视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)是儿童眼内最常见的恶性肿瘤，在儿童所有恶性肿瘤发病率中仅次于白血病，年发病率为1/18 000~1/16 000，具有遗传倾向[1]。约95%的患儿发病时年龄小于5岁，单眼RB约占75%，发病年龄2~3岁；双眼RB发病更早[2-4]。发病没有性别差异。RB治疗包括化疗(静脉化疗、动脉化疗、玻璃体腔内注射化疗)、局部治疗[经瞳孔温热疗法(t-ranspupillary thermotherapy, TTT)、冷凝疗法、激光光凝、巩膜敷贴放射治疗、外照射放射治疗]、眼球摘除等方式。目前临床上多根据肿瘤的分期以及单眼或双眼发病，采取相应的治疗方式。静脉化疗主要应用于眼外期或双眼发病的患儿，常用的是VEC(长春新碱+依托泊苷+卡铂)化疗方案[5-6]。但由于静脉化疗的全身毒副作用，以及易发生耐药，眼动脉介入化疗已逐渐成为RB治疗的主要方式。但动脉化疗仍会出现上睑下垂、视网膜出血及股动脉闭塞等并发症。静脉化疗和动脉化疗各有优缺点，并且有不同的适应证。我中心根据RB分期、患眼视功能，结合患儿父母的意愿，以及患儿的家庭经济条件采取相应的治疗方式，目前已治疗118例RB患儿，现对其一般情况、治疗方法、临床疗效进行分析，为RB的临床诊疗提供一定的参考作用。
1 资料与方法 1.1 一般资料2008年2月至2018年2月陆军特色医学中心诊治的视网膜母细胞瘤患儿共118例。所有RB患儿均在全麻下进行眼底检查(Retcam)，并按眼内期视网膜母细胞瘤国际分期(IIRC)和眼外期标准对病例进行分期。
诊断标准：①患儿白瞳症或斜视等症状；②Retcam检查示视网膜灰白色的实性占位；③CT或MRI提示眼内肿瘤呈高密度或有钙化灶。
纳入标准：在陆军特色医学中心经临床明确诊断为视网膜母细胞瘤的患儿，家长同意在我中心进行治疗。患儿临床资料完整，随访时间不少于1年。
排除标准：其他原因导致死亡的患儿；仅进行一次治疗的患儿。
1.2 治疗方案按IIRC(A~E期)和眼外期标准对患眼进行分期，主要根据肿瘤的分期，同时结合患儿身体状况及患儿家长意愿，采取不同的治疗方案，包括眼球摘除术、静脉化疗、TTT、冷凝治疗等。
TTT治疗适应证：①A期和B期肿瘤；②化疗后体积明显缩小的肿瘤。
静脉化疗适应证:①双眼RB；②眼外期RB；③具有高风险因素的E期RB眼摘术后；④因经济因素拒绝选择性动脉化疗的单眼C期、D期及E期RB。方法：采取VEC(卡铂+依托泊苷+长春新碱)方案，常规6个疗程，眼外期增加3~6个疗程，高风险E期眼摘术后化疗2~3个疗程。
冷凝治疗适应证：①位于周边部无法行TTT治疗的A期和B期肿瘤；②化疗后体积明显缩小的周边部肿瘤。
眼球摘除术适应证：①单眼D期或E期，且患儿父母坚决要求摘除眼球；②经化疗及TTT等保守治疗保眼失败的D期或E期眼球。
1.3 观察指标主要观察指标为RB患儿的一般临床资料，包括发病年龄、性别、眼别、临床分期(IIRC和眼外期标准)、死亡率、生存率等。分析眼摘率、保眼率及死亡率与肿瘤分期及治疗的关系。
1.4 随访计划治疗结束后每3个月随访1次，2年后改为每6个月随访1次，5岁以后每年随访1次，直至15岁。在门诊进行随访，常规检查眼B超和眼底照相。如果发现肿瘤复发，重新进行化疗，直到肿瘤消失，然后重新开始随访计划。
1.5 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件进行分析，数据以x±s表示。应用Kaplan-Meier法，统计总体生存率并绘制生存函数曲线。
2 结果 2.1 临床特点118例患儿共154眼，男性70例，女性48例。初诊患儿年龄1~122(25.94±20.88)个月，其中1~12个月患儿30例(25.42%)，13~24个月患儿35例(29.66%)，25~36个月患儿30例(25.42%)，37~48个月患儿10例(8.47%)，49~60个月患儿5例(4.24%)，大于61个月患儿8例(6.78%)。按IIRC和眼外期分期标准对患眼进行分期，其中A期4眼(2.60%)，B期11眼(7.14%)，C期17眼(11.04%)，D期52眼(33.77%)，E期63眼(40.91%)，眼外期7眼(4.55%)。108例患儿采取化疗，其中单纯化疗41例，成功保12眼，治疗次数为3.29±2.09；化疗联合TTT治疗57例，成功保47眼，治疗次数6.67±4.36；化疗联合冷凝治疗10例，成功保6眼，治疗次数4.20±2.94。眼球摘除78眼，其中单纯眼摘10眼，化疗后眼摘38眼，眼摘后化疗30眼。临床资料见表 1。
| 基本信息 | 人数 | 化疗 | 化疗+TTT | 化疗+冷凝 | 单纯眼摘 |
| 性别 | |||||
| 男 | 70 | 26 | 30 | 9 | 5 |
| 女 | 48 | 15 | 27 | 1 | 5 |
| 年龄/月 | |||||
| 0~12 | 30 | 7 | 19 | 2 | 2 |
| 13~24 | 35 | 13 | 17 | 2 | 3 |
| 25~36 | 30 | 12 | 11 | 4 | 3 |
| 37~48 | 10 | 3 | 6 | 1 | 0 |
| 49~60 | 5 | 3 | 0 | 1 | 1 |
| 61~ | 8 | 3 | 4 | 0 | 1 |
| 眼别 | |||||
| 双眼 | 36 | 5 | 29 | 2 | 0 |
| 单眼 | 82 | 36 | 28 | 8 | 10 |
| 合计 | 118 | 41 | 57 | 10 | 10 |
2.2 保眼率及摘眼率
118例患儿中成功保76眼，其中56眼有视力。眼摘78眼中，入院后直接眼摘10眼，治疗后眼摘67眼；眼摘患儿年龄(29.38±23.19)个月；摘眼率为50.65%(78/154)。IIRC分期A~E期及眼外期患儿的摘眼率分别为0%、0%、11.76%、36.54%、84.13%、57.14%(表 2)。
| 分期 | 患眼数 | 摘除眼球数 | 保眼球数 |
| A期 | 4 | 0(0) | 4(100) |
| B期 | 11 | 0(0) | 11(100) |
| C期 | 17 | 2(11.76) | 15(88.24) |
| D期 | 52 | 19(36.54) | 33(63.46) |
| E期 | 63 | 53(84.13) | 10(15.87) |
| 眼外期 | 7 | 4(57.14) | 3(42.86) |
| 合计 | 154 | 78(50.65) | 76(49.35) |
2.3 各期成功保眼的治疗分析
154只患眼中成功保76眼，保眼率为49.35% (76/154)。采用化疗方法保12眼，保眼成功占比15.79% (12/76)；采用化疗联合TTT方法保47眼，保眼成功占比61.84%(47/76)；采用化疗联合冷凝方法保6眼，保眼成功占比7.89%(6/76)；采用TTT方法保11眼，保眼成功占比14.47%(11/76)，见表 3。
| 分期 | 治疗方式 | 合计 | |||
| 单纯化疗 | 化疗+TTT | 化疗+冷凝 | TTT | ||
| A期 | 0 | 0 | 0 | 4 | 4 |
| B期 | 0 | 2 | 2 | 7 | 11 |
| C期 | 3 | 11 | 1 | 0 | 15 |
| D期 | 5 | 26 | 2 | 0 | 33 |
| E期 | 1 | 8 | 1 | 0 | 10 |
| 眼外期 | 3 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| 合计 | 12 | 47 | 6 | 11 | 76 |
| 表中数据均为保眼成功眼球数 | |||||
2.4 死亡病例分析
118例患儿中死亡22例，存活96例。死亡患儿年龄为(30.50±26.60)个月，总死亡率为18.64%(22/118)，IIRC分期D~E期及眼外期患儿的死亡率分别为11.36%(5/44)、24.19%(15/62)、33.33%(2/6)，A、B、C期患儿全部存活。E期患儿死亡人数占死亡总人数的68.18%(15/22)，见表 4。
| 分期 | 人数 | 死亡人数 |
| A期 | 0 | 0 |
| B期 | 0 | 0 |
| C期 | 6 | 0 |
| D期 | 44 | 5(11.36) |
| E期 | 62 | 15(24.19) |
| 眼外期 | 6 | 2(33.33) |
| 合计 | 118 | 22(18.64) |
| 双眼患者按IIRC、眼外期分期标准以较重的患眼分期归类 | ||
2.5 生存分析
118例RB患儿双眼36例，单眼82例，随访时间(86.66±5.69)个月，单眼RB 5年累积生存率为71.40%；双眼RB 5年累积生存率为80.00%(图 1)。
|
| 图 1 单眼和双眼RB生存分析比较 |
3 讨论
视网膜母细胞瘤是小儿最常见的原发性眼内恶性肿瘤，我国每年新增患儿约1 100例[7-8]，全球每年新发病例7 000~8 000例[9]，死亡患儿达3 000~4 000例[10]。据报道，拉丁美洲的RB患儿生存率为80%~89%[11]，伊朗83%[12]，中国81%[13]，印度48%[14]，非洲低至20%~46%[15]。早发现、早治疗对患儿的预后至关重要。半个世纪以前，眼球摘除是RB的主要治疗方式。40多年前，放疗成为主要的治疗选择。但由于放疗导致第二恶性肿瘤发病率高[16]，在20世纪末，静脉化疗成为主要的治疗方案。21世纪初ABRAMSON等[17]将经颈动脉化疗改进为经眼动脉高选择性动脉化疗，使动脉化疗成为RB基础治疗方案之一。
静脉化疗主要采用VEC的化疗方案。美国费城儿童医院肿瘤科报道眼内期RB采用VEC联合局部治疗，R-E分期Ⅰ~Ⅲ期的39例眼内期RB均达缓解，避免了眼球摘除和外放疗。R-E分期Ⅳ和Ⅴ期则分别有33%和53%的患眼因进展行眼球摘除和放疗[18]。Wills眼科中心应用静脉化疗方式进行保眼治疗的成功率为A期100%、B期93%、C期90%、D期47%、E期25%[19]。梁建宏等[20]报道的36例患儿中30例存活，生存率为83.3%；30例存活患儿中，肿瘤分期为Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ~Ⅳ期和Ⅴ期保眼率分别为100.0%、70.0%和14.3%。我院对A、B期患儿进行局部治疗，C、D、E期患儿给予VEC静脉化疗联合TTT或冷凝的治疗方案。118例(154眼)RB患儿中，总生存率为81.36%，总保眼率为49.35%。A、B期保眼率为100.00%，C期保眼率为88.24%，D期保眼率为63.46%，E期保眼率为15.87%。46例患儿眼摘后病理报告提示有高危因素[21-23]，包括视神经或筛板侵犯、脉络膜侵犯、前房侵犯及睫状体侵犯等，眼摘术后我们采用2~3个疗程VEC静脉化疗方案以防止肿瘤复发。由于我国RB患儿农村多于城市，多数家长对卫生保健知识了解较少，极少做过相关的眼部检查，往往因发现白瞳或斜视才就诊, 确诊时肿瘤已发展至D期、E期甚至眼外期，对患儿的预后产生不利的影响，因此保眼率和生存率低于发达国家[24]。我们发现的A期及B期患儿共15例，占全部病例的12.71%，而且均为双眼患儿，由于发现一眼白瞳症后检查才发现另一眼也有肿瘤。由于A期及B期RB的保眼率可达100%，所以，早检查早发现是提高RB保眼率及生存率的最关键因素。结合我国的医疗状况，由于Retcam设备昂贵，且大部分三甲医院都没有配备，并且需要专业的眼科医师检查，而B超在县医院都常规配备，因此，新生儿6个月内常规做一次眼部B超检查是一个比较经济且无创的筛查RB的方法。
TURAKA等[25]报道静脉化疗可以有效降低第二恶性肿瘤的发生率。但静脉化疗会引起全身毒副作用，包括骨髓抑制导致中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、发热、败血症和感染[17, 26-27]等。我中心收治的RB患儿经静脉化疗后发生的毒副作用主要表现为白细胞计数降低、血小板和血红蛋白减少。在化疗结束后1~3个月患儿的血象都可以恢复正常。虽然选择性动脉化疗对全身的副作用要小于全身静脉化疗，并可提高眼内晚期RB的保眼率[17]，但动脉化疗对医师的要求较高，技术难度大，需要多学科配合完成。
RB治疗以挽救患儿生命为基本原则，其次是保眼球，最后是保视力。本研究中早期(A期及B期)患眼仅为15眼，中晚期(C期、D期、E期及眼外期)患眼为139眼，占总患眼的90.26%(139/154)，对中晚期的RB采用化疗的目的有两个：一是化学减容使肿瘤的高度≤3 mm，为TTT或冷冻治疗提供条件，以争取达到保眼球的目的；二是减少眼摘术后具有高危病理因素的肿瘤复发及转移的风险[28-29]。由于静脉化疗很难将眼内RB肿瘤完全杀死，因此，本研究中仅12眼是通过单纯化疗保住，11眼是通过单纯TTT治疗保住，其余53眼都是化疗后通过TTT治疗或冷凝治疗保住，其中化疗联合TTT治疗保47眼，占88.68%(47/53)，这是由于冷凝对肿瘤周边网膜及玻璃体的损伤大，仅用于周边部不易用TTT治疗的肿瘤。
在我中心治疗的118例RB患儿中，随访发现存活96例(81.36%)，死亡22例(18.64%)，死亡病例中D期5例，E期15例，眼外期2例。22例死亡患儿中，有9例患儿由于父母不同意摘眼球而耽误治疗，有11例眼摘后发生眶内转移，2例患儿眼摘后放弃治疗。发生转移患儿死亡人数占死亡总人数的50%。在随访过程中发现的11例转移患者全部死亡，提示具有高危因素[21-23]的患儿需要积极给予化疗，预防发生远处转移。RB患儿在治疗过程中一旦出现转移，死亡率极高。胡慧敏等[30]报道RB最常见的转移部位是中枢神经系统(CNS)，24例RB患儿中23例发生CNS转移，随访过程中23例伴有CNS转移的患儿均死亡, 中位生存时间6个月。全身化疗结合局部手术治疗是治疗视网膜母细胞瘤眶内浸润的有效方法。但合并颅内转移的视网膜母细胞瘤预后极差。我中心的RB患儿在发现转移后，采取了以全身化疗结合局部治疗的治疗措施，但患儿的预后仍较差。
根据肿瘤分期采取相应的治疗是RB治疗的基本原则，有研究表明对于E期患儿，眼球摘除是最好的选择[31]。本研究118例RB患儿中，E期患儿62例，死亡15例，占总死亡人数的68.18%(15/22)，眼球摘除78眼中，E期53眼，占总摘除眼球数67.95%(53/78)。其中有38例患儿因其家长坚决要求保眼球，先行3~6次静脉化疗无效后再摘除眼球，与直接摘除眼球相比，增加了化疗对全身的副作用，以及肿瘤转移的风险，甚至有患儿因此失去生命。此外，多次的化疗也明显增加了患儿家庭的经济负担。因此，单眼E期RB患儿应慎重选择保眼治疗，建议及早行眼球摘除术，以避免肿瘤的转移而造成的死亡。
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