最新国际糖尿病联盟数据显示，2019年全球糖尿病患病率预计为9.3%(4.63亿人)，到2045年上升至10.9%(7亿人)；2019年，全球糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT)的患病率预计为7.5%(3.74亿)，到2045年将达到8.6%(5.48亿)[1]。糖尿病的前期即糖调节受损，包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose, IFG)和IGT，两者均可以作为糖尿病及其并发症的预测因子。尽管两者均存在胰岛素抵抗，但病理生理机制可能不同。IFG主要与肝脏胰岛素抵抗和早相胰岛素分泌缺陷相关。因此, 以空腹血糖升高为主，餐后血糖正常。而IGT主要与肌肉胰岛素抵抗和晚相胰岛素分泌缺陷有关，主要表现为餐后血糖升高[2]。IFG和IGT都会增加糖尿病患病率，而IFG与心血管危险因素及病死率的关系更密切。因此, 积极干预和控制IFG患者，阻止和延缓其发展为糖尿病具有重要的临床意义。临床研究表明，糖尿病、高血压存在共同的致病因素如胰岛素抵抗、肥胖等，二者相互促进、相辅相成，协同作用增高心脑血管事件的发生率[3-4]。此外，超过三分之一的原发性高血压患者可能存在不同程度的胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗常常引发血糖异常。WANG等[5]荟萃分析了空腹胰岛素浓度水平或HOMA-IR升高对普通人群血压升高的影响，结果表明，空腹胰岛素浓度或HOMA-IR升高与普通人群中高血压风险增加独立相关。此外，我们前期完成的为期6个月的研究发现，IFG伴高血压患者胰岛素抵抗明显，血压控制达标可改善空腹血糖受损患者的胰岛素抵抗[6]。IGT伴高血压患者胰岛素抵抗随时间的变化情况目前尚不清楚。因此，本研究随访5年观察空腹血糖受损伴高血压患者的胰岛素抵抗情况，探究其胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的关系，以期为IFG合并高血压患者的临床干预提供有力证据。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2012年10月至2013年8月在本院内分泌科门诊及健康管理中心诊疗和体检的180例空腹血糖受损患者进行研究。随访5年，最终纳入研究共114例，年龄18~75岁。纳入标准：①所有纳入的研究对象均为前期研究对象，此后每年在本院检验科监测静脉血糖，血糖标准符合IFG诊断标准，即2014版ADA糖尿病诊疗指南[7]：5.6 mmol/L＜空腹血糖＜7.0 mmol/L且糖负荷后2 h血糖(postprandial 2 hours plasma glucose, 2 h PG) < 7.8 mmol/L；②血压纳入标准符合前期血压纳入标准，即中国高血压防治指南[8]：连续3次非同日偶测收缩压:(SBP) ≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP) ≥90 mmHg，或正在服用降血压药物；③未使用过任何降糖药物的患者；④依从性好，能定期于我院随访。排除标准：①不愿或没有行为能力提供书面知情同意书；②肝肾功能不全患者(ALT或AST≥2倍正常上限/血清肌酐>95 μmol/L)；③孕妇、有妊娠计划妇女、哺乳期者；④继发性高血压、严重的心功能不全者；⑤不能或不愿继续在我院回访的患者；⑥随访的5年时间里，失访对象、转为正常血糖对象及进展为糖尿病的对象。
1.2 研究分组所有受试者在2012年10月至2013年8月入选时分成两组，即血压正常组(n=88，男性43例，女性45例)和高血压组(n=92, 男性47例，女性45例)，高血压组根据血压情况随机给予常规降压药物(ARB类或CCB类降压药物或两者联用)。治疗期间对两组受试者进行饮食、运动、戒烟、限酒等健康教育和生活方式指导，并督促患者院外自行检测血糖、血压。随访5年期间，每年回我院复查观察指标1次。
1.3 观察指标根据研究目的，选取2015年10月到2018年8月这3年作为本次试验的观察年限，记录患者的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量，吸烟、饮酒、家族史等，计算体质量指数，计算方法为体质量指数(BMI)=体质量/身高2(kg/m2)，18.5 kg/m2≤BMI < 24 kg/m2为正常范围，BMI≥24 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖[9]。实验室指标为：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、2 h PG、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、餐后2 h胰岛素(2 hours insulin，2 h INS)、糖化血红蛋白(glycohemoglobin，HbA1c), 采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素敏感性指数(insulin sensitivity index, ISI)评价胰岛素抵抗(insulin resistance，IR), HOMA-IR =[FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)] /22.5[10]。ISI=In1/[FPG(mmol/L)× FINS(mU/L)]，胰岛素抵抗判定标准ISI≥-4.734 5为胰岛素抵抗较轻，ISI < -4.734 5为胰岛素抵抗较重[11]。
本研究均经过受试者同意并签署知情同意书。本研究通过陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院伦理委员会审核[2011年伦审科研第(25)号]，并在中国临床试验中心注册(ChiCTR-TRC-11001653)。
1.4 统计学分析采用SPSS18.0进行统计分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验或方差分析，不同时间点的重复观察值采用重复测量方差分析；计数资料以例数(%)进行描述，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料从2012年10月至2013年8月，随访5年，统计两组失访、转归正常及转归糖尿病例数。结果显示，两组失访率、转归血糖正常比率差异无统计学意义(P>0.05)，但高血压组糖尿病发病率明显高于血压正常组(P=0.042，表 1)。
| 组别 | n | 转归正常(例) | 转归DM(例) | 剩余(例) | 失访(例) | DM患病率(%) |
| 血压正常组 | 88 | 8 | 10 | 58 | 12 | 11.36 |
| 高血压组 | 92 | 6 | 21 | 56 | 9 | 22.83 |
因本次拟长期观察糖耐量异常与血压之间的相互关系，故取本次实验的起点2015年10月至2016年8月(简称2015年)作为基线，两组受试者的年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、家族史、BMI差异均无统计学意义(P>0.05，表 2)。
| 组别 | n | 性别(例) | 吸烟(例) | 饮酒(例) | 家族史(例) | 年龄/岁 | BMI/kg·m-2 | SBP/mmHg | DBP/mmHg | |||||||
| 男 | 女 | 是 | 否 | 是 | 否 | 有 | 无 | |||||||||
| 血压正常组 | 58 | 34 | 24 | 17 | 41 | 19 | 39 | 24 | 34 | 48.1±10.5 | 24.5±3.4 | 123.3±9.0 | 72.0±7.5 | |||
| 高血压组 | 56 | 30 | 26 | 17 | 39 | 16 | 40 | 21 | 35 | 47.2±11.3 | 24.5±3.5 | 133.8±13.5 | 76.8±8.5 | |||
| 统计量 | 0.295 | 0.015 | 0.235 | 0.179 | 0.737 | -0.006 | -4.854 | -3.151 | ||||||||
| P值 | 0.587 | 0.903 | 0.628 | 0.672 | 0.512 | 0.995 | 0.000 | 0.002 | ||||||||
2.2 高血压组的胰岛素水平及胰岛素抵抗明显高于血压正常组
如表 3所示，随访3年时间，血压正常组与高血压组2 h PG有交互作用(P=0.002)，两组2 h PG比较差异无统计学意义(P=0.148)，3年的2 h PG比较差异无统计学意义(P=0.166)。单独效应分析显示：2 h PG在2015、2016年两组比较差异无统计学意义，2017年有统计学意义(P=0.001)；血压正常组内和高血压组内3年的2 h PG比较差异均有统计学意义(P=0.002，P=0.001)。血压正常组与高血压组FINS、2 h INS的时间效应均具有相同的变化趋势，两组FINS、2 h INS比较差异均有统计学意义(P < 0.001)，3年的FINS、2 h INS比较差异均有统计学意义(P < 0.001)。血压正常组与高血压组HOMA-IR、ISI比较差异均有统计学意义(P < 0.001)，3年的HOMA-IR、ISI比较差异均有统计学意义(P < 0.001)。HOMA-IR单组的重复测量显示，血压正常组和高血压组3年不同时间点HOMA-IR差异有统计学意义(P=0.020, P < 0.001)。
| 组别 | n | FPG/mmol·L-1 | 2 h PG/mmol·L-1 | FINS/mU·L-1 | 2 h INS/mU·L-1 | HOMA-IR | ISI | |||||||||||||||||||||||||||||
| 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 组间比较F/P | 交互作用F/P | |||||||
| 血压正常组 | 58 | 6.35±0.35 | 6.35±0.36 | 6.30±0.34 | 0.394/0.532 | 0.553/0.576 | 7.13±0.47 | 7.07±0.46 | 7.04±0.51 | 2.119/0.148 | 6.228/0.002 | 11.24±4.28 | 12.54±5.03 | 13.57±5.05 | 33.171/0.000 | 2.753/0.066 | 53.09±13.48 | 56.29±13.59 | 61.81±14.60 | 54.129/0.000 | 0.043/0.835 | 3.18±1.24 | 3.54±1.45 | 3.81±1.45 | 30.705/0.000 | 2.825/0.061 | -4.19±0.39 | -4.30±0.41 | -4.37±0.41 | 35.015/0.000 | 1.289/0.259 | |||||
| 高血压组 | 56 | 6.31±0.37 | 6.28±0.37 | 6.32±0.34 | 7.01±0.49 | 7.17±0.43 | 7.31±0.33 | 13.75±3.42 | 16.68±3.68 | 18.09±3.95 | 65.29±12.72 | 69.32±10.22 | 74.29±10.73 | 3.86±0.97 | 4.57±1.67 | 5.09±1.17 | -4.43±0.29 | -4.60±0.24 | -4.71±0.24 | |||||||||||||||||
| 时间比较F/P | 0.142/0.867 | 1.811/0.166 | 29.743/0.000 | 19.422/0.000 | 26.889/0.000 | 23.064/0.000 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 交互作用：P < 0.05表示时间与组间有交互作用 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
在随访期间，两组纳入研究的患者中均未观察到严重不良反应，患者药物耐受性均可。
3 讨论IFG作为糖尿病前期的一个重要阶段，明显增加了糖尿病患病率，增大了患心血管疾病的风险[12]。因此早期干预和控制IFG，可以有效地阻止和延缓糖尿病的发生、发展，降低心血管疾病患病率。既往研究表明高血压和2型糖尿病发病机制很大部分重叠，如氧化应激、肥胖、胰岛素抵抗等，两者可能相互作用、相互影响，甚至导致恶性循环[13]。CHEUNG等[14]研究表明IFG合并高血压患者比未合并高血压的患者更容易发展为2型糖尿病(增多36.3%)，与研究结果一致，即IFG伴高血压患者糖尿病的患病率明显高于血压正常组，提示血压升高可能促进糖尿病的发生、发展。
血压升高促进IFG患者发展为糖尿病的可能原因在于：胰岛素抵抗是指胰岛素不能增加细胞对葡萄糖的吸收和利用，导致代偿性的高胰岛素血症，FINS水平反映葡萄糖代谢状态，而高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一个标志[4]。研究表明，FINS水平或胰岛素抵抗与高血压风险增加相关，而高血压患者也具有较高的胰岛素抵抗和糖尿病前期风险[16]。本研究结果显示，IFG合并高血压组较血压正常组胰岛素抵抗更明显。我们推测，血压升高使胰岛素敏感性下降，胰岛素抵抗更明显，而胰岛素抵抗明显促进糖尿病的发生、发展，因此高血压合并胰岛素更容易进展为糖尿病。血压控制达标可能可以改善IFG患者的胰岛素抵抗；胰岛素抵抗是促进高血压组IFG患者进展为糖尿病的一个重要因素，本研究结果显示，在患者随访的第3年，高血压组的胰岛素水平及胰岛素抵抗指标出现明显异常，而在患者随访的第4年，血压正常组的上述指标才开始出现明显异常。因此，早期生活方式干预，积极的控制血压，可能会延缓IGT合并高血压患者进展为糖尿病的时间。
此外，本研究还发现2 h PG高血压组2016年明显高于2015年，而在血压正常组未发现此现象。IFG和IGT是糖尿病前期的两个不同阶段，绝大多数最终发展为糖尿病；2型糖尿病患者在糖尿病前期很长一段时间都存在IFG和(或)IGT，其临床症状部分重叠，尽管它们有不同的病理生理机制和转归，IFG和IGT都是决定胰岛素抵抗程度的因素，但IFG更偏向于胰岛素早相分泌缺陷，而IGT则可能与胰岛素分泌晚期障碍有关[17-18]。它们的生理差异可能导致高血压发病机制的差异。因此，我们推测IFG伴高血压组，2 h PG升高可能增加胰岛素抵抗，促进其进展为糖尿病。
本研究未进一步分析降压疗效及某些降压药物对胰岛素抵抗的影响，但前期研究已经证实，IGT患者常规使用降压药物对患者长期的胰岛素抵抗无明显差异[19-20]。
综上所述，IFG合并高血压患者更早出现明显的胰岛素抵抗，更容易进展为2型糖尿病，这可能与IFG合并高血压患者2 h PG升高有关。因此，在IFG患者，特别是合并高血压患者，在发现血糖升高的最初3年进行生活方式以及药物干预，同时监测空腹及餐后2 h血糖，积极的控制血压，尽早改善胰岛素抵抗，不仅可以降低胰岛素抵抗带来的心血管风险，还可能延缓IFG合并高血压患者进展为糖尿病的时间。
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