2. 430050 武汉, 火神山医院;
3. 400042 重庆, 陆军军医大学(第三军医大学)大坪医院：神经内科;
4. 400042 重庆, 陆军军医大学(第三军医大学)大坪医院：呼吸内科;
5. 400038 重庆, 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系军队流行病学教研室
2. Wuhan Huoshenshan Hospital, Wuhan, Hubei Province, 430050;
3. Department of Neurology, Daping Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042;
4. Department of Respiratory Diseases, Daping Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042;
5. Department of Epidemiology, Faculty of Military Preventive Medicine, Army Military University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
自新型冠状病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)暴发以来, 截至2020年4月1日, 我国累计报告确诊病例81 589例, 累计死亡病例3 199例, 病死率为3.92%[1-2]; 全球累计确诊病例822 914例, 累计死亡病例40 591例, 病死率为4.93%[3], 该疾病对全球公共卫生和经济造成了重大威胁。既往的研究表明病毒性肺炎如SARS会增加深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)风险约2.6倍, 但仅局限于发病率调查, 缺乏危险因素的分析及机制研究[4-5]。我们在火神山医院救治COVID-19患者的临床实践中, 发现COVID-19患者DVT发生率显著高于普通住院患者, 且不乏疾病过程中病情突然恶化, 甚至出现猝死等情况。因此, 本研究对武汉火神山新冠肺炎专科医院收治的COVID-19患者临床资料进行回顾性研究, 关注COVID-19患者DVT的发生率, 分析其临床特征以及对DVT形成的风险因素进行分析探讨, 以期为临床加强COVID-19患者管理, 动态评估及早期预防DVT提供参考, 防止致死性肺栓塞发生, 切实促进COVID-19患者康复。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2020年2-3月武汉火神山医院感染科及重症监护室收治的1 771例确诊COVID-19住院患者临床资料。其中男性903例(50.99%), 女性868例(49.01%); 年龄14~96(59.38±13.14)岁; 吸烟患者197例(11.12%), 饮酒患者134例(7.56%); 入院诊断：新型冠状病毒肺炎普通型患者1 246例(70.35%), 重型和危重型患者525例(29.65%); 合并症：高血压531例(29.98%), 糖尿病253例(14.28%), 肿瘤45例(2.54%), 支气管炎34例(1.92%), 手术史310例(17.51%)。纳入标准：①新冠病毒核酸阳性患者或新冠病毒抗体IgG、IgM阳性; ②住院时间＞24 h; 排除标准：①入院24 h内死亡的患者; ②既往陈旧性DVT病史患者; ③合并严重出血性疾病患者。本研究过程患者均知情, 并经武汉火神山医院伦理委员会批准(审批号HSSLL024)。
1.2 研究方法病例纳入标准：①年龄≥14岁; ②病例资料完整; ③通过上下肢静脉彩色超声确诊。排除标准：①既往陈旧性血栓; ②合并血液系统疾病; ③活动性出血或近期失血; ④孕妇。依据超声诊断结果将入选病例分为DVT组和非DVT组。根据Caprini危险因素分析表和COVID-19患者临床救治特点对收集的患者进行分析, 收集两组患者性别、年龄、烟酒史、疾病分级、合并症(高血压、糖尿病、冠心病、支气管炎、肿瘤、手术)、D-二聚体水平、凝血功能5项、有无进入ICU、有无机械通气、是否使用抗病毒药物、抗菌药物及糖皮质激素治疗等资料, 进行DVT发生危险因素分析。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示, 组间比较采用两独立样本t检验; 计数资料以频数(例)或率(%)表示, 组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归模型分析DVT危险度分级与DVT发生的关系。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 COVID-19患者DVT发生率及临床特点1 771例确诊COVID-19患者中发生DVT 42例, 发生率2.37%(42/1 771), 其中重症和危重型患者DVT发生率7.23%(38/525), 普通型患者DVT发生率0.32%(4/1 246), 两者DVT发生率间差异具有统计学意义(P＜0.01)。42例发生DVT的COVID-19患者中, 病死率11.90%(5/42), 显著高于总病死率2.03%(36/1 771), 差异具有统计学意义(P＜0.01); DVT发生部位远端92.85%(39/42), 近端7.14%(3/42), 差异具有统计学意义(P＜0.01)。
2.2 影响COVID-19患者DVT发生的单因素分析A组为42例合并DVT的COVID-19患者, B组为1 729例未合并DVT的COVID-19患者。表 1为A、B两组在不同临床资料上分类变量的统计。对A组和B组进行单因素分析发现, 抽烟、高血压、支气管炎、肿瘤、手术史、抗病毒治疗、机械通气、激素、ICU在A组和B组存在统计学差异(P＜0.05), 性别、饮酒、冠心病、糖尿病、抗感染治疗在A、B两组间不存在统计学差异(P>0.05)。
| 自变量 | A组 | B组 | χ2值 | P值 |
| 性别 | ||||
| 男 | 25(59.52) | 878(50.79) | 1.196 | 0.274 |
| 女 | 17(40.48) | 851(49.21) | ||
| 抽烟 | ||||
| 有 | 12(28.57) | 185(10.69) | 5.077 | 0.019 |
| 没有 | 30(71.43) | 1 544(89.31) | ||
| 饮酒 | ||||
| 有 | 4(9.52) | 130(7.52) | 2.436 | 0.119 |
| 没有 | 38(90.48) | 1 599(92.48) | ||
| 高血压 | ||||
| 有 | 27(64.28) | 504(29.15) | 18.576 | 0.002 |
| 没有 | 15(35.72) | 1 225(70.85) | ||
| 糖尿病 | ||||
| 有 | 10(23.81) | 243(14.06) | 0.401 | 0.526 |
| 没有 | 32(76.19) | 1 486(85.96) | ||
| 支气管炎 | ||||
| 有 | 9(21.43) | 25(1.45) | 2.345 | 0.037 |
| 没有 | 33(78.57) | 1 704(98.55) | ||
| 冠心病 | ||||
| 有 | 5(11.91) | 115(6.65) | 2.221 | 0.136 |
| 没有 | 37(88.09) | 1 614(93.35) | ||
| 肿瘤 | ||||
| 有 | 9(21.42) | 36(2.08) | 19.140 | 0.001 |
| 没有 | 33(78.58) | 1 693(97.92) | ||
| 手术史 | ||||
| 有 | 15(35.71) | 295(17.06) | 4.664 | 0.031 |
| 没有 | 27(64.29) | 1 434(82.94) | ||
| 抗病毒治疗 | ||||
| 有 | 35(83.33) | 1 369(79.18) | 7.910 | 0.005 |
| 没有 | 7(16.67) | 360(20.82) | ||
| 抗感染治疗 | ||||
| 有 | 22(52.38) | 730(42.22) | 1.980 | 0.268 |
| 没有 | 20(47.62) | 1 062(57.78) | ||
| 机械通气 | ||||
| 有 | 18(42.86) | 53(3.06) | 393.714 | 0.001 |
| 没有 | 24(57.14) | 1 676(96.94) | ||
| 激素 | ||||
| 有 | 29(69.05) | 198(11.45) | 121.105 | 0.001 |
| 没有 | 13(30.95) | 1 531(88.55) | ||
| ICU | ||||
| 有 | 26(61.90) | 58(3.35) | 217.900 | 0.001 |
| 没有 | 16(38.10) | 1 671(96.65) | ||
表 2为对A、B两组进行的t检验分析, 结果显示年龄、白细胞、淋巴细胞、血小板、PT、INR、D-二聚体在A、B两组中存在统计学差异(P＜0.05), 其中年龄、白细胞、PT、INR、D-二聚体B组显著高于A组, 淋巴细胞、血小板B组显著低于A组。最高体温、血色素、APTT、Fib、TT在A、B两组间不存在统计学差异(P>0.05)。
| 自变量 | A组 | B组 | 统计量 | |
| t值 | P值 | |||
| 年龄/岁 | 69.43±8.06 | 57.64±14.06 | 5.412 | 0.000 |
| 最高体温/℃ | 38.66±0.65 | 38.43±0.69 | 1.882 | 0.060 |
| 白细胞/g·L-1 | 9.04±5.91 | 6.11±2.30 | 7.208 | 0.001 |
| 淋巴细胞/g·L-1 | 0.88±0.39 | 1.49±0.80 | -4.644 | 0.001 |
| 血色素/g | 121.05±19.45 | 124.07±17.33 | -1.043 | 0.297 |
| 血小板/万个 | 198.70±104.63 | 243.65±85.32 | -3.151 | 0.002 |
| PT/s | 14.66±3.15 | 13.05±2.12 | 4.527 | 0.001 |
| INR | 1.21±0.27 | 1.09±0.17 | 4.166 | 0.001 |
| APTT/s | 28.35±3.87 | 28.31±4.36 | 0.059 | 0.953 |
| Fib/mg·dL-1 | 3.53±1.00 | 3.18±1.31 | 1.600 | 0.110 |
| TT/s | 16.83±3.56 | 15.42±1.61 | 1.100 | 0.101 |
| D-二聚体/ng·mL-1 | 4.61±6.10 | 0.95±2.32 | 8.477 | 0.001 |
2.3 影响COVID-19患者DVT发生的多因素分析
以单因素分析中P＜0.05的DVT形成因素为自变量进行多因素Logistic回归模型分析, 结果如表 3中所示, 年龄、合并肿瘤、D-二聚体水平、INR、机械通气、ICU和激素使用与COVID-19患者DVT形成有关联, 其OR值(风险比)分别为0.929、12.471、0.942、16.698、9.133、9.112、4.423, 说明年龄、合并肿瘤、D-二聚体水平、INR、机械通气、ICU和激素这7个因素可以作为预测COVID-19患者发生DVT的风险因子。
| 自变量 | β值 | SE值 | Wals值 | P值 | OR(95%CI) |
| 年龄 | -0.073 | 0.031 | 5.670 | 0.017 | 0.929(0.875~0.987) |
| 合并肿瘤 | 2.523 | 0.802 | 9.888 | 0.002 | 12.471(2.587~60.110) |
| D-二聚体 | -0.059 | 0.041 | 4.139 | 0.024 | 0.942(0.870~1.020) |
| INR | 5.092 | 2.326 | 4.794 | 0.029 | 16.698(1.705~155.236) |
| 机械通气 | 2.212 | 0.856 | 6.671 | 0.010 | 9.133(1.705~48.926) |
| ICU | 2.210 | 1.064 | 4.315 | 0.038 | 9.112(1.133~72.298) |
| 激素 | 1.487 | 0.774 | 3.693 | 0.035 | 4.423(0.971~20.147) |
3 讨论
回顾性分析1 771例确诊COVID-19患者临床资料, 结果显示DVT发生率为2.37%, 其中重型和危重型患者DVT发生率7.36%, 显著高于普通型患者(0.32%), 且合并DVT的COVID-19患者病死率为11.90%(5/42), 显著高于COVID-19总病死率2.03%(36/1 771)。提示重型和危重型COVID-19患者更容易合并DVT, 且致死率高。
临床特点方面, COVID-19患者合并DVT的典型临床症状有肢体肿胀、疼痛、皮温升高, 但各种典型DVT的症状及临床表现缺乏敏感性及特异性, 与重型和危重型患者发生率高, 伴随心血管、呼吸系统及其他相关疾病较多有关。诊断依据是临床症状以及静脉多普勒超声表现[6]。相对于普通患者, COVID-19患者无明显症状的DVT更加普遍。在实际临床工作中对于Padua分数预测≥4分(高风险性)[7]的患者可通过测定凝血功能和多普勒超声检查来诊断。在COVID-19专科医院, 为了降低感控风险, 常规床旁行静脉多普勒超声检查。因肺炎与肺栓塞临床很难鉴别, 当COVID-19合并DVT患者出现胸闷、氧合降低等症状, 有条件应及时行肺动脉CT血管成像检查明确诊断。
血管壁损伤、血液高凝状态、血流缓慢是公认的导致DVT形成的三大要素, 常见危险因素包括严重感染、肥胖、心功能衰竭、炎症性肠病、住院治疗时间延长、肿瘤、糖尿病、活动减少以及DVT既往病史[8-10]。本次COVID-19住院患者中常同时存在上述三要素：老年人占比较大, 疾病所导致的急性炎症反应、静脉留置针、ECMO等均可引起血管壁损伤, 同时年龄相关性的血管内皮功能紊乱、激素使用以及血小板功能改变也会导致DVT发生风险增高, 重型和危重型患者住院期间长期卧床、机械通气导致静脉回流受阻[10], 血流变缓, 另外重型或危重型患者由于大量炎性介质释放, 免疫球蛋白的应用也会导致血液高凝状态。因此, 重型和危重型COVID-19患者成为DVT发生的高危人群。
我们通过Logistic回归模型分析显示, 年龄、D-二聚体、机械通气、长期卧床和激素治疗可能为COVID-19患者发生DVT的高危因素, 和目前相关研究结果基本一致。文献报道所统计的人群中, 重型或危重型COVID-19患者大多数为老年人群[11], 与存在基础疾病、凝血功能障碍等情况有关。在最新发表在《柳叶刀》的研究[12-13]证明重型或危重型COVID-19患者存在凝血功能紊乱, ICU住院COVID-19患者的PT及D-二聚体均显著高于非ICU患者, 住院COVID-19患者D-二聚体>1500 μg/L的比例达36%。虽然D-二聚体对老年人群来说存在局限性, 但根据现阶段《新型冠状病毒肺炎患者静脉血栓栓塞症防治与管理建议》[14], 肺炎早期D-二聚体的升高可能和炎症反应有关, 如果老年COVID-19患者病情控制稳定, 而D-二聚体进行性升高, 或D-二聚体在恢复过程中又进行性增高, 若没有肺部CT病灶增加的证据, 应该考虑除外下肢DVT, 或有上腔静脉置管的患者需除外上肢DVT。机械通气对胸腔内部的负压状态造成影响, 导致静脉回流受阻, 可引起远端静脉血流的淤滞, 甚至静脉瓣功能受损而发生DVT[15-16]。另外大部分COVID-19患者(87.9%)都有发热[17], 导致机体的非显性和显性失水严重, 引起血液浓缩。STUIJVER团队研究发现糖皮质激素使用者静脉血栓栓塞风险增加, 糖皮质激素可使凝血因子和血纤维蛋白原水平增加[18]。JOHANNESDOTTIR的一项病例对照研究显示：口服糖皮质激素治疗可能会增加患者PTE风险, 且在开始用药的第1个月内风险更高[19]。对于轻型和普通型老年COVID-19患者, 如果没有其他风险, 可予基本预防, 如多饮水、适当活动、尽量低盐低脂饮食。对于Padua评分 < 4分的COVID-19患者, 卧床治疗的同时, 指导患者在床上进行主动或被动活动, 如踝泵运动等; 当存在电解质紊乱和脱水风险时, 可给予静脉补液。对于Padua评分≥4分的特别是重型和危重型COVID-19患者应该监测D-二聚体或其他凝血指标的动态变化, 根据《新型冠状病毒肺炎患者静脉血栓栓塞症防治与管理建议》[17]和本研究数据, 对于低出血风险的重型和危重型COVID-19患者, 可以选择低分子量肝素皮下注射进行预防, 对于严重肾功能不全患者可使用普通肝素替代。因条件所限, 火神山医院未能常规采用机械预防措施, 如分级加压弹力袜(GCS)、间歇充气加压泵(IPC)等[20-21]。
本研究发现COVID-19患者DVT发生风险较高, 明显高于普通住院人群[5], 略低于SARS(2.61%)[4], 可能与COVID-19患者尽管具有高度传染性, 但多数患者为轻症表现, 总体病死率低有关[3-4]。也证实重型和危重型COVID-19患者DVT发生率及病死率更高, 与史振宇等[22]关于COVID-19患者合并孤立性远端深静脉血栓的发生率的调查类似。我们也通过大宗病例资料回顾性研究系统分析了COVID-19患者DVT发生的危险因素, 发现年龄、D-二聚体水平升高、机械通气、长期卧床和激素使用是COVID-19患者血栓形成的独立危险因素。本研究提示临床医师需加强对COVID-19患者管理, 重视DVT的动态评估与早期预防, 防止致死性PE发生, 提高COVID-19患者救治成功率及降低后遗症发生。本研究尚缺乏患者后期的长期随访及患者综合管理方面的数据, 需要后期进一步深入观察研究。
综上, COVID-19患者DVT发生风险较高, 重型和危重型患者尤为突出, 且病死率明显增高, 高龄、D-二聚体水平升高、机械通气、长期卧床和激素使用是COVID-19患者血栓形成的独立危险因素, 对COVID-19患者早期进行DVT的风险评估是COVID-19综合救治的重要组成部分, 早期应用低分子肝素和踝泵运动预防深静脉血栓和致死性肺栓塞发生。
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