24.6) | 17(29.8) | 8(14.0) |
| FPIP组 | 150 | 15(10~21) | 89(59.3) | 3(2.0) | 15(10.0) | 6(4.0) |
| t/Z/χ2 | 1.664 | 9.740 | 27.891 | 12.421 | 6.596 | |
| P | 0.008 | 0.002 | < 0.001 | < 0.001 | 0.010 |
2.4 NEC组与FPIPC组实验室检验及影像学表现
两组患儿的白细胞计数(WBC)差异无统计学意义。NEC组C反应蛋白升高及大便中出现白细胞比例(F-WBC)明显高于FPIPC组(P < 0.05)。FPIPC组的嗜酸性粒细胞百分比(EO)水平、大便中出现脂肪球的比例均高于NEC组(P < 0.05)。值得注意的是，FPIPC的患儿腹部影像学(包括腹部X片及腹部超声)仍可以出现严重表现：出现肠壁积气或门脉积气41例(27.3%)；但是NEC组腹部X片或腹部超声提示肠壁积气或门脉积气的比例高于FPIPC组(P < 0.05，表 3)。
| 组别 | n | WBC [×109/L, M(P25~P75)] |
EO [%，M (P25~P75)] |
C反应蛋白 ＞8 mg/L[例(%)] |
F-WBC [例(%)] |
脂肪球 [例(%)] |
肠壁积气或门脉积气[例(%)] |
| NEC组 | 57 | 11.00(9.60~14.24) | 0.03(0.01~0.07) | 8(14.0) | 29(50.9) | 6(10.5) | 37(64.9) |
| FPIPC组 | 150 | 11.16(9.09~13.22) | 0.08(0.06~0.12) | 2(1.3) | 45(30.0) | 50(33.3) | 41(27.3) |
| t/Z/χ2 | 0.100 | 3.583 | 14.494 | 7.838 | 10.887 | 24.839 | |
| P | 0.529 | < 0.001 | < 0.001 | 0.005 | 0.001 | < 0.001 |
2.5 NEC组与FPIPC组治疗情况
NEC组的禁食时间、静脉营养时间、抗生素使用时间明显多于FPIPC组，差异具有统计学意义(均P＜0.05, 表 4)。在NEC组患儿中，使用手术治疗2例(3.5%)；FPIPC组中无手术治疗的患儿，但两组差异无统计学意义。
| 组别 | n | 禁食时间 | 静脉营养时间 | 抗生素使用时间 |
| NEC组 | 57 | 4.50(3.00~6.00) | 0.00(5.50~10.00) | 9.00(7.00~11.00) |
| FPIPC组 | 150 | 0.95(0.48~2.00) | 2.00(0.00~4.00) | 1.00(0.00~5.00) |
| t/Z/χ2 | 4.395 | 4.248 | 4.711 | |
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 |
2.6 NEC组与FPIPC组预后情况
本组患儿皆痊愈，但NEC组败血症发生率明显高于FPIPC组(P < 0.05)，NEC组患儿住院时间长于FPIPC组(P < 0.05，表 5)。
| 变量 | n | 合并败血症[例(%)] | 住院时间/d(x±s) |
| NEC组 | 57 | 12(21.1) | 12.49±8.32 |
| FPIPC组 | 150 | 2(1.3) | 6.41±3.79 |
| t/Z/χ2 | 25.470 | -5.317 | |
| P | < 0.001 | < 0.001 |
3 讨论
血便是新生儿常见的就诊原因之一，引起新生儿便血的原因较多，本研究仅对门诊中以血便为首发表现的NEC及FPIPC进行临床对比分析，但是在临床工作中仍需注意除外引起血便的其他原因。
有研究指出早产为发生NEC最重要的危险因素[9]。但在本研究中NEC组早产儿所占比例较低(22.8%)，考虑可能原因是患儿为门诊收治住院，且血便为患儿的首发症状。因为发生NEC的早产儿通常是出生后因早产在住院期间发病，尤其常见于早产儿重症监护室中[1]。目前NEC发病的具体机制尚不明确。有研究证明NEC发病可能与肠黏膜不成熟、肠道微生物失衡等多因素相关；同时配方奶喂养是发生NEC的高危因素之一，母乳喂养是其保护性因素之一[1, 9]。在本研究中，虽然NEC组患儿母乳喂养率较高、配方奶喂养低，但是NEC发病是多种因素共同导致的结果，而不能只考虑喂养方式对其发病的影响。
本研究发现NEC组患儿相对于FPIPC组患儿发病时间更早。NEC的发病时间与胎龄有很大关系，足月儿发病多在生后3~4 d，而胎龄小于28周早产儿发病多在生后3~4周[2]。在本研究中，大部分患儿为足月儿[44例(77.2%)]，所以NEC组患儿发病日龄为11(7~17) d。有研究指出FPIPC发病多在2周以后出现[11-13]，本研究与之相似。故在本研究中，NEC组患儿的发病时间相对于FPIPC组更早。
众所周知，NEC是新生儿期危及生命的肠道重症。它的临床表现差异性很大，既可表现腹胀、呕吐等消化道症状，也表现为发热等非特异性全身症状[2]。FPIPC的发病机理由食物抗原驱动，进而导致肠黏膜良性炎症反应[1, 3]。患儿肠道易激惹、排便频率增加，出现血丝便、血水便。同时，其主要病变部位存在于直肠及结肠，很少合并有呕吐、腹胀、发热等症状[5, 14-15]。所以，FPIPC组腹泻发生率高于NEC组，呕吐、腹胀及发热的发生率较NEC组低。
C反应蛋白是急性期反应物之一，通常在NEC中升高[16-17]。本研究中NEC组只有8例患儿CRP明显升高，考虑与大部分为轻中度NEC相关。由于CRP为非特异性炎症指标，在FPIPC组中2例患儿合并败血症，所以FPIPC组也有CRP升高的情况，但是CRP升高率明显低于NEC组。研究表明在FPIPC中存在肠道过敏反应，主要有嗜酸性粒细胞浸润，在患者的外周血中可发现嗜酸性粒细胞增高[6, 11, 18]；而在NEC中存在肠道的炎症反应，过敏因素不常见。所以，本研究中FPIPC组患儿血液中嗜酸性粒细胞升高明显。本研究中FPIPC患儿粪便中出现脂肪球较NEC组有显著性差异，考虑可能与肠道超敏反应导致脂肪消化吸收功能受损、脂肪排除增加相关[19]。
肠壁积气、门静脉积气或气腹，是诊断NEC重要的影像学依据[20]。但值得注意的是，本研究发现FPIPC患儿仍有可能表现为门脉积气或肠壁积气。在此之前亦有研究报道，过敏性肠炎可出现肠壁积气等类似于NEC的影像学表现[3]。所以，当患儿一般情况良好，但是腹部影像学提示肠壁积气或门脉积气时，需要排除FPIPC。在本研究中，NEC组较FPIPC组更易罹患败血症，考虑原因为NEC患儿肠道黏膜屏障严重受损引起肠源性败血症[21]；而FPIPC为肠道黏膜过敏反应，肠道损伤不重，一般情况下不易发生败血症。
研究表明NEC与FPIPC治疗方案存在显著不同。NEC需要抗感染、禁食等治疗，而FPIPC主要通过改变喂养方式[2, 4]。本组NEC组患儿经过禁食、胃肠减压、感染等治疗，手术治疗仅2例(3.5%)，且总体预后好。FPIPC组患儿通过食物回避、深度水解奶(或氨基酸奶粉)喂养等治疗，治愈率同样能达到100%。
在临床工作中，对于以血便为首发症状的新生儿，FPIPC及NEC的鉴别存在困难，并且既往研究表明食物蛋白过敏性肠炎能继发NEC[22]。所以在实际工作中，出现血便、肠壁积气等新生儿可能会使用抗生素治疗。本研究发现FPIPC组患儿亦有禁食、使用抗生素治疗情况。经过积极治疗，病情恢复良好，故本研究尚未发现FPIPC患儿进展为NEC的情况。亦有研究报道发生NEC的患儿发展为过敏性肠炎的概率增高[23]。由于本研究为回顾性病例分析，未对NEC组患儿进行长期规律随访，尚不能准确判断远期预后，对于是否有NEC患儿发展为过敏性肠炎的结论还需进一步研究证明。NEC发病机制至今尚未完全探明，可能与早产、感染、窒息等相关[9, 16]。同时，也有报道提出过敏可能是发生NEC的诱因[22]，因此，从过敏的角度探讨NEC的发病机制非常必要。
综上所述，虽然在临床工作中以血便为首发表现的NEC及FPIPC的鉴别非常困难，但是两者仍有差异，这些差异的发现能帮助我们尽早区别这两种疾病。相对于FPIPC，NEC发病年龄更早，更易出现腹胀、呕吐、发热，血C反应蛋白更高、大便中出现白细胞比例明显高，更易合并败血症。FPIPC患儿大便中更易发现脂肪球，血常规嗜酸性粒细胞百分比水平更高。腹部影像学提示肠壁积气或门脉积气并非NEC特例，要注意与FPIPC相鉴别。
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