2. 400010 重庆,重庆医科大学附属第二医院感染与肝病中心
2. Center for Infection and liver Disease, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)在世界多国大流行[1]。大量临床研究显示:新型冠状病毒感染引起的肝损伤主要表现为丙氨酸氨转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)异常升高; 重症患者肝功能异常发生率高于非重症患者; COVID-19亚临床期患者转氨酶升高的比例明显低于临床期患者,提示肝脏损伤和COVID-19患者重症化之间可能存在一定相关性[2-19]。然而,不同研究机构对COVID-19患者合并肝损伤的发生率及转氨酶水平的报告差异较大(16.1%~53.1%)。本研究对截至2020年4月10日发表的COVID-19相关文献报道患者的转氨酶水平进行Meta分析,旨在探讨COVID-19患者的分布特点及其转氨酶水平,以及其与COVID-19疾病程度的相关性,以期为进一步研究COVID-19相关肝损伤提供参考。
1 资料与方法 1.1 纳入标准与排除标准纳入标准:①研究类型,临床随机对照试验,交叉试验的前半部分及描述性研究。所有研究不考虑地区、盲法,不考虑发表年份及发表状态;②研究对象,确诊的COVID-19患者,诊断标准参照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(后称“方案”)诊断标准。根据“方案”进行临床分型:轻型、普通型、重型和危重型。其中轻型和普通型为非重型组,重型患者为重型组,鉴于危重型/死亡患者有呼吸衰竭或休克或其他系统器官功能衰竭等,病情复杂,暂不纳入评价;③观测指标,对非重型和重型患者分组进行ALT和AST检测结果比较。
排除标准:①非中、英文文献;②重复发表的文献;③病例报道、综述类、指南/共识类文献;④研究数据不全或无法获取相关数据进行分析的文献。
1.2 文献检索策略及筛选流程检索数据库:PubMed、MedRxiv and bioRxiv、万方期刊数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库、中华医学期刊网等;检索日期截至2020年4月10日;语言限定为英文及中文。中文检索词:新型冠状病毒,新型冠状病毒肺炎,新冠肺炎,临床特征;英文检索词:2019-nCoV, 2019 novel coronavirus, novel coronavirus pneumonia, COVID。同时还检索了摘要、会议文献。最后,手工检索了纳入研究的参考文献。
纳入文献筛选流程:检索CNKI、万方、VIP、中华医学期刊网及PubMed,获得1 567篇;检索MedRix,获得1 388篇;检索bioRxiv,获得315篇。排除指南/共识、综述讲座、病例报道、评论/通信及不相关文献,获得78篇,再排除未纳入转氨酶指标、未进行COVID-19轻重程度分组、无法提取相关数据文献,获得18篇文献纳入分析。
1.3 文献质量评价与资料提取由两名研究人员独立进行,若出现争议,则通过共同讨论决定。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表对纳入文献进行质量评价。设计总分为10分,得分超过5分即为合格文献,纳入Meta分析,否则被排除。
从纳入文献中提取以下数据:第1作者姓名,出版年份,患者数量、年龄,基线ALT、AST检测结果,是否伴发肝脏疾病。
1.4 统计学分析采用RevMan 5.3进行分析。对于二分类变量,分析其优势比(OR)和风险比(RR);对于连续性变量,分析其均数差(MD)。各效应量均以95% CI表示。异质性检测用χ2检验和I2检验。当P值< 0.1或者I2> 50%时考虑其有异质性。同时使用随机效应模型及固定效应模型以确保结果的稳定性。当P < 0.1或者I2>50%时,使用随机效应模型;否则使用固定效应模型。当异质性较大时,采用亚组分析进行处理。采用漏斗图评估纳入文献的发表偏倚。
2 结果 2.1 纳入文献的基本特征共纳入18篇对基线转氨酶水平进行研究的文献[2-19],均为国内学者进行的描述性或病例对照研究报道,共纳入患者2 405例,其中非重型组1 898例,重型组507例,合并肝病患者16例,占0.7%。纳入研究及患者的基本特征见表 1、2。不考虑合并肝病的影响,因各文献中患者存在地区和检测结果的差异,所有纳入文献仍存在高偏倚风险,因此,本Meta分析是基于高偏倚风险的研究。
纳入研究及年份 | 非重型组 | 重型组 | 合并肝病 | P值 | |||||
例数 | 年龄/岁 | ALT/U·L-1 | 例数 | 年龄/岁 | ALT/U·L-1 | ||||
陈敏2020[2] | 23 | 49(4~63.5) | 21.4(15.3~41.9) | 46 | 60(41.8~68) | 33.3(18.4~47.2) | 0 | 0.299 | |
房晓伟2020[3] | 55 | 39.9±14.9 | 20(15~35) | 24 | 56.7±14.4 | 29(21~43) | 非重型组3例 | 0.098 | |
HUANG C L 2020[4] | 28 | 49.0(41.0~57.5) | 27.0(19.5~40.0) | 13 | 49.0(41.0~61.0) | 49.0(29.0~115.0) | 非重型组1例 | 0.038 | |
HUANG H 2020[5] | 93 | 48.2±16.6 | 16.70(12.40~22.15) | 32 | 59.43±13.47 | 27.5(19.70~41.25) | 0 | <0.05 | |
李翠芝2020[6] | 58 | 35.2±13.8 | 18.6(14.2, 30.2) | 24 | 57.8±12.1 | 23(19, 54.1) | 0 | 0.019 | |
刘川2020[7] | 28 | 38.50(26.25~45.75) | 22.8(16.31~37.25) | 4 | 38.50(26.25~45.75) | 60.2(40.88~68.90) | 重型组1例 | 0.004 | |
LIU W 2020[8] | 67 | 37(33, 57) | 18.5(12.5, 27.7) | 11 | 66(51, 70) | 17.4(13.9, 43.9) | 0 | 0.776 | |
彭昱东2020[9] | 96 | 62.0(55.0, 67.0) | 33(20, 53.3) | 16 | 57.5(54.0, 63.0) | 23.0(17.5, 35.0) | 0 | 0.07 | |
方丹2020[10] | 259 | 56 | 83.5±63.2 | 46 | 65.5 | 62.5±21.9 | N | N | |
高文2020[11] | 55 | 44.2±14.9 | 42.18±41.79 | 22 | 61.4±11.4 | 34.30±16.70 | 0 | N | |
李丹2020[12] | 63 | 43.0(3~90) | 27.21±11.84 | 17 | 64.0(26~80) | 40.47±22.49 | 非重型组2例,重型组1例 | 0.030 | |
李丹2020[13] | 20 | 45±16.06 | 22.8±12.1 | 10 | 45.6±12.38 | 46.7±20.3 | 0 | N | |
刘敏2020[14] | 26 | N | 18±8 | 4 | N | 74±33 | 0 | <0.001 | |
向天新2020[15] | 40 | 40.6±14.3 | 20.7±11.8 | 9 | 53±14 | 32±11.2 | 非重型组6例 | N | |
熊娟2020[16] | 40 | N | 23.3±13.5 | 21 | N | 21±12.5 | 1 | N | |
张维2020[17] | 56 | 48.2±16.6 | 41.0±41.4 | 9 | 52.2±16.9 | 39.8±20.1 | 非重型组1例 | N | |
N及文献[18]、[19]为未报道/无有效数据 |
纳入研究 | 非重型组 | 重型组 | 合并肝病 | P值 | |||||
例数 | 年龄/岁 | AST/U·L-1 | 例数 | 年龄/岁 | AST/U·L-1 | ||||
陈敏2020[2] | 23 | 49(4~63.5) | 32(27~55) | 46 | 60(41.8~68) | 40.5(30.6~59.6) | 0 | 0.557 | |
房晓伟2020[3] | 55 | 39.9±14.9 | 25(21~35) | 24 | 56.7±14.4 | 40(23~37) | 非重型组3例 | 0.159 | |
HUANG C L 2020[4] | 28 | 49.0(41.0~57.5) | 34.0(24.0~40.5) | 13 | 49.0(41.0~61.0) | 44.0(30.0~70.0) | 非重型组1例 | 0.10 | |
HUANG H 2020[5] | 93 | 48.2±16.6 | 17.20(13.75~21.00) | 32 | 59.43±13.47 | 31.50(23.25~37.75) | 0 | <0.05 | |
李翠芝2020[6] | 58 | 35.2±13.8 | 18.7(15.4, 25.1) | 24 | 57.8±12.1 | 22.6(18.3, 32.9) | 0.069 | ||
刘川2020[7] | 28 | 38.50(26.25~45.75) | 23.63(18.71~26.50) | 4 | 38.50(26.25~45.75) | 37(20.88~64.45) | 重型组1例 | 0.124 | |
LIU W 2020[8] | 67 | 37(33, 57) | 20(13.9, 30.9) | 11 | 66(51, 70) | 21.6(12.0, 45.6) | 0 | 0.788 | |
彭昱东2020[9] | 96 | 62.0(55.0, 67.0) | 30(22.5, 44.0) | 16 | 57.5(54.0, 63.0) | 29.5(23.0, 37.0) | 0 | 0.95 | |
方丹2020[10] | 259 | 56 | 78.6±75.3 | 46 | 65.5 | 62.5±21.2 | N | N | |
高文2020[11] | 55 | 44.2±14.9 | 37.56±32.21 | 22 | 61.4±11.4 | 40.70±21.40 | 0 | N | |
李丹2020[12] | 63 | 43.0(3~90) | 33.27±12.03 | 17 | 64.0(26~80) | 47.0±21.20 | 非重型组2例,重型组1例 | 0.019 | |
李丹2020[13] | 20 | 45±16.06 | 24.12±12.26 | 10 | 45.6±12.38 | 34±15.93 | 0 | N | |
刘敏2020[14] | 26 | N | 20±6 | 4 | N | 64±20 | 0 | <0.001 | |
向天新2020[15] | 40 | 40.6±14.3 | 15.1±10.3 | 9 | 53±14 | 38.1±15.7 | 非重型组6例 | N | |
熊娟2020[16] | 40 | N | 27.3±12.9 | 21 | N | 27.3±14.3 | 1 | N | |
张维2020[17] | 56 | 48.2±16.6 | 37.1±31.2 | 9 | 52.2±16.9 | 39.9±22.7 | 非重型组1例 | N | |
N及文献[18]、[19]为未报道/无有效数据 |
2.2 非重型和重型COVID-19患者转氨酶异常/肝损伤发生情况
7项研究对非重型和重型COVID-19患者转氨酶异常/肝损伤情况进行了探讨,共纳入患者1 614例,其中非重型组1 319例,重型组295例(表 3)。非重型和重型组患者转氨酶异常/肝损伤的发生率差异有统计学意义,提示重型组患者发生转氨酶异常/肝损伤的比率高于非重型患者(OR=0.35,95%CI为0.27~0.46,Z=7.78, P < 0.000 01,图 1;RR=0.53,95%CI为0.46~ 0.61,Z=8.60, P < 0.000 01,图 2)。由于文献可能存在地区和检测偏倚,又进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除每1个纳入的研究后, 再进行效应量合并,结果显示:转氨酶异常/肝损伤的异质性主要来自文献[6]和文献[18],去除该2项研究后,I2=0。为避免发表偏倚,分析时未去除该2项研究。
2.3 COVID患者转氨酶水平分析
由表 1可见,纳入研究对患者转氨酶水平报道方式有3种:中位数(范围)、均数±标准差、中位数(四分位间距)。以中位数报道转氨酶检测结果研究[2-9]显示:非重型组ALT为12.4~41.9 U/L,中位数为18.5~ 33.0 U/L;AST为13.75~55.00 U/L,中位数为18.7~34.0 U/L。重型组ALT为18.4~115.0 U/L, 中位数为17.4~ 60.2 U/L;AST为12.0~70.0 U/L,中位数为21.6~44.0 U/L。本研究对近似正态分布资料[10-17]中患者转氨酶水平进行连续变量的Meta分析,共纳入患者697例,其中非重型组559例,重型组138例;其中10例合并肝脏疾病,占0.1%,分析时未考虑其对结果的影响。结果显示:COVID-19非重型患者和重型患者ALT、AST水平差异均有统计学意义,重型患者转氨酶水平较非重型患者高,AST水平差异更显著(ALT水平:MD=-0.63 U/L,95%CI为-1.26~-0.01,Z=2.00,P=0.05,图 3;AST水平:MD=-0.81 U/L, 95%CI为-1.45~-0.16,Z=2.46,P=0.01,图 4)。由于文献可能存在地区和检测偏倚,又进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除每1项纳入的研究后,再进行效应量合并,结果显示:转氨酶水平的异质性主要来自文献[12-15],去除该4项研究后,I2=0。为避免发表偏倚,分析时未去除该4项研究。漏斗图(图 5)不完全对称,提示可能存在潜在的发表偏倚。
3 讨论
2019-nCov为多形性球形冠状病毒,有包膜,属Sarbecovirus亚属。目前研究结果提示其主要的靶器官为呼吸系统,病毒通过S-蛋白与人呼吸道上皮细胞血管紧张素转换酶2受体和细胞蛋白酶TMPRSS2结合,然后感染人体细胞[20-21]。呼吸道飞沫和接触传播是其主要的传播途径,COVID-19与SARS和中东呼吸综合征(Middle-East respiratory syndrome,MERS)相比, 病死率较低,粗病死率估计为2.3%[22]。2019-nCov主要侵犯呼吸道黏膜上皮细胞,多数人感染2019-nCov后症状轻微甚或无症状,仅有10%~20%的患者会出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征及其他重症表现,严重者则可能死亡[23]。多项临床研究结果显示:相当部分COVID-19患者有不同程度的肝功能损害,转氨酶水平异常升高,特别是重型患者,转氨酶水平升高更明显[19, 24]。首例COVID-19患者的活体组织病理学检查结果显示,除了严重的肺损伤外,还显示其有中度微血管脂肪变性以及轻度肝小叶活动[25]。
本研究对7项研究、1 614例非重型和重型COVID-19患者转氨酶异常/肝损伤情况进行了分析,结果显示:重型组患者发生转氨酶异常/肝损伤的比率高于非重型患者(OR=0.35,P < 0.000 01;RR=0.53, P < 0.000 01)。由于文献可能存在地区和检测偏倚,我们进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除每1个纳入的研究后,再进行效应量合并,结果显示转氨酶异常/肝损伤的异质性主要来自文献[6]和文献[18]。为避免发表偏倚,分析时未去除该2项研究。
本研究对8项以中位数报道转氨酶检测结果研究[2-9]进行分析,结果提示重型组转氨酶水平变异范围更大。对8篇文献[10-17]报道的697例患者分为非重型组和重型组,对其转氨酶水平进行连续变量的Meta分析,结果显示两组ALT和AST水平差异均有统计学意义。由于文献可能存在地区和检测偏倚,我们进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除每1项纳入的研究后,再进行效应量合并,结果显示转氨酶水平的异质性主要来自文献[12-15]。为避免发表偏倚,分析时未去除该4项研究。
本研究结果提示:从现有文献报道看,COVID-19患者多为轻度转氨酶升高,少有超过3倍正常值上限者,仅极少数存在显著转氨酶水平升高者。非重型组和重型组AST水平差异显著,但重型患者缺氧严重,心肌和骨骼肌常受累,也可能对AST水平产生影响。此外,重症患者本身转氨酶水平可能也会发生变化。因此,对COVID-19患者肝损害的原因尚需进一步研究确诊。
对于COVID-19患者转氨酶升高的发生机制尚不明确。多数学者认为细胞因子风暴综合征和药物性肝损伤可能是肝损伤转氨酶升高的主要机制。综合分析COVID-19患者的肝损伤情况及其发生的可能机制,病毒受体血管紧张素转换酶2在肝组织中的表达上调也可能是2019-nCov感染造成肝组织损伤的机制[26]。现有研究中尚缺乏肝损伤发生与用药关系的证据,COVID-19肝损伤机制仍需进一步研究。
由于隔离病房的检测条件受限,文献中报道的检测结果可能存在异质性;本研究纳入的患者来自不同地区,感染的病毒株可能有差异;本研究未纳入危重症患者的研究资料,且病例分布存在偏倚。作为新发传染病,COVID-19合并肝损伤的定义及诊断标准、病因及病理生理机制、临床特点以及预后转归均有待开展临床研究,探索有效的治疗方法,为改善患者预后提供高等级临床循证医学证据。
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