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甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的量效关系研究
贺龙全, 石颖, 邹庆华, 万萍, 钟兵, 方勇飞     
400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院中医与风湿免疫科
[摘要] 目的 研究甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)剂量与多聚谷氨酸化MTX(MTX-PGs)浓度、疗效的关系,探索MTX治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的最佳初始有效剂量。方法 回顾性分析本院2014年11月至2019年6月服用MTX治疗的RA患者165例,依据每周MTX口服剂量分为10 mg组、12.5 mg组、15 mg组,计算治疗前和治疗8周后的28个关节疾病活动评分(DAS28),并根据欧洲抗风湿联盟(EULAR)疗效判定标准分为总有效(显效、有效)、无效;采用高效液相色谱质谱串联法检测MTX-PGs浓度,分析MTX剂量与疗效、治疗后DAS28、MTX-PGs浓度间的关系。结果 ① MTX剂量与疗效关系:10 mg、12.5 mg、15 mg各组的总有效率分别为37.31%、57.58%、56.25%,10 mg组总有效率低于12.5 mg组总有效率,差异具有统计学意义(P < 0.05);② MTX剂量与治疗后DAS28关系:10 mg、12.5 mg、15 mg各组治疗后DAS28分别为:3.92(2.13, 5.15)、2.80(1.81, 4.22)、2.96(2.26, 3.67),10 mg组治疗后DAS28显著高于12.5 mg组治疗后DAS28,差异具有统计学意义(P < 0.05);③ MTX剂量与MTX-PGs浓度关系,10 mg、12.5 mg、15 mg各组MTX-PGs浓度分别为:92.0(88.0, 96.0)ng/mL、112.0(103.0, 115.0)ng/mL、127.5(102.0, 153.8)ng/mL,三剂量组MTX-PGs浓度差异具有统计学意义(P < 0.05);随着MTX剂量增加,MTX-PGs浓度也增高;10 mg组MTX-PGs浓度低于治疗有效时MTX-PGs浓度,差异具有统计学意义(P < 0.05)。结论 MTX 12.5 mg/周可作为RA患者治疗的最佳初始有效剂量。
[关键词] 类风湿关节炎    甲氨蝶呤    多聚谷氨酸化甲氨蝶呤    
Relationship between methotrexate dose and clinical efficacy for treatment of rheumatoid arthritis
HE Longquan, SHI Ying, ZOU Qinghua, WAN Ping, ZHONG Bing, FANG Yongfei     
Department of Traditional Chinese Medicine and Rheumatology, First Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
[Abstract] Objective To study the relation of methotrexate (MTX) dose with blood concentration of MTX polyglutamates (MTX-PGs) and clinical efficacy and explore the optimal initial dose of MTX for treatment of rheumatoid arthritis (RA). Methods We conducted a retrospective analysis of 165 RA patients receiving treatment in our hospital with MTX at the weekly oral dose of 10(n=67), 12.5(n=66) or 15 mg (n=32). The 28 joint disease activity scores (DAS28) were calculated before and after 8 weeks of MTX treatment. According to the European Union Anti-rheumatic Union (EULAR) criteria for efficacy evaluation, the clinical efficacy of the treatment was categorized into favorable responses (including significant and moderate responses) and nonresponse. High-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry (HPLC/MS/MS) assay was used to determine the blood concentration of MTX-PGs of the patients, and relations of MTX dose with the clinical efficacy, DAS28 after treatment and blood MTX-PGs concentration was analyzed. Results The patients taking MTX at the weekly dose of 10, 12.5 and 15 mg showed total response rates of 37.31%, 57.58%, and 56.25%, respectively, which was significantly lower in 10 mg group than in 12.5 mg group (P < 0.05). The median DAS28 after treatment was 3.92 (2.13-5.15), 2.80 (1.81-4.22), and 2.96 (2.26-3.67) in the 10, 12.5, and 15 mg groups, respectively, significantly higher in the 10 mg group than in 12.5 mg group (P < 0.05). The median blood concentrations of MTX-PGs in the 10, 12.5, and 15 mg groups were 92.0 (88.0-96.0), 112.0 (103.0-115.0), and 127.5 ng/mL (102.0-153.8 ng/mL), respectively, showing significant differences among the 3 dose groups (P < 0.05). An increased MTX dose was associated with a higher MTX-PGs concentration in these patients. In 10 mg group, the mean blood concentration of MTX-PGs was 92.5±7.0 ng/mL, significantly lower than the documented concentration (92.5±7.0 ng/mL) required to produce a clinical response (P < 0.05). Conclusion MTX at the weekly oral dose of 12.5 mg can be the optimal initial dose for treatment of local RA patients in Chongqing.
[Key words] rheumatoid arthritis    methotrexate    polyglutamate methotrexates    

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是慢性、对称性、侵蚀性多关节炎,属于常见的自身免疫性疾病,滑膜炎和血管翳是其主要的病理表现。世界总人口患病率约0.5%[1],我国发病率约0.42%[2]。目前RA治疗首选传统合成改善疾病病情抗风湿药(conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs,csDMARDs), 而甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是csDMARDs中一线药、锚定药,《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》也首先推荐MTX单用治疗RA[1-3], 即便在开发了许多生物制剂以后,MTX仍然是改善RA病情的主要药物[4]

SMOLEN等[1]认为RA患者MTX早期应用的最佳剂量为25 mg/周, 有学者统计发现国内不足40%的RA患者服用MTX>10 mg/周,发现小剂量MTX(5~15 mg/周)具有良好的耐受性[5]。MTX在机体内产生持久抗风湿作用的主要生物活性形式为多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(methotrexate polyglutamates,MTX-PGs)[6],本课题组前期研究得到治疗RA的有效MTX-PGs浓度为(105.89±24.23)ng/mL[7]。通过MTX-PGs浓度调整MTX剂量达到最佳临床治疗效果是一种很好的策略,但MTX-PGs浓度测定耗费大、检测周期长,临床难以推广。为了更好地指导临床使用MTX,尽快达到RA缓解的目的,本研究拟通过探讨MTX剂量、MTX-PGs浓度与临床疗效、不良反应间的关系,寻找MTX治疗RA的最佳初始有效剂量。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析陆军军医大学第一附属医院中医与风湿免疫科2014年11月至2019年6月就诊的RA患者165例。根据患者每周口服MTX剂量分为3组,其中10 mg组67例、12.5 mg组66例、15 mg组32例。纳入标准:①符合1987年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)RA分类标准[8]或(和)2010年

ACR/EULAR RA分类标准[9];②年龄16~78岁;③主要用药为MTX(上海信谊药厂有限公司,国药准字H31020644, 2.5 mg×16片,用量为10~15 mg/周)及美洛昔康(勃林格殷格翰,国药准字H20090787,7.5 mg×7片,用量为7.5~15 mg/d),其他为常规合并用药。排除标准:①存在充血性心力衰竭、间质性肺病、骨髓抑制、消化道溃疡、肝肾功能不全、智力障碍等疾病;②不能耐受MTX;③其他会影响RA疾病活动度评价的慢性病。本研究治疗方案患者已知情同意,且本研究已经本院医学伦理委员会批准(KY2019102)。

1.2 研究方法

收集基线人口学资料、治疗前和治疗后(MTX稳定剂量时间8周[10]时)的其他资料,其他资料包括临床疗效及其关联指标[基于红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)的28个关节疾病活动指数评分(disease activity score with 28 joint using erythrocyte sedimentation rate,DAS28-ESR)、ESR、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿胀关节数(swollen joint count,SJC)、压痛关节数(tender joint count,TJC)、患者整体健康视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)]、安全性指标[具体不良反应、血液生化指标(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、红细胞数、白细胞数、血小板数)]、MTX剂量、MTX-PGs浓度。本研究描述的DAS28特指DAS28-ESR。MTX-PGs浓度采集时间在稳定剂量MTX服用第8周后的第6天(稳定剂量的谷浓度)。

1.3 疾病活动度及疗效判定方法

依据DAS28评分判定疾病活动度, DAS28<2.6为缓解;2.6≤DAS28≤3.2为低疾病活动度;3.2<DAS28≤5.1为中疾病活动度;DAS28>5.1为高疾病活动度[11-12]。规律服用稳定剂量MTX第8周依据EULAR疗效判定标准[13]判定疗效,分为显效、有效、无效。本研究将显效、有效归为总有效。

1.4 MTX-PGs浓度检测方法

采用高效液相色谱质谱串联检测法检测MTX-PGs浓度。实验步骤:①用EDTK抗凝剂管抽取全血2 mL,离心,取红细胞200 μL于1.5 mL EP管,加入200 μL蒸馏水,反复冻融3次;②取出样本,加入配制好的Vc 200 μL,混匀,再加入200 μL正常人新鲜血浆,37 ℃孵育5 h;③转入5 mL离心管,加入3 mL甲醇,15 000 r/min离心20 min,取上清液于5 mL玻璃管,用氮气吹干;④加入150 μL 50%的甲醇复溶,取出液体于1.5 mL EP管,15 000 r/min离心20 min,得溶液;⑤然后上机检测。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析,计量资料的正态性检验采用描述性统计中Kolmogorov-Smirnov检验或者Shapiro-Wilk检验;若计量资料服从正态分布,则采用x±s表示,组间比较采用单因素方差分析、样本与总体比较的t检验(10 mg组MTX-PGs浓度与有效时MTX-PGs浓度);若计量资料服从偏态分布,则采用M(P25, P75)表示,组内比较采用配对样本wilcoxon符号秩检验、组间比较采用kruskal-Wallis检验或者Mann-Whitney U检验;计数资料采用率或者频数表示,组间比较采用卡方检验,检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 各剂量组基线期资料分析

共收集到RA患者165例,其中男性22例,女性143例,平均年龄49(43, 55)岁,平均病程5(2, 11.5)年。各剂量组治疗前人口学特征(年龄、性别、病程)和临床疗效关联指标(SJC、TJC、ESR、CRP、VAS、DAS28)差异无统计学意义(P>0.05),见表 1表 2

表 1 各剂量组基线期人口学特征分析
组别 n 年龄(x±s)/岁 男性[例(%)] 病程[M(P225,P25)]/年
10 mg组 67 48.6±12.1 11(16.42) 5.0(1.0, 11.0)
12.5 mg组 66 49.0±11.2 9(13.64) 6.5(2.0, 13.3)
15 mg组 32 45.1±14.7 2(6.25) 5.0(2.0, 11.8)
统计量(Fχ2) 1.171 1.946 1.129
P 0.313 0.378 0.569

表 2 各剂量组疾病活动指标在基线期及治疗后的组内及组间比较及各剂量组MTX-PGs浓度分析[M(P25, P75)]
组别 n DAS28/分 ESR/mm·h-1 CRP/mg·L-1 VAS/×10 mm SJC/个 TJC/个 MTX-PGs浓度/ng·mL-1
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
10 mg组 67 4.71(2.92, 5.91) 3.92(2.13, 5.15)a 26.0(12.0, 51.0) 22.0(11.0,38.0) 5.4(2.3, 13.0) 5.3(2.1, 15.1) 4.0(2.0, 7.0) 3.0(0,5.0)a 4(1, 9) 2(0, 6)a 4(1, 9) 2(0, 6)a 92.0(88.0, 96.0)
12.5 mg组 66 3.78(2.47, 5.75) 2.80(1.81, 4.22)a 23.0(12.8, 44.0) 16.0(7.0,27.0)a 4.2(2.5, 10.9) 2.6(1.7, 6.7)a 3.0(0.8, 5.0) 1.0(0,3.0)a 3(0, 8) 1(0, 4)a 3(0, 8) 1(0, 3)a 112.0(103.0, 115.0)
15 mg组 32 3.79(2.73, 5.15) 2.96(2.26, 3.67)a 20.0(13.3, 38.8) 19.5(12.3,32.8) 4.2(2.4, 10.3) 2.9(1.8,7.4) 3.5(1.3, 5.8) 2.0(0,3.0)a 2(1, 6) 1(0, 2)a 2(1, 6) 1(0, 2)a 127.5(102.0, 153.8)
χ2 2.337 6.393 1.305 5.003 0.281 6.118 4.425 11.256 1.112 4.286 1.160 3.579 75.296
P 0.311 0.041 0.521 0.082 0.869 0.047 0.109 0.004 0.574 0.117 0.560 0.167 0.000
a:P < 0.01,与治疗前比较

2.2 各剂量组治疗前后疗效关联指标分析

各剂量组DAS28、SJC、TJC、VAS在治疗后较治疗前差异具有统计学意义(P < 0.05);治疗后除10 mg组及15 mg组ESR、CRP较治疗前差异无统计学意义(P>0.05),其他各剂量组对应的疗效关联指标在治疗后较治疗前均有明显降低,差异具有统计学意义(P < 0.05),见表 2

2.3 各剂量组治疗后DAS28分析

10 mg组、12.5 mg组、15 mg组治疗后DAS28分别为:3.92(2.13, 5.15)、2.80(1.81, 4.22)、2.96(2.26, 3.67),各剂量组治疗后DAS28相比较差异具有统计学意义(χ2=6.393,P < 0.05),两两比较:12.5 mg组治疗后DAS28显著低于10 mg组,差异具有统计学意义(Z=-2.385,P < 0.05),12.5 mg组和15 mg组治疗后DAS28相比较差异无统计学意义(Z=-0.708,P>0.05),10 mg组和15 mg组治疗后DAS28相比较差异不具有统计学意义(Z=-1.597,P>0.05),详见表 2

2.4 各剂量组MTX-PGs浓度分析

165例患者中由于15例未检测治疗后MTX-PGs浓度,故10 mg组、12.5 mg组、15 mg组纳入浓度分析的例数分别为59例、59例、32例。各剂量组(10 mg组、12.5 mg组、15 mg组)MTX-PGs浓度依次为:92.0(88.0, 96.0) ng/mL、112.0(103.0, 115.0) ng/mL、127.5(102.0, 153.8) ng/mL。各剂量组MTX-PGs浓度比较差异具有统计学意义(χ2=75.296,P < 0.05);两两比较,10 mg组MTX-PGs浓度低于12.5 mg组,差异具有统计学意义(Z=-8.534,P < 0.05);12.5 mg组MTX-PGs浓度低于15 mg组,差异具有统计学意义(Z=-2.411,P < 0.05),10 mg组MTX-PGs浓度低于15 mg组,差异具有统计学意义(Z=-5.494,P < 0.05),详见表 2。10 mg组MTX-PGs浓度(实际统计中为正态分布,浓度为(92.5±7.0)ng/mL低于文献[7]报道的有效MTX-PGs浓度(105.89±24.23)ng/mL,差异具有统计学意义(t=-13.788,P < 0.05)。

2.5 各剂量组的临床疗效分析

根据疗效判定标准,总有效81例,各剂量组(10 mg组、12.5 mg组、15 mg组)总有效率分别为37.31%(95%CI 25.73%~48.89%)、57.58%(95%CI 45.66%~69.50%)、56.25%(95%CI 39.06%~73.44%);无效84例,其中有35例在治疗前及治疗后DAS28≤3.2,属于持续低疾病活动度。显示总有效(81例)和持续低疾病活动度(35例)的患者为116例,占70.3%(95%CI 63.33%~77.27%)。各剂量组的总有效率比较差异具有统计学意义(χ2=6.276,P < 0.05)。两两比较,10 mg组总有效率显著低于12.5 mg组,差异具有统计学意义(χ2=5.475,P < 0.05),而12.5 mg组与15 mg组的总有效率差异不具有统计学意义(χ2=0.015,P>0.05),10 mg组与15 mg组的总有效率差异不具有统计学意义(χ2=3.161,P>0.05),见表 3

表 3 各剂量组疗效比较
组别 n 总有效 无效 总有效率(%) χ2 P
显效 有效
10 mg组 67 8 17 42 37.31 6.276 0.043a
12.5 mg组 66 15 23 28 57.58
15 mg组 32 8 10 14 56.25
合计 165 31 50 84 49.09
a:为3组总有效率比较的总体差异

2.6 各剂量组不良反应分析

165例患者中共发生不良反应53例,各剂量组的不良反应率比较差异具有统计学意义(χ2=6.272,P < 0.05),两两比较:10 mg组和12.5 mg组的不良反应率差异无统计学意义(χ2=2.879,P>0.05),15 mg组和12.5 mg组的不良反应率差异具有统计学意义(χ2=5.331,P < 0.05),10 mg组和15 mg组的不良反应率差异无统计学意义(χ2=1.059,P>0.05),见表 4

表 4 各剂量组不良反应比较
组别 n 不良反应数 不良反应率(%) χ2 P
10 mg组 67 19 28.36 6.272 0.043a
12.5 mg组 66 28 42.42
15 mg组 32 6 18.75
合计 165 53 32.12
a:为3组不良反应率比较的总体差异

3 讨论

RA治疗中,因MTX具有疗效确切、方便、经济、依从性好、副作用少,一直被ACR、EULAR及中华医学会的RA诊疗指南推荐为锚定药,并认为RA患者一经确诊,无禁忌情况下,首选MTX单用[2]。MTX不仅可控制RA病情进展,来自中国类风湿关节炎直报项目的数据显示MTX还可以保护RA患者免受心血管事件和骨折等主要合并症的影响,从而支持其在RA治疗中的重要作用[14]

MTX在RA中的作用机制不完全清楚,目前认为主要作为叶酸的拮抗剂发挥作用,体内MTX主要以MTX、MTX-PGs、7-羟基甲氨蝶呤、2, 4-二氨基-7-N-10-甲基蝶酸等形式存在[15]。而研究表明,MTX-PGs是MTX抑制细胞内酶的主要活性形式,它与RA患者的疾病活动度降低有关。首先,MTX-PGs抑制二氢叶酸还原酶,使双氢叶酸还原为四氢叶酸减少,导致一碳单位供应不足,从而导致核酸从头合成减少,表现出抑制细胞分裂的细胞毒性;其次,MTX-PGs抑制胸苷酸合成酶,从而导致DNA的合成缺乏脱氧胸腺嘧啶苷酸;再次,MTX-PGs抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸转移酶,增加了循环中的腺苷水平并减少了次黄嘌呤核苷酸的合成,循环中腺苷增加表现出抗炎作用;而次黄嘌呤核苷酸减少导致腺嘌呤和鸟嘌呤合成不足,再次显示其细胞毒性。RA中致病性淋巴细胞或者增生活跃的滑膜细胞中由于核酸合成不足,表现出细胞分裂受阻,从而控制病情进展;MTX也抑制生理状态下的细胞增殖,如骨髓缺乏核酸将导致骨髓抑制等[6, 16]

中国专家共识[17]建议MTX治疗RA的起始剂量为7.5~15 mg/周,国内研究表明,小剂量MTX在RA患者中具有良好的长期耐受性[5],但国外MTX使用剂量明显高于我国[18]。前期本课题组罗彦等[7]研究发现治疗有效组的MTX-PGs浓度为(105.89±24.23)ng/mL, 为临床调整MTX剂量提供了很好的依据,但使用多少剂量的MTX能够达到该浓度未能进一步探讨,也未探讨达到浓度的MTX剂量与临床疗效的直接关系,所以本研究选取了MTX 10 mg/周、12.5 mg/周、15 mg/周这3组与MTX-PGs浓度及疗效的关系进行探讨。

根据临床疗效分析,本研究165例接受MTX单用或者联用治疗的RA患者中,总有效和持续低疾病活动度的患者为116例,提示70.30%的患者有确切疗效,与PINCUS等[3]统计出2/3的美国RA患者MTX单用或与其他CSDMARDS联用即可达到治疗目标的结果一致。其次,发现MTX剂量与MTX-PGs浓度相关,10 mg组、12.5 mg组、15 mg组MTX-PGs浓度分别为:92.0(88.0, 96.0)ng/mL、112.0(103.0, 115.0)ng/mL、127.5(102.0, 153.8)ng/mL,两两比较提示MTX剂量越高,MTX-PGs浓度随之增高(P < 0.05)。

我们通过分析MTX剂量-MTX-PGs浓度-临床疗效间关系,寻找三剂量组中MTX治疗RA的最佳初始有效剂量。首先,通过MTX剂量与疗效分析,发现10 mg组总有效率显著低于12.5 mg组(P < 0.05),提示12.5 mg组比10 mg组疗效更佳。其次,通过MTX剂量与治疗后DAS28分析,发现各剂量组治疗后DAS28较治疗前均降低,差异有统计学意义(P < 0.05);组间比较提示10 mg组治疗后DAS28显著高于12.5 mg组(P < 0.05);而12.5 mg组与15 mg组治疗后DAS28比较差异无统计学意义(P>0.05),仍提示12.5 mg组比10 mg组疗效更佳;再次,因为血液中药物谷浓度在不低于有效治疗浓度时对诱导RA缓解至关重要,本研究还发现,10 mg组MTX-PGs浓度低于文献[7]报道的有效MTX-PGs浓度[(105.89± 24.23) ng/mL,P < 0.05],说明10 mg组MTX-PGs浓度不满足大部分RA患者治疗有效的需求;同时,根据本研究发现的MTX剂量与MTX-PGs浓度成正相关和文献[7]报道的MTX-PGs浓度与疗效成正相关,可认为12.5 mg组、15 mg组MTX-PGs浓度比10 mg组MTX-PGs浓度更接近治疗有效的MTX-PGs浓度。

国内于萍等[5]研究发现,MTX剂量越大,不良反应发生率越高,因此我们还分析了各剂量组的不良反应发生率,发现MTX 10 mg组和12.5 mg组的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。综上所述,本研究认为MTX 12.5 mg/周可兼顾RA治疗的有效性和安全性,可作为最佳初始有效剂量来指导RA患者的治疗。

本研究中MTX 15 mg组治疗后DAS28、总有效率、不良反应率与10 mg组比较统计学差异不显著,需排除由于样本量不足导致的偏差。样本量不足,考虑由于临床上MTX 12.5 mg/周即可达到较高的总有效率,故本研究收集到的15 mg/周的患者样本量较少,可进一步设计前瞻性研究验证上述结论。

RA具有7D特征,即Discomfort、disability、drug toxity、dollar lost、death、difficult to treat、difficult to seek and equate medical care[19]。因此,需长程规范管理,严密监测疾病活动度和临床合理用药。MTX为治疗RA患者的锚定药,若MTX用量不足,将导致病情控制欠佳而反复换药,甚至停药,最后导致上述7D表现。为尽快达到病情缓解的目的,结合我国的卫生经济现状,本研究建议MTX 12.5mg/周作为RA患者治疗的最佳初始有效剂量。

志谢 感谢王勇教授、高乐女医师在论文撰写中提供的帮助。
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202003380
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

贺龙全, 石颖, 邹庆华, 万萍, 钟兵, 方勇飞
HE Longquan, SHI Ying, ZOU Qinghua, WAN Ping, ZHONG Bing, FANG Yongfei
甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的量效关系研究
Relationship between methotrexate dose and clinical efficacy for treatment of rheumatoid arthritis
第三军医大学学报, 2020, 42(18): 1853-1858
Journal of Third Military Medical University, 2020, 42(18): 1853-1858
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202003380

文章历史

收稿: 2020-03-30
修回: 2020-05-22

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