帕金森病(Parkinson’s disease，PD)不同患者的症状复杂多样，且病程进展速度、临床特征等方面都存在很大的差异。ALONSO等^[1]首先将其概括为PD的异质性，提出了PD亚型的概念。目前普遍采用的是CONNOLLY等^[2]2014年提出的分型标准，将PD按运动症状划分为震颤型（tremor-dominant，TD)、姿势不稳-步态困难型（postural instability and gait difficulty，PIGD)和运动徐缓肌强直型(bradykinesia with slowness and impaired dexterity，BSID)。震颤型以震颤为主要表现，运动徐缓肌强直型伴有明显的迟钝和灵活性受损的动作徐缓，而姿势不稳-步态困难型则以姿势不稳和步态损害为主要表现。有研究发现这3种亚型的运动症状发展、认知功能下降速度以及情感障碍特征等都有差异，其中姿势不稳-步态困难型的运动症状和非运动症状都明显重于震颤型^[3-5]。本研究通过回顾性纵向分析TD、PIGD和BSID 3种PD亚型患者间隔3年的运动症状发展及认知功能变化，进一步了解PD亚型病情进展的特征。为确定基线的一致性，本研究均选取PD伴轻度认知功能障碍(PD with mild cognitive impairment，PD-MCI)的亚型患者，排除了TD亚型中病情较轻的患者和PIGD亚型中病情较重的患者，以此探讨PD亚型患者的病情进展差异，为早期干预以及制定个体化的治疗方案提供依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2015年至2019年在我院确诊为PD伴轻度认知功能障碍的患者78例，经临床评估后按运动分型标准分型，纳入TD组患者22例，BSID组患者29例，PIGD组患者27例。将2015年1月至2016年6月的病例资料作为基线资料，2018年3月至2019年8月的病例资料作为随访资料，平均间隔时间（1132.36±56.17）d，观察终点时间无差异。入选标准：①患者均符合运动障碍协会PD的诊断标准^[6]，有运动迟缓并且至少存在以下特征之一：肌强直，静止性震颤4~6 Hz，不存在绝对排除标准，至少有2条支持标准，没有警示征象。②符合PD-MCI诊断标准^[7]，有可观察到的认知功能减退，并且认知功能量表检测有明确的认知功能障碍，但又不显著影响功能独立性。③常规脑部影像学检查，除老年退行性改变外，无特殊异常。排除标准^[8]：继发性帕金森综合征；帕金森叠加综合征，如多系统萎缩、进行性核上性麻痹等；精神疾患或其他严重躯体疾病等；其他影响运动功能和认知功能的共病患者；采用“一年原则”，排除路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）患者；采用简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)排除PDD患者（MMSE＜26分）^[9]；采用汉密尔顿抑郁评估量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）排除严重抑郁者（HAMD≥35分）。本研究已通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究工具及方法

1.2.1 一般资料

收集所有入选患者的年龄、性别、受教育年限、发病年龄、病程等。

1.2.2 量表评估与分组 1.2.2.1 认知功能评估

采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)评估研究对象的认知功能，如果患者受教育年限＜12年，则测试结果加1分以校正文化偏倚，≥26分为正常，＜26分为认知功能障碍。MMSE量表教育年限0年≤17分，教育年限1~6年≤20分，教育年限7~9年≤24分，教育年限10年及以上＜26分，分界值以下为痴呆。运动障碍协会将MoCA量表作为PD-MCI的认知评估量表，MMSE量表作PDD的筛查量表，因此本研究基线所选的PD-MCI患者为MoCA评分＜26分MMSE评分无痴呆者。

1.2.2.2 抑郁评估

采用HAMD量表评估患者的心理状况，≥35分为重度抑郁。

1.2.2.3 Hoehn-Yahr（H-Y）分期

采用Hoehn-Yahr（H-Y）分期评估量表评估PD患者疾病分期。

1.2.2.4 运动功能和日常生活活动能力评估

采用用统一帕金森病评定量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)第Ⅱ、Ⅲ部分(UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ)评估PD患者的日常生活活动能力和运动功能。

1.2.2.5 分组

根据统一帕金森病评定量表第Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）评分分别计算震颤评分和强直少动评分，震颤评分为第20、21项之和除以7，强直少动评分为第18、19、22、27~31项之和除以12。震颤评分除以强直少动评分大于2，为震颤型；强直少动评分除以震颤评分大于2，为姿势不稳-步态困难型；震颤评分除以强直少动评分在0.5－2之间为运动徐缓肌强直型^{[2, 10-11]}。

所有患者的UPDRS量表评估在“关期”进行，其余量表均在“开期”进行，所有临床评估由同一名神经内科医师完成。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行统计处理。计量资料以x±s表示，两组样本采用t检验；3组样本采用单因素方差分析，非正态方差齐性时用非参数检验；计数资料采用χ2检验；等级频数资料采用Kruskal-wallis H检验；P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 3组患者基线资料比较

3组PD亚型患者的年龄、性别、教育年限、病程、发病年龄、HAMD相匹配，差异无统计学意义(P>0.05，表 1）。3组患者的运动症状评分（H-Y分级、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ）差异无统计学意义(P>0.05，表 2）。3组患者的认知功能评分（MoCA评分、MMSE评分）差异无统计学意义(P>0.05，表 3）。

2.2 3组患者随访资料比较

3组PD亚型患者基线与随访资料的纵向比较，TD组的UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ有显著下降(P < 0.05)；BSID组的H-Y分期、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ及MoCA总分均有显著下降（P < 0.05，P < 0.01）；PIGD组的H-Y分期、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、MoCA总分以及MMSE总分均有显著下降（P < 0.01，表 4）。

随访时3组PD亚型患者组间比较，运动症状评估：与TD组比较，BSID组和PIGD组的H-Y分级、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ均有显著下降（P < 0.01）；PIGD组与BSID组比较，UPDRS-Ⅲ有显著下降（P < 0.05，表 5）。认知功能评估：与TD组比较，MoCA评分中BSID组的视空间与执行功能、注意、延迟记忆及MoCA总分显著下降（P < 0.05，P < 0.01）；PIGD组的视空间与执行功能、注意、抽象、延迟记忆及MoCA总分显著下降（P < 0.05，P < 0.01）。MMSE评分中BSID组的延迟记忆、视空间能力及MMSE总分显著下降（P < 0.05，P < 0.01）；PIGD组的注意计算力、延迟记忆、视空间能力及MMSE总分显著下降（P < 0.05，P < 0.01）；PIGD组与BSID组比较延迟记忆有显著下降（P < 0.05，表 6）。

3 讨论

本研究通过纵向分析病情基本一致的PD亚型伴轻度认知功能障碍患者3年前后的运动症状和认知功能，探讨PD亚型的病情进展特征。3组患者随访与基线分别比较，结果显示：TD组运动症状有轻度下降，但认知功能无明显变化；BSID组运动症状显著下降，认知功能有轻度下降；PIGD组各项指标均显著下降。提示3组患者的运动功能和认知功能下降速度并不一致，其中PIGD组下降最快，BSID组其次，TD组最慢，这与BAUMANN等^[12]的研究结果相似。EISINGER等^[13]在对早期PD患者的纵向研究中发现，部分亚型患者的分型会在最初5年发生改变，呈现一种从TD亚型向PIGD亚型转变的趋势，而BSID可能是一种中间过渡状态。而另一部分分型不变的患者是病情进展缓慢的TD亚型或病情进展迅速的PIGD亚型。ALVES等^[14]也发现了这种亚型转变趋势，并确定这是一种单向不可逆的转变，而且与认知功能下降高度相关。这些研究提示，如果稳定不变的TD亚型就预示病情进展缓慢，而另两种亚型则病情进展迅速，本研究选择病例时已剔除分型发生变化的患者，所有患者在随访期间分型稳定。

随访时3组患者组间比较。PIGD组和BSID组的运动功能均较TD组显著下降，这与KONNO等^[15]的研究结果基本一致。PIGD组和BSID组的认知功能评估也较TD组显著下降，其中总评分和多个认知领域均有显著差异，PIGD组较BSID组又更为严重，特别是抽象、注意计算力以及延迟记忆。多个认知领域受损提示更严重以及更广泛的神经病变。PD的主要病理改变是黑质-纹状体通路的退行性变，而JELLINGER等^[16]通过尸检病理发现，PD亚型患者之间纹状体病理变化并不完全相同，PIGD亚型患者多巴胺能神经元丢失最严重的是黑质致密部腹外侧和壳核背部，而TD亚型患者黑质内侧致密部的多巴胺能细胞变性最严重。以往的影像学研究也证实PIGD亚型的黑质、纹状体病变程度显著重于TD亚型^[17-19]。

正常人的基底核通过纹状体-丘脑-皮层（striatal-thalamo-cortical，STC)环路对运动功能起重要的调节作用；STC环路与运动迟缓和肌强直密切相关，但这并不能解释震颤。LEWIS等^[20]通过功能磁共振成像发现TD亚型患者的小脑-丘脑-皮层（cerebello-thalamo-cortical，CTC)环路异常激活，CTC环路被认为是震颤的发生机制。NAROS等^[21]则认为CTC环路只是参与了震颤的调节。HOU等^[22]发现PIGD亚型主要受STC环路的影响，TD亚型是STC环路及CTC环路之间相互作用的结果。TD亚型以震颤和运动迟缓为主要表现，PIGD亚型则以运动迟缓、肌强直和步态不稳为主要表现，较少震颤甚至没有震颤。这些研究提示TD亚型与PIGD亚型不仅黑质-纹状体的病变程度不同，神经环路的作用机制也不同。CTC环路影响震颤，并对STC环路的异常有补偿作用，但PIGD亚型缺少CTC环路的激活。

PD的神经病变并不局限于黑质-纹状体系统，随着病情发展，病理改变会影响边缘系统和广泛的皮层区域。最新的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，R-fMRI）发现TD亚型与PIGD亚型相比右侧海马旁回的区域均一性（regional homogeneity，ReHo）值升高，这是缓慢进行性认知功能减退的代偿性表现^[23]。VERVOORT等^[17]通过全脑神经网络功能连接（functional connectivity，FC）研究发现，PIGD亚型的运动区和额顶叶网络，特别是纹状体内FC明显的降低，这可能与平衡障碍和认知功能受损相关。相反，TD亚型运动皮质区和下顶叶之间的显示特异性高连接，与较少的行为损伤相关，提示FC增加可补偿多巴胺能功能的丧失。

本研究采用纵向研究的方法，动态观察了PD亚型患者的疾病进展，有利于更全面地了解PD亚型的进展规律。本研究发现了3种亚型不论是运动功能还是认知功能进展情况都明显不同，BSID亚型和PIGD亚型病情进展更为迅速，有更严重的步态困难、平衡障碍以及认知功能障碍风险，而TD亚型在整个观察期病情进展缓慢，没有严重的认知功能障碍。这些均提示3种亚型之间可能存在不同的神经病理机制，在今后的研究中可结合功能磁共振，进一步探索PD亚型的微观结构变化差异。在临床上除药物治疗外，应给予BSID亚型和PIGD亚型更多的康复训练以及认知功能训练，提高患者生活质量，延缓病情的进展。