感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是临床心内科常见疾病，由多种病原微生物侵袭心内膜血栓性赘生物，继而累及心室壁内膜、心脏瓣膜，导致炎症病变。据统计，IE发病率为(2~10)/10万^[1]，以金黄色葡萄球菌属及链球菌属细菌感染为主。近年来随着细菌耐药现象日益严重，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)所致的医院获得性感染发生率逐年升高，MRSA所致IE发生率随之升高，给临床治疗增加困难。目前，外科手术、抗菌药是治疗MRSA所致IE的常用手段，但由于手术后并发症常见、适应证窄，临床接受度低^[2]；抗菌药如万古霉素抗菌作用确切，但有明显肾毒性，临床应用受到限制^{3}。因此，寻找有效控制和治疗MRSA所致IE的药物成为临床研究的热点。替考拉宁属于万古霉素家族新型糖肽类抗生素，肾毒性较弱，对MRSA所致感染疗效较好，但仍有部分疗效不佳^[4]。左旋肉毒碱左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞能量代谢必需物质，且具有一定解毒功能，目前广泛用于心肌病、心律失常、骨骼肌病的治疗。目前临床中已有关于左卡尼汀联合抗菌药治疗IE^[5]，但左卡尼汀与替考拉宁联合治疗MRSA所致IE应用尚少。为此，本研究对MRSA所致IE患者采用左卡尼汀联合替考拉宁治疗，观察其治疗效果及对患者心功能指标、感染细菌清除情况、炎症反应指标的影响，以期为临床医生治疗MRSA所致IE提供参考。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2018年3月至2019年2月本院收治的84例MRSA所致IE患者，符合纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会定义的IE诊断标准^[6]者；②细菌培养发现MRSA感染者；③近1个月内无抗菌药物用药史者；④签署知情同意书。排除标准：①合并其他类型细菌感染或全身慢性感染性疾病者；②合并心脏外其他脏器严重功能不全者；③合并心衰、伴有易脱落赘生物或反复栓塞事件者；④替考拉宁或左卡尼汀药物过敏者；⑤精神病史或认知功能不全者。本研究获得医院伦理委员会审核批准(WJBJZDYY2018052)。采用随机数字表法将符合纳入、排除标准者分为对照组和联合用药组，各42例；2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05, 表 1)，具有可比性。

1.2 方法

2组研究对象均给予常规基础治疗，并对并发症实施对症支持治疗。对照组在常规治疗基础上给予替考拉宁+安慰剂治疗：替考拉宁200 mg，批号A8172]，400 mg生理盐水稀释至100 mL，重症患者首日剂量加倍，静脉滴注(滴注时间≥30 min)，同时给予安慰剂(生理盐水)静脉注射，外观、体积与左卡尼汀保持一致，1次/d，治疗14 d。联合用药组在对照组基础上给予左卡尼汀(烟台北方制药有限公司，国药准字H20051365，规格1 g/支，批号140913)，100 mg/kg静脉注射(滴注时间≤1 h)，1次/d，治疗14 d。治疗期间严密监测患者生命体征。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗前后心功能指标比较

治疗前后采用HP SONOS-5500型超声心动仪(美国Hewlett Packard公司，探头频率4 MHz)测定患者心功能指标，记录每搏输出量(stroke output，SV)、心排量(cardiac output，CO)及左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。SV正常值60~130 mL；CO正常值4~6 L/min；LVEF正常值55%~60%，低于正常值提示心收缩力及泵血功能异常降低。

1.3.2 临床疗效比较

参照感染性心内膜炎治疗指南^[8]评估，显效：治疗后患者体温恢复正常，乏力、关节痛、脾脏肿大、贫血等临床症状和体征明显改善，心功能指标明显改善，心脏超声显示赘生物较治疗前缩小75%以上；有效；治疗后患者体温稍有降低，上述症状、体征及心功能指标有所改善，心脏超声显示赘生物较治疗前缩小50%以上；无效：治疗后上述症状、体征及心功能指标无改善或加重，心脏超声显示赘生物较治疗前缩小不足50%或增大，死亡。按公式计算总有效率。

1.3.3 细菌清除率比较

治疗后采集患者血液标本，参照《全国临床检验操作规程》^[9]评估细菌清除情况。清除：治疗后细菌培养标本无致病菌；假设清除：治疗显效，但不能搜集到标本；未清除：治疗后原致病菌培养阳性；替换：治疗后原致病菌清除但培养出其他细菌，未表现出临床症状，无需干预；再感染：原致病菌清除，培养出1种需治疗的新型致病菌。按公式计算总清除率。

1.3.4 治疗前后炎症反应指标比较

治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，部分血样2 800 r/min离心15 min，收集上层血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平(试剂盒购自上海扶生实业有限公司)，正常值：0~0.5 mg/L；应用mini Vidas全自动酶联荧光免疫分析仪(法国生物梅里埃股份有限公司)及其配套试剂检测降钙素原(procalcitonin，PCT)水平，正常值：0~0.5 μg/L；采用Sysmex XE-2100D血细胞分析仪(日本希森美康医用电子有限公司)测定白细胞计数(white blood cell count，WBC)，正常值：(4~10)×10⁹个/L；应用TBA-40FR型全自动生化分析仪(日本TOSHIBA公司)及其配套试剂测定红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，检测方法为免疫比浊法，正常值：0~20 mm/h。

1.3.5 不良反应发生情况比较

治疗期间检测患者肝肾功能有无异常，并统计无恶心呕吐不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以表示，理论频数为1~5的组间计数资料采用校正χ²检验，＞5则进行χ²检验，等级分布计数资料采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 各组研究对象治疗前后心功能指标比较

治疗前2组心功能指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后2组SV、CO、LVEF均升高，且联合用药组均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05，表 2)。

2.2 各组研究对象临床疗效比较

2组临床疗效等级分布比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，其中联合用药组总有效率高于对照组，结果见表 3。

2.3 各组研究对象细菌清除率比较

联合用药组清除率及总清除率均高于对照组(P < 0.05)，2组治疗期间均未出现再感染情况，且2组未清除率及替换率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表 4)。

2.4 各组研究对象治疗前后血清hs-CRP、PCT及WBC、ESR比较

2组治疗前血清hs-CRP、PCT水平及WBC、ESR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后2组血清hs-CRP，PCT水平及WBC、ESR均降低，且联合用药组均低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)，结果见表 5。

2.5 各组研究对象不良反应发生情况

治疗期间联合用药组总不良反应发生率为21.43%，对照组总不良反应发生率为11.90%，2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表 6。

3 讨论

MRSA感染是IE发病的主要原因之一，具有发病急、病情进展迅速的特点，若不及时治疗可危及患者生命。IE发病机制复杂，致病菌附着于心脏瓣膜赘生物中，从而导致心内膜组织变性、坏死及心肌细胞上皮化^[10]，其中MRSA造成的感染更为严重，感染后瓣周脓肿发生率更高，预后较差。因此，早期干预、针对性清除病原菌、改善心肌功能是治疗IE的关键。临床细菌耐药性检测发现^[11]，MRSA是临床常见病原菌，约占金黄色葡萄球菌的65%，且对多数抗生素耐药。目前糖肽类抗生素是治疗MRSA常用药物，但因具有肾毒性大大限制了应用范围，尤其是对于老年或肾功能减退患者应用更为慎重，且临床疗效仍有待提高。因此，如何有效治疗MRSA所致IE、保证用药安全，成为临床医师亟需解决的问题。

左卡尼汀是一种广泛存在于机体内的维生素，主要由肝脏合成，分布于心脏和骨骼肌。研究表明，左卡尼汀主要以左旋体发挥生物活性功能，可有效促进脂酰辅酶(coenzyme A，Co A)氧化，同时抑制游离Co A与乙酰基结合，参与脂肪酸氧化反应^[12]；另外，左卡尼汀可通过影响三羧酸循环过程，促进细胞能量代谢^[13]。袁保荣等^[14]研究发现，左卡尼汀可有效改善慢性肾衰合并心衰患者EF、CO、心肌耗氧量(myocardial oxygen consumption，MVO)等心功能指标，减低心脏负荷，说明左卡尼汀具有心功能保护作用。本研究将左卡尼汀与替考拉宁联合应用于MRSA所致IE的治疗，结果显示联合用药患者SV、CO、LVEF心脏泵血功能指标及治疗总有效率均明显高于单独替考拉宁治疗，提示替考拉宁联合左卡尼汀可有效改善MRSA所致IE患者心功能，患者临床获益较多，分析替考拉宁联合左卡尼汀可能作用机制，可能与左卡尼汀有效促进患者脂肪酸氧化反应、改善心脏能量代谢系统有关，能在替考拉宁清除细菌的同时，促进心功能恢复。

新型糖肽类抗生素替考拉宁目前对MRSA仍有较高的敏感性，抗菌作用与万古霉素相近，但肝肾毒性小，主要通过与D-丙氨酰结合而抑制细菌细胞壁合成，发挥抗革兰阳性菌作用^[15]。本研究将左卡尼汀与替考拉宁联合治疗发现，MRSA清除率及总清除率均高于单独替考拉宁治疗，提示左卡尼汀可协助增强替考拉宁抗菌效果。分析原因发现，补充外源性左卡尼汀可为心肌细胞代谢提供充足能量，继而改善心功能及全身血液供应^[16]，从而利于替考拉宁通过血液循环到达感染部位，增强杀菌能力。WBC、ESR是机体常规炎症指标，当高于正常值上限10×10⁹个/L、20 mm/h时，提示机体发生炎症反应，且升高程度与感染严重程度关系密切^[17]。hs-CRP是当机体受到病原微生物入侵或炎症刺激时，肝细胞合成的急性相蛋白，其水平与炎症程度、组织损伤范围及疾病预后等紧密相关^[18]。PCT是降钙素前肽物质，慢性炎症或轻度局限性细菌感染不会导致其血清水平升高，当高于0.5 μg/L时，多提示机体发生严重感染、重症脓毒症或多脏器功能衰竭，因此常用于重症感染疾病的诊断^[19]。hs-CRP、PCT水平及ESR均与炎症反应关系密切，本研究将左卡尼汀与替考拉宁联合应用结果显示，MRSA所致IE患者血清hs-CRP、PCT水平及ESR均明显改善，提示替考拉宁联合左卡尼汀可有效抑制患者机体炎症反应，推测可能与左卡尼汀可协同增强替考拉宁抗感染控制效果有关。此外，2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明替考拉宁与左卡尼汀联合应用安全可靠，不增加药物不良反应发生率。

综上，替考拉宁联合左卡尼汀可有效改善MRSA所致IE患者心功能，提高细菌清除率，能有效控制感染，疗效显著，且不增加不良反应，安全可靠，值得临床借鉴和推广。