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基于两种因子同步检测方法探讨TNF-α及IL-6在预测ARDS发生中的作用
甘志新1, 贺斌峰1, 徐剑铖1, 王关嵩1, 徐智1, 钱航1, 陈华萍1, 王丹1, 黄朝旺1, 李春燕1, 许发琼1, 胡明冬1,2     
1. 400037 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院:呼吸与危重症医学中心;
2. 400037 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院:老年与特勤医学科
[摘要] 目的 探讨高危患者入院时血浆TNF-α及IL-6水平在预测急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)发生中的作用。方法 纳入2018年6月至2019年4月本院呼吸与危重症医学中心ICU的高危患者30例,其中13例发展成为ARDS(ARDS组),其余17例为高危组。收集入组患者的临床资料及刚入院时的血浆标本。此外,收集18例正常人血浆标本作为对照(对照组)。应用流式细胞仪,用两种因子同步检测试剂盒对样本中的TNF-α、IL-6进行定量检测。结果 ARDS组患者血浆TNF-α和IL-6水平明显高于高危组及对照组,高危组患者血浆TNF-α和IL-6水平明显高于对照组(P < 0.05)。血浆TNF-α水平与高危患者进展成为ARDS有密切关联;此外,ARDS组患者APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、降钙素原、直接胆红素及乳酸水平明显高于高危组患者,而氧合指数、白蛋白水平明显低于高危组患者(P < 0.05)。入组患者中死亡人数与存活人数均为15人,两组间TNF-α与IL-6水平未见统计学差异(P>0.05)。死亡组APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、尿素、尿酸水平明显高于存活组,而血浆总蛋白、白蛋白及氧合指数明显低于存活组(P < 0.05)。结论 入院时血浆中TNF-α水平与高危患者进展成为ARDS有密切关联,可作为预测ARDS发生的标志物。
[关键词] ARDS    TNF-α    IL-6    炎症    
Role of plasma TNF-α and IL-6 levels in prediction of acute respiratory distress syndrome based on their synchronous detection
GAN Zhixin1, HE Binfeng1, XU Jiancheng1, WANG Guansong1, XU Zhi1, QIAN Hang1, CHEN Huaping1, WANG Dan1, HUANG Chaowang1, LI Chunyan1, XU Faqiong1, HU Mingdong1,2     
1. Center of Respiratory and Critical Care Medicine, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China;
2. Department of Gerontology and Secret Service Medicine, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
[Abstract] Objective To investigate the role of plasma TNF-α and IL-6 levels in prediction of occurrence of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in high-risk patients. Methods A total of 30 patients who were at high risk for ARDS and enrolled in ICU of our Center of Respiratory and Critical Care Medicine from June 2018 to April 2019 were subjected in this study. Among them, 13 developed into ARDS (ARDS group), and the other 17 served as high risk group. Their clinical data and plasma samples at admission were collected. Plasma samples from 18 heath volunteers were also harvested. The soluble proteins, TNF-α and IL-6, in the samples were quantitatively detected by flow cytometry. Results The plasma levels of TNF-α and IL-6 were significantly higher in the ARDS patients than the high risk group and health control, while those in the high risk group also higher than those in the health control group (P < 0.05). The TNF-α level was closely associated with the progression of ARDS in high-risk patients. Furthermore, the patients of the ARDS group had significantly higher APACHE-Ⅱ score and higher levels of C-reactive protein, procalcitonin, direct bilirubin and lactic acid, while obviously lower oxygenation index and albumin level when compared with the high risk group (P < 0.05). Finally, from the 30 high risk patients, 15 died and 15 survived, and there were no notable differences in the TNF-α and IL-6 levels between the dead and survival (P>0.05). But the dead still had remarkably higher APACHE-Ⅱ score and levels of C-reactive protein, urea and uric acid, while obviously lower albumin, total plasma protein and oxygenation index than the survival (P < 0.05). Conclusion The plasma TNF-α level at admission is closely associated with the progression of ARDS in high-risk patients, and might be regarded as a marker to predict its occurrence.
[Key words] acute respiratory distress syndrome    TNF-α    IL-6    inflammation    

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种多因素综合征,多由低氧性呼吸衰竭引起,发病率和死亡率高[1-2]。其特点是气体交换不足和肺力学缺乏,导致低氧血症、呼吸困难和呼吸衰竭。2012年的柏林定义被广泛用于ARDS的诊断[3]。尽管对ARDS的发病机制有了更深入的了解,但是预测ARDS的发展和风险分层的能力仍然有限。ARDS与炎症反应密切相关,肺损伤触发的炎症级联反应涉及炎症细胞的激活和介质的释放。血浆或者BAL液中促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平的变化都可能作为ARDS的诊疗标记物。促炎通路主要由肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等触发,同时TNF-α可以通过释放ROS间接促进肺水肿的增加[4]。而血浆或者BAL液中白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平早期的增加与ARDS的预后不良密切相关[5]

目前血清/血浆或体液中炎症因子(如TNF-α、IL-6)水平的分析评估主要是依赖酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法。随着大量的应用,ELISA的缺点也逐渐凸显出来:ELISA每次仅能检测一个指标,操作时间长、费用高、假阳性或假阴性结果较多、对操作者的操作要求较高等。因此,亟待需要探索一种新的检测方法能够同时进行多个因子的快速准确检测。本研究采用两种因子同步检测方法同时检测炎症因子TNF-α及IL-6的水平,进而探讨其对ARDS发生及预后的预测价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2018年6月至2019年4月本院呼吸与危重症医学科的30例高危患者。高危患者纳入标准:①1周内起病;②因重症肺炎、严重创伤及急性重症胰腺炎起病;③氧合指数(PaO2 /FiO2) > 300 mmHg。30例患者的病因分别为重症肺炎(n=23)、严重创伤(n=3)和急性重症胰腺炎(n=4)。对受试者入院后进行每日持续观察,除了抗感染、维持水电解质平衡、给予营养支持、调节免疫水平等常规治疗,其中17例(11例有创呼吸机辅助通气,6例无创呼吸机辅助通气)接受机械通气治疗,7例接受CRRT治疗,同时评估患者是否进展为ARDS。ARDS患者纳入标准:①符合ARDS的柏林定义;②1周内起病;③因重症肺炎、严重创伤及急性重症胰腺炎起病;④氧合指数≤300 mmHg。排除标准:①妊娠;②肺动脉栓塞;③严重心率失常或急性心肌缺血;④非ARDS引起的严重脏器功能不全;⑤终末期患者(预计生存时间 < 6个月);⑥心肺复苏后;⑦慢性阻塞性肺疾病(终末期);⑧间质性肺疾病。30例患者中有13例患者进展为ARDS(ARDS组),其余17例高危患者直至出院/死亡未进展为ARDS(高危组)。研究方案经本院伦理学委员会审议通过(2017研第014-02),并与患者及家属充分沟通签订知情同意书。

1.2 血液样本采集

留取入组患者入院24 h内的血液标本,以及健康体检中心的18名正常人(对照组)的血液标本。以3 000 r/min速度离心15 min,取上清的血浆标本分装在EP管中,将血浆保存在-80 ℃冰箱备测。

1.3 流式细胞术检测血浆炎性因子TNF-α、IL-6水平

血浆TNF-α、IL-6的同步检测分析采用LEGENDplexTM Human Inflammation Panel试剂盒(美国Biolegend公司),严格按照说明书进行操作。将25 μL血浆样本稀释1倍后取25 μL加入25 μL Assay buffer,标准品用Assay buffer倍比稀释后加入25 μL Mitrix B。将25 μL混合Beads加入各管后,再加入25 μL检测抗体到各孔,避光下摇床振荡室温孵育2 h。在各管中继续加入25 μL SA-PE,避光孵育30 min,用Wash buffer洗涤2次后将Beads用流式细胞仪检测。具体见图 1。数据用LEGENDplex软件进行分析。

图 1 两种因子同步检测方法示意图

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料行正态性检验和方差齐性检验,满足正态分布者以 x±s表示,不满足正态分布者以M(P25P75)表示。同时满足正态性和方差齐性,两组比较采用两独立样本t检验,3组组间比较行单因素方差分析;不满足方差齐性,采用校正t检验;不满足正态性,则采用秩和检验。计数资料以百分比(%)表示,组间比较采用χ2检验。采用logistic逐步回归法分析导致ARDS发生及死亡的危险因素,变量入选标准为P=0.05,剔除标准为P=0.1。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 ARDS组与高危组患者临床资料比较

ARDS组患者(n=13)和高危组患者(n=17)在性别、年龄方面差异均无统计学意义(P>0.05)。ARDS组患者死亡9例,高危组患者死亡6例,ARDS组患者的死亡高于高危组,但差异无统计学意义(P=0.065,表 1)。

表 1 ARDS组与高危组患者临床资料比较
临床资料 ARDS组(n=13) 高危组(n=17) t/z/χ2 P
性别(男)/例 10 13 0.001 0.977
年龄/岁 52.92±13.97 57.88±16.99 0.854 0.401
死亡人数/例 9 6 3.394 0.065
APACHE-Ⅱ评分 14.08±4.91 9.71±4.93 2.410 0.023
Glasgow评分 15(8.5, 15) 15(12, 15) 0.849 0.483
白细胞计数/109·L-1 13.17±7.59 10.76±5.37 1.019 0.317
C反应蛋白/mg·L-1 166.0(41.2, 196.9) 30.0(8.8, 50.0) 2.696 0.006
降钙素原/ng·mL-1 1.76(0.27, 23.76) 0.24(0.04, 0.72) 2.075 0.037
血沉/mm·h-1 23.0(20.1, 35.5) 24.0(12.8, 56.8) 0.218 0.830
尿素/mmol·L-1 9.06(6.06, 14.16) 8.03(4.30, 18.40) 0.774 0.457
肌酐/μmol·L-1 73.0(67.3, 141.1) 68.8(60.3, 125.5) 0.816 0.432
尿酸/mmol·L-1 262.30(168.85, 372.70) 255.30(194.25, 322.55) 0.188 0.869
总蛋白/g·L-1 56.01±8.25 61.77±7.15 2.047 0.050
白蛋白/g·L-1 31.71±4.64 36.19±5.20 2.452 0.021
总胆红素/μmol·L-1 19.25±7.32 14.49±7.46 1.743 0.092
直接胆红素/μmol·L-1 7.81±4.45 3.16±1.64 3.986 0.003
氧合指数/mmHg 159.08±77.82 389.47±41.48 8.857 < 0.001
血糖/mmol·L-1 10.20±4.61 7.33±2.72 1.951 0.066
乳酸/mmol·L-1 1.79±0.67 1.20±0.79 2.070 0.049

ARDS组和高危组患者APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、降钙素原、白蛋白、直接胆红素、氧合指数、血浆乳酸含量差异有统计学意义(P < 0.05,表 1)。此外,两组患者的Glasgow评分、白细胞计数、血沉、尿素、肌酐、尿酸、血浆总蛋白、总胆红素、血糖差异无统计学意义(P>0.05,表 1)。

2.2 各组患者血浆TNF-α水平的比较

ARDS组患者血浆TNF-α水平[(69.29±13.31)pg/mL]明显高于高危组[(57.82±8.01)pg/mL, P=0.012]及对照组[(49.60±13.60)pg/mL, P < 0.001],高危组患者血浆TNF-α水平明显高于对照组(P=0.046)。

2.3 各组患者血浆IL-6水平的比较

ARDS组患者血浆IL-6水平[(82.72, 905.55) pg/mL]明显高于高危组[66.4(44.69, 187.51)pg/mL, P=0.015]及对照组[9.58(7.70, 13.51)pg/mL, P < 0.001],高危组患者血浆IL-6水平明显高于对照组(P < 0.001)。

2.4 血浆TNF-α水平与高危组进展成为ARDS有关

通过单变量分析筛选出TNF-α、IL-6、氧合指数、APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、血浆白蛋白、直接胆红素是可能导致ARDS发生的危险因素(P < 0.05,表 2)。将上述变量进行二元logistic回归分析显示,血浆TNF-α水平升高明显增加高危组进展成为ARDS的风险,而氧合指数增高明显降低高危组进展成为ARDS的风险(表 2),提示血浆TNF-α水平是高危组患者进展成为ARDS的高危因素,与ARDS的发生具有密切关联,可作预测ARDS发生的潜在指标。

表 2 高危患者进展成ARDS的高危因素的二元Logistics回归分析
变量 单因素Logistics回归 多因素Logistics回归
OR(95%CI) P OR(95%CI) P
TNF-α 1.117(1.015~1.231) 0.004 1.373(1.275~1.497) 0.018
IL-6 1.006(0.999~1.012) 0.022 1.002(0.993~1.012) 0.601
氧合指数 0.970(0.949~0.991) 0.006 0.973(0.950~0.997) 0.028
APACHE-Ⅱ 1.214(1.011~1.458) 0.038 1.080(0.779~1.497) 0.644
C反应蛋白 1.018(1.004~1.033) 0.012 1.011(0.992~1.032) 0.252
白蛋白 0.829(0.697~0.986) 0.034 0.681(0.452~1.026) 0.066
直接胆红素 1.739(1.116~2.709) 0.014 1.257(0.657~2.408) 0.490
降钙素原 1.017(0.985~1.050) 0.310
乳酸 3.626(0.884~14.880) 0.074

2.5 死亡患者与存活患者临床资料比较

30例患者中死亡与存活均为15例,两组患者性别、年龄无显著差异。死亡组患者和存活组患者的APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、尿素、尿酸、血浆总蛋白、血浆白蛋白、氧合指数差异有统计学意义(P < 0.05)。此外,两组患者的Glasgow评分、白细胞计数、降钙素原、血沉、肌酐、总胆红素、直接胆红素、血糖、乳酸差异无统计学意义(P>0.05,表 3)。

表 3 死亡组与存活组患者临床资料比较
临床资料 死亡组(n=15) 存活组(n=15) t/z/χ2 P
性别(男)/例 11 12 0.186 0.666
年龄/岁 59.40±14.12 52.07±16.80 1.294 0.206
APACHE-Ⅱ评分 14.87±3.93 8.33±4.50 4.238 < 0.001
Glasgow评分 15(6, 15) 15(15, 15) 1.297 0.267
白细胞计数/109·L-1 13.06±6.81 10.56±5.80 1.069 0.294
C反应蛋白/mg·L-1 76.6(34.4, 196.0) 22.1(10.7, 50.1) 2.328 0.019
降钙素原/ng·mL-1 0.75(0.24, 8.20) 0.21(0.08, 0.75) 1.498 0.142
血沉/mm·h-1 34.9(20.0, 74.0) 21.0(15.0, 29.0) 1.171 0.256
尿素/mmol·L-1 10.89(6.95, 18.33) 5.72(3.95, 9.06) 2.261 0.023
肌酐/μmol·L-1 84.9(61.8, 171.3) 68.8(61.5, 73.0) 1.141 0.267
尿酸/mmol·L-1 335.37±154.47 239.43±71.88 2.181 0.038
总蛋白/g·L-1 54.88±8.08 63.67±5.26 3.530 0.001
白蛋白/g·L-1 31.14±4.86 37.36±3.95 3.848 0.001
总胆红素/μmol·L-1 17.27±8.11 15.83±7.38 0.508 0.615
直接胆红素/μmol·L-1 5.97±3.98 4.38±3.77 1.121 0.272
氧合指数/mmHg 222.88±115.81 339.79±87.02 2.980 0.006
血糖/mmol·L-1 9.41±3.55 8.08±4.53 0.840 0.409
乳酸/mmol·L-1 1.3(0.9, 1.8) 1.2(0.9,1.9) 0.156 0.878

2.6 死亡组患者与存活组患者血浆TNF-α及IL-6水平

死亡组患者血浆TNF-α水平为(60.51±9.69)pg/mL,存活组患者血浆TNF-α水平为(65.07±13.76)pg/mL,死亡组患者的血浆TNF-α水平较存活组高,但差异不明显(P=0.303)。死亡组患者血浆IL-6水平为144.76(63.13, 369.08)pg/mL,存活组患者血浆IL-6水平为67.58(48.76, 200.45)pg/mL,死亡组患者的血浆IL-6水平较存活组高,差异亦不明显(P=0.412)。此外,二元logistic回归分析显示入院时血浆TNF-α、IL-6的水平与患者的预后没有明显的关联性(P=0.298,P=0.986)。

3 讨论

对30例高危患者进行前瞻性研究,其中有13例患者进展为ARDS,其发生率为43.33%。本研究应用两种因子同步检测方法同时评估血浆TNF-α及IL-6的水平,发现高危受试者进展到ARDS(ARDS组)中入院时血浆TNF-α及IL-6的水平显著高于未进展为ARDS的高危受试者(高危组)。进一步分析发现入院时血浆TNF-α水平与高危患者进展成为ARDS有密切关联。同时通过对死亡和存活的受试者进行分析,发现两组血浆TNF-α及IL-6的水平无显著差异,也与受试者是否死亡无密切关联。

ARDS是内、外、妇、儿等多学科的临床常见危重症,常由感染、严重创伤、误吸、大量输血、重症胰腺炎等病因引起[6]。目前认为ARDS是由于炎症失控引起的肺泡上皮、毛细血管以及肺实质的损害,发生肺水肿、肺泡内透明膜形成和肺不张,最终导致肺的氧合功能障碍和顽固性低氧血症。因此,炎症水平可能是评估ARDS发生、发展的重要指标[7-8]。我们采用流式细胞仪对血浆中的可溶性蛋白(TNF-α和IL-6)进行定量检测分析。与传统的ELISA方法相比灵敏度更高,更加节省样本,最低只需要使用12.5 μL样本即可完成检测;而且更加高效,最多可以实现多个炎症因子的同步检测分析,大幅缩短分析时间,同时也可以根据自身需求,有目的的选择两个至多个炎症因子进行同步检测,目的性更加明确,更加节约成本,有效减少了大批量操作导致的人工误差,提高检测效率。因此, 使用该技术可能更全面、快速地评估患者炎症状态,为患者合理、及时救治提供依据。

在目前ARDS救治率无明显改善的情况下,普遍认为阻止患者从高危状态进展到ARDS状态以及早期诊断ARDS是成功救治患者的关键[9-11],而ARDS的预防性治疗以及早期治疗大多是基于对高危患者进展的预测及ARDS的早期诊断。本研究发现,进展成为ARDS的高危患者第1天的血浆TNF-α及IL-6水平显著高于未进展患者,提示炎症失控可能是发生ARDS的重要因素之一[12-13]。同时,入院时TNF-α水平与高危患者进展到ARDS有密切联系,提示入院时TNF-α水平可能预测高危组是否进展成为ARDS。同样地,AISIKU等[14]研究指出血浆炎症因子IL-6、IL-8和IL-10是严重脑损伤(ARDS高危因素之一)发展成为ARDS的分子标志物。此外,VILLAR等[15]进行了的多中心数据分析研究发现患者的年龄、PaO2/FiO2、肺外组织衰竭情况是预测高危患者进展到ARDS的重要临床数据。本研究同样也发现一些临床指标,如APACHE-Ⅱ评分、直接胆红素、血浆乳酸含量及氧合指数等,在进展成为ARDS的高危患者与未进展成为ARDS的高危组患者有明显差异,提示这些临床数据也可能作为预测是否发生ARDS的重要指标[16-17]

本研究对死亡组和存活组的患者进行了分析,发现两组患者入组第1天的血浆TNF-α及IL-6水平无明显差异,提示初始的炎症因子水平无法判断患者的进展及预后。这可能是由于患者的病情及治疗过程的有较大的个体化差异。死亡组患者APACHE-Ⅱ评分、C反应蛋白、尿素、尿酸均高于存活组,而血浆总蛋白、白蛋白、氧合指数水平均低于存活组,提示器官损伤及营养状况可能更影响患者的预后。PANITCHOTE等[18]的研究同样也发现急性肾损伤进展到ARDS患者的预后与临床症状密切相关。这可能是由于在进展成为ARDS的过程中,机体的免疫反应由过度免疫反应转变为免疫抑制,炎症因子水平在升高到一定程度后不再增加,甚至降解,但对器官进行持续的损伤,最终导致不可逆的呼吸系统等器官衰竭[15, 19]

本研究也有一定的不足:①研究的病例数相对较少,可能会导致结果的数据偏倚,今后还需要通过多中心、大样本的队列研究来证实;②检测的炎症因子不够全面,后期仍需加大样本量及其他炎症因子的检测。同时由于样本量较小,本研究未按ARDS患者的病因进行进一步分组,后期可以加大样本量,进一步细化分组研究。

综上所述,基于两种因子同步检测方法可同时检测受试者血浆中TNF-α及IL-6的水平,并且血浆中TNF-α水平升高与高危患者进行成为ARDS有密切关联,可作为预测高危患者进展成为ARDS的标志物。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201909207
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

甘志新, 贺斌峰, 徐剑铖, 王关嵩, 徐智, 钱航, 陈华萍, 王丹, 黄朝旺, 李春燕, 许发琼, 胡明冬
GAN Zhixin, HE Binfeng, XU Jiancheng, WANG Guansong, XU Zhi, QIAN Hang, CHEN Huaping, WANG Dan, HUANG Chaowang, LI Chunyan, XU Faqiong, HU Mingdong
基于两种因子同步检测方法探讨TNF-α及IL-6在预测ARDS发生中的作用
Role of plasma TNF-α and IL-6 levels in prediction of acute respiratory distress syndrome based on their synchronous detection
第三军医大学学报, 2020, 42(5): 493-498
Journal of Third Military Medical University, 2020, 42(5): 493-498
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201909207

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收稿: 2019-09-27
修回: 2020-01-02

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