编者按: 重庆肺癌精准治疗协作组是由重庆市几家医院专注于肺癌治疗的中青年专家自发组织而成的协作小组。该小组定期针对肺癌相关治疗的某一方面进行交流，以期选择最佳治疗方案，最大程度帮助患者获益。目前，针对程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)高表达的晚期非小细胞肺癌患者一线免疫治疗缺乏共识性的指导意见和流程。在实际临床中到底应采用单药免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICIs)，还是ICIs联合化疗？是困惑临床医师的问题。因此，该小组以NCCN指南及相关文献为依据，结合自身临床经验进行交流和研讨，对PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线免疫治疗策略形成建议和决策树。本刊特设“学术沙龙”栏目，刊发基础和临床前沿、热点问题的专家讨论意见，为广大读者提供基础和临床学术争鸣信息，为医学科研人员和临床医师提供参考。欢迎阅读和投稿！
2. 400042 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)大坪医院肿瘤科;
3. 400010 重庆，重庆医科大学第二附属医院肿瘤科
免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌(non-small-cell-lung cancer，NSCLC)治疗领域最具前景的治疗手段。以程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICIs)研究最为广泛、疗效最为确切。目前FDA已经批准4个ICIs(PD-1抑制剂：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗)用于治疗NSCLC，国内也已有多个ICIs获批上市[1]。
免疫检查点抑制剂的使用给晚期NSCLC患者带来了长期生存获益，PD-L1单药一线治疗将5年生存率较化疗提升3倍，至15%~16%，PD-L1高表达者为25%~29.6%。PD-1/PD-L1单药一线治疗在整体人群的缓解率(ORR)仅为20%~30%，应对该问题的主要策略是，一方面寻找完美的生物标志物，另一方面采用联合治疗方案。针对ICIs单药的生物标志物筛选以及联合方案探索尚有很多争议，各大临床指南也缺乏明确的界定，给肿瘤临床医师带来较多困惑。
晚期NSCLC从免疫治疗中明确获益的是PD-L1高表达人群的一线治疗，而各大临床指南推荐免疫检查点抑制剂单药或者免疫联合化疗。NCCN临床实践指南(2019年，V7)，针对PD-L1高表达(PD-L1≥50%)且EGFR、ALK阴性的晚期NSCLC，组织类型为非鳞癌者，推荐卡铂或顺铂+培美曲塞+帕博利珠单抗(1类)，或者帕博利珠单药(优选1类)；组织类型为鳞癌者，推荐(卡铂或顺铂)+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+帕博利珠单抗(1类)，或者帕博利珠单药(优选1类)。CSCO指南(2019)也是相似的推荐。
PD-L1表达水平是NCCN指南推荐NSCLC一线免疫治疗策略的关键性因素，作为ICIs治疗的伴随或补充诊断。临床医师面对这类患者时，往往综合考虑患者的临床特征，包括PS评分、性别、年龄、吸烟史、肿瘤负荷等因素，同时结合基因和免疫学检测，包括TMB、CD8免疫组化状态等，然而缺乏共识性的指导意见和流程。临床实践中，针对PD-L1高表达晚期NSCLC一线免疫治疗策略是采用单药ICIs还是ICIs联合化疗，并无直接比较的随机对照研究(RCT)支持证据。面对这样的学术争议和临床困惑，来自肿瘤内科、放疗科、呼吸内科、病理科、分子诊断科等学科的重庆地区肺癌诊治专家展开学术沙龙，通过文献复习和经验交流的研讨，对PD-L1高表达晚期NSCLC人群的一线免疫治疗策略形成建议和决策树，以期对基层医师的临床实践给予指导意见和全程管理。
1 主题背景介绍李梦侠教授(陆军军医大学大坪医院肿瘤科)
复习文献同时梳理最新国际会议报道，整理PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群关于ICIs单药和ICIs联合化疗的主要循证医学证据，作为专家们讨论的依据和材料。
PD-1/PD-L1单抗的作用机制是通过阻断PD-1和PD-L1两者的结合而发挥作用，理论上肿瘤组织PD-Ll表达水平可预测PD-1/PD-Ll单抗的疗效。约70%的NSCLC患者呈PD-L1表达(PD-L1≥1%)，其中高表达(PD-L1≥50%)占20%~30%[2]。由于不同临床试验中，PD-L1检测方法和cut-off值不一致，本研讨所述PD-L1高表达人群通过PD-L1检测试剂盒(免疫组织化学法)进行检测，包括PD-L1≥50%(PD-L1检测克隆号：22C3和28-8)和TC3和/或IC3(PD-L1检测克隆号：SP-142)和PD-L1 TC≥50%(PD-L1检测克隆号：SP263)。
1.1 PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群，不同的ICIs单药均优于化疗KEYNOTE-024[3]研究结果证实PD-L1高表达的晚期NSCLC(EGFR/ALK阴性)一线使用帕博利珠单抗组优于化疗组，ICIs单药组与化疗组3年OS为26.3个月vs 14.2个月，HR 0.65(95%CI：0.50~0.86，P=0.001)。最近报道的KEYNOTE-042[4]中国人群数据也得到一致的结果。
KEYNOTE-042[5]研究中PD-L1高表达亚组中帕博利珠单抗组总生存期明显长于化疗组。HR 0.69(95%CI :0.56~0.85，P=0.000 3)。
CheckMate026研究中[6]，纳武利尤单抗组与化疗组中位OS在总人群中无统计学差异，亚组分析只有高度肿瘤突变负荷(TMB-High)的人群，纳武利尤单抗组ORR(客观缓解率)优于化疗组(75% vs 25%)。
IMpower110研究中[7]，TC3 or IC3亚组中，阿替利珠单抗组与化疗组的中位OS差异有统计学意义[20.2个月vs 13.1个月，HR 0.59(95%CI：0.40~0.89)，P=0.010 6]。
Mystic研究中[8]，在PD-L1 TC＞50%的人群中，度伐利尤单抗组与化疗组的中位OS为18.3个月vs 12.7个月，HR 0.76(95%CI：0.551~1.038)。
可见不同ICIs单药对于初治晚期NSCLC的PD-L1高表达人群临床获益程度不一致，TPS≥50%的人群ICIs单药治疗的疗效有较高异质性。
1.2 PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群，ICIs联合化疗优于单纯化疗免疫联合治疗在晚期驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌一线治疗证据，帕博利珠单抗KEYNOTE-189[9]研究中，ICIs联合化疗组与安慰剂联合化疗组有显著差异，OS的HR 0.42(95%CI：0.26~0.68)；IMpower 150[10]研究中，阿替利珠单抗联合化疗加贝伐珠单抗显著延长OS，HR 0.78(95%CI：0.64~0.96)。基于这两项临床研究的数据结果，NCCN指南明确推荐ICIs联合化疗的治疗方案用于肺腺癌患者(1类推荐)。
在驱动基因阴性的肺鳞癌患者中，PD-L1高表达亚组数据中KEYNOTE-407[11]研究表明，化疗组与帕博利珠单抗联合化疗组的长期生存获益无统计学差异。OS的HR 0.64 (95%CI：0.37~1.12)。IMpower131中，阿替利珠单抗联合化疗组与化疗组的生存获益有差异。1年OS率67% vs 52%，HR 0.56(95%CI：0.32~0.99)。
随机对照研究(RCT)表明，免疫联合化疗在PD-L1高表达且病理类型为肺腺癌的人群获益明显，肺鳞癌获益有限。
1.3 PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群，ICIs联合化疗与ICIs单药的OS相当，PFS和ORR占优针对ICIs单药和ICIs联合化疗带来的临床获益程度的差异尚无直接的比较，只能间接比较不同研究中关于ICIs联合化疗和ICIs单药的研究数据或者分层分析。
2019年基于RCT的Meta分析显示，在初治的晚期NSCLC中，帕博利珠单抗联合化疗较帕博利珠单抗单药获益人群更多(ORR增加62%)，疾病进展风险降低(PFS降低45%和OS降低24%)[12]。另一项Meta分析显示联合用药组与ICIs单药组OS无统计学差异(P=0.16)，但是联合方案的PFS和ORR均占优，差异有统计学意义(P < 0.001) [13]。
1.4 PD-L1高表达晚期NSCLC一线选择ICIs单药还是ICIs联合治疗是当前临床医师面临的难题对于PD-L1高表达人群，一线单药ICIs或者ICIs联合化疗NCCN指南都是1类推荐。针对这一人群的临床决策较为个体化，如何选择最佳治疗方案，最大程度帮助患者从NSCLC一线免疫治疗中获益，对医师的临床实践经验要求较高，有哪些临床考虑，需要专家们的多视角建议。
2 小组讨论宫亮教授(陆军军医大学第一附属医院呼吸内科)
对于PD-L1高表达、无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC，建议初始治疗就采用免疫检查点抑制剂联合化疗，主要有两个方面依据。
首先，ICIs联合化疗不仅有效对抗肿瘤异质性，且可发挥协同抗肿瘤的作用[14]。KEYNOTE-024[3]和KEYNOTE-042[5]研究显示，PD-L1高表达人群接受帕博利珠单抗治疗与化疗OS的HR分别是0.60(95%CI：0.41~0.89)和0.69 (95%CI：0.56~0.85)。在KEYNOTE-189[9]研究中的PD-L1高表达分层人群，帕博利珠联合培美曲塞及卡铂组与培美曲塞及卡铂组OS的HR为0.42(95%CI：0.26~0.68)，远低于上述ICIs单药的结果。因此，ICIs联合化疗有更好的死亡风险下降。
其次，在治疗初期，患者自身免疫状态相对较好，联合治疗具有更快的起效时间。对于症状明显而体力状况尚可的患者，联合治疗较ICIs单药可更快获得肿瘤退缩和症状缓解。KEYNOTE-189研究中ICIs联合化疗的中位起效时间为2.6个月[9]，而KEYNOTE-024研究中ICIs单药的中位起效时间为2.2个月[3]。
朱宇熹教授(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科)
KEYNOTE-042研究中帕博利珠单抗一线单药治疗优于化疗，但是中位PFS优势并不明显(7.1个月vs 6.4个月)[4]。此外，对于PD-L1高表达人群，不同ICIs单药的疗效与PD-L1表达水平不一致。比如，度伐利尤单抗的一线数据中，临床获益与PD-L1表达水平关系不大，纳武利尤单抗的数据也显示疗效与PD-L1表达关系不大，而是与TMB相关。
ICIs联合化疗较ICIs单药进一步提高了临床获益可能。KEYNOTE-407研究中帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗提高接近1倍的客观缓解率(60.3% vs 32.9%)，1年生存率联合组与化疗组为63.4% vs 51%[11]，获益程度好于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究的ICIs单药疗效数据。同样，在KEYNOTE189研究中，两组ORR为61.4% vs 22.9%，1年OS率为73% vs 48.1%[6]，获益程度也好于KEYNOTE-042研究的ICIs单药数据。
谢启超教授(重庆医科大学附属第三医院肿瘤科)
免疫联合化疗虽然有明显的ORR和PFS获益，并且有少部分患者能长期获益，但荟萃分析显示总OS并没有明显延长。在目前OS影响因素越来越复杂的情况下，按照用药从简的原则，建议初始治疗采用ICIs单药。同时，对治疗反应进行动态监测，ICIs单药治疗2~3个周期后进行影像学评估，PR和SD的患者继续接受ICIs单药治疗，PD患者则考虑增加化疗。
阮志华教授(陆军军医大学第一附属医院肿瘤科)
初始治疗采用ICIs单药后，2~3个周期后可根据临床疗效再次考虑后续选择。具体而言，如肿瘤反应良好，肿瘤退缩明显，可继续ICIs单药；如肿瘤缓慢进展，可以在ICIs基础上增加化疗；如肿瘤局部进展，可以在ICIs基础上增加化疗，并联合局部治疗如放疗；如肿瘤发生超进展(hyperprogressive disease，HPD)，肿瘤负荷较基线增长超过50%，生长速率增加大于2倍，则需要停用ICIs而改为化疗。因此，在ICIs单药治疗后，主要基于患者的临床疗效动态监测来进行后续治疗调整。
李梦侠教授(陆军军医大学大坪医院肿瘤科)
关于ICIs单药治疗选择动态监测，需要强调一点。对于初始给予ICIs单药达到SD的患者，可以将生活质量是否明显改善作为考量指标，包括精神、食欲、体力状况等。这样既结合影像学评估，又结合患者生活质量状态，来判断患者是否从ICIs治疗中获益。如果已有明确良好反应，可继续ICIs单药。
罗虎教授(陆军军医大学第一附属医院呼吸内科)
关于PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群，是选择ICIs单药还是联合化疗，还可以参考免疫指标检测，尤其是ICIs单药使用者，有足够时间和条件去完成基因突变、TMB及免疫指标分析。比如，NCCN指南推荐TMB作为NSCLC患者的检测方法，基于CheckMate026[6]和CheckMate227[15]研究，TMB-High预示着ICIs有较好的疗效。再如，推荐大Panel基因检测全面了解患者的基因突变情况，存在正向基因突变(如KRAS、TP53突变)[16]，不存在负向基因突变(如EGFR、STK11、JAK、MDM2/4)[17]，也预示着ICIs单药具有较好的疗效[18]。再如，肿瘤组织是否存在CD8+细胞浸润[19]，也是判断ICIs疗效的重要参考。对于存在ICIs疗效不佳可能性时，宜改为ICIs联合化疗的治疗模式。
杨志祥教授(重庆市中医院放射治疗科)
针对PD-L1高表达晚期NSCLC初治人群，选择ICIs单药还是联合化疗，还需要结合临床特征进行决策。IMpower150显示对肝转移和驱动基因阳性EGFR-TKI耐药患者，免疫联合治疗更有效[10]。IMpower131[7]研究的整体人群，阿替利珠单抗联合化疗较之化疗并没有OS获益，只有PD-L1高表达人群，ICIs联合化疗才有OS获益。Meta分析显示，ICIs联合化疗对女性(未区分高表达人群)患者的死亡风险(OS-HR)降低56%，而男性(未区分高表达人群)患者仅降低24%，相反，ICIs单药对女性患者的死亡风险仅降低3%，而男性则降低22%[20]。这些研究都提示这些临床特征和不同ICIs制剂都是临床治疗原则的参考依据。
李力教授(陆军军医大学大坪医院呼吸科)
对于PD-L1高表达的鳞癌患者，KEYNOTE-407采取免疫治疗联合化疗，OS获益显著，HR是0.64[11]，对于PD-L1高表达的非鳞癌患者，KEYNOTE-189采取免疫治疗联合化疗，OS同样获益显著，HR是0.42[9]；与之对比的单药研究是KEYNOTE-024，在PD-L1高表达的NSCLC中，OS也有获益，HR是0.60[3]。KEYNOTE-024亚组分析提示，女性患者使用ICIs单药的获益显著不如男性患者。这可能与性别在病理类型上的差异有关，女性患者腺癌多见，男性患者鳞癌多见。因此，对于PD-L1高表达患者，不同组织类型也是个体化选择的参考，建议非鳞癌患者采取ICIs联合化疗，鳞癌患者则采用ICIs单药。
杨镇洲教授(重庆医科大学第二附属医院肿瘤科)
一线ICIs联合化疗的众多研究显示了对初治的晚期NSCLC患者的有效性与安全性[21]，强强联合起到了“1+1＞2”的效果。免疫单药的获益人群有限，获益人群集中在极少数PD-L1高表达人群[22]。然而，PD-L1并非一个理想的生物标记物，由于检测方法、检测部位、检测试剂的不同，PD-L1表达水平不一致；由于肿瘤组织异质性的特点，纤支镜或经皮肺穿刺小标本的PD-L1表达情况往往不能代替大体肿瘤。为避免这类检测误差，即使PD-L1高表达人群，仍宜推荐ICIs联合化疗。
孙建国教授(陆军军医大学第二附属医院肿瘤科)
PD-L1高表达晚期NSCLC一线ICIs治疗策略，大家一致认为需要综合考虑患者的临床特征，包括PS评分、性别、年龄、吸烟史、肿瘤负荷等临床因素，同时结合基因突变、TMB以及CD8细胞浸润等免疫指标检测，达成专家建议和全程管理的初步共识。
首先，PD-L1高表达人群，探讨ICIs单药还是联合化疗的话题，KEYNOTE-189(帕博利珠单抗)和IMpower150(阿替利珠单抗)的治疗模式已获得NCCN和CSCO指南推荐，目前仅有帕博利珠单抗联合化疗获得国内适应证。CheckMate227研究中，纳武利尤单抗和伊匹单抗(Ipilimumab)联合的治疗模式，与本次研讨的免疫治疗单药使用有所不同，暂时不列入治疗策略和决策树。
其次，PD-L1高表达人群，根据患者临床特征进行ICIs单药或ICIs联合化疗的推荐。对于肿瘤负荷重、体力状态好、需要快速缓解症状等情况，推荐ICIs联合化疗；对于肿瘤负荷轻、体力状态差、无需快速缓解症状等情况，可首选ICIs单药治疗。
其三，PD-L1高表达人群，还需结合性别和组织病理类型进行治疗选择。女性、非鳞癌优选ICIs联合化疗，男性、鳞癌优选ICIs单药。
其四，PD-L1高表达人群，ICIs单药治疗者可进行大Panel基因突变和TMB、CD8+T细胞等免疫指标检测，根据检测情况再次考虑治疗选择。对于TMB-High、正向基因突变(如TP53/KRAS双突变)、CD8细胞浸润者，建议继续ICIs单药；对于TMB-Low、负向基因突变、无CD8细胞浸润者，建议改为ICIs联合化疗。
其五，PD-L1高表达人群，ICIs单药治疗者，2~3个周期后进行影像学评估，CR/PR者，可继续ICIs单药；对于SD者，根据生活质量来判断，有明显改善者继续ICIs单药，未改善者则增加化疗；对于缓慢PD者，宜增加化疗；局部进展者，宜增加化疗及局部放疗；如判断为快速PD(超进展)者，需终止ICIs，改为化疗或其他全身治疗(图 1)。
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| 图 1 PD-L1高表达晚期NSCLC一线ICIs治疗策略建议 |
3 小结
关于PD-L1高表达晚期NSCLC初治患者ICIs选择的专家建议，集中反映了重庆地区肺癌诊治专家对研究文献的剖析和凝练，结合自身经验体会进行个体化分析，对于临床实践具有重要的指导意义。本建议仍有尚未解决的问题。如ICIs联合化疗时，需考虑联合标准化疗还是单药化疗，是否需要联合抗血管生成药物或局部治疗等。此外，本建议所列举的循证证据，均来自分层分析或回顾性研究，需要大规模前瞻性研究来证实。
重庆肺癌精准治疗协作组成员(按姓氏汉语拼音排序)：宫亮，李力，李梦侠，罗虎，辇伟奇，阮志华，孙建国，肖华亮，谢启超，杨镇洲，杨志祥，赵斌，朱宇熹
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