2. 400037 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院：呼吸与危重症医学科
2. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
自1961年脂肪乳剂发明以来，传统的以葡萄糖单能源系统供能方式已被脂肪乳剂和葡萄糖双能源系统供能方式代替，脂肪乳剂源源不断应用于临床患者中，无数进食不够、很少或不能进食的患者尤其是危重症患者获益颇多。经过近60年发展，脂肪乳剂已发展至第4代，但第1、2、3代脂肪乳剂仍广泛应用于临床中，目前临床应用较多的是第2代脂肪乳剂即中长链脂肪乳剂(medium and long chain fat emulsion，MCT/LCT)，其主要成分是ω-6脂肪酸含量较高的大豆油长链脂肪乳和富含饱和脂肪酸以椰子油来源的中链脂肪乳物理混合，能够提供机体代谢所需的必需脂肪酸和能量，且代谢较快，能够快速弥补患者能量摄入不足，但对患者肝功能有一定负担，对网状内皮系统及免疫功能等亦有一定影响[1]，特别是其中富含ω-6脂肪酸促进炎症反应的报道较为常见，而这些影响均不利于危重患者的临床康复和预后[2-3]。因此，使用一种既能提供能量和必需脂肪酸，又能最大程度减轻炎症等不良反应甚至改善免疫功能等作用的脂肪乳剂十分必要。
多种油脂肪乳(multi-oil fat emulsion injection，including soybean oil，medium-chain triglyceride，olive oil，Fish oil，SMOF)是一种新型脂肪乳剂，在ω-6脂肪酸的基础上补充了适量的鱼油(ω-3脂肪酸)、橄榄油等。目前，鱼油与橄榄油在调节血脂代谢及免疫功能、炎症反应等方面已成为研究热点[4]，目前国内研究仍主要集中在多种油脂肪乳与肿瘤及肿瘤围手术期的营养干预上[5-7]。因此，本研究以新型脂肪乳剂作为研究对象，观察对呼吸科ICU患者肝功、免疫功能及炎症反应的影响，为今后更加合理选择营养支持方式、优化临床营养治疗处方提供临床参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2017年6月至2018年9月从陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科住院患者中筛选94例呼吸衰竭患者入组作为研究人群。按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组47例。
病例纳入标准：①年龄45~85岁；②患者本人或家属同意参与；③确诊为呼吸衰竭，需行机械通气，其中呼吸衰竭诊断标准为：在海平大气压下，于静息条件下呼吸室内空气，并排除心内解剖分流和原发于心排血量降低等情况后，动脉血氧分压(PaO2)低于8 kPa (60 mmHg)，或伴有二氧化碳分压(PaCO2)高于6.65 kPa (50 mmHg)，即为呼吸衰竭(简称呼衰)。
病例排除标准：①严重肝、肾功能损伤；②恶性肿瘤；③免疫力极低者如艾滋病；④自身免疫性疾病；⑤溶血性贫血；⑥严重高脂血症；⑦严重凝血功能障碍如DIC；⑧感染性休克；⑨重症急性胰腺炎；⑩对大豆、鱼油等过敏者；B11不同意签署知情同意书等。
病例剔除标准：①出现过敏反应或严重不良事件者，根据研究者判断应该停止临床研究者，即终止该临床研究，不作疗效评价；②不愿意继续进行临床研究，向研究者提出退出研究要求的受试者；③期间出院或死亡者。
本研究经医院伦理委员会研究批准同意后(2016临字第2016075)，对所有病例建立个人基本情况、肝功能、免疫功能、炎性反应等指标跟踪随访表，签署营养支持同意书，并告知研究基本情况和基本内容，最终试验组和对照组各有5例患者在营养支持7 d内自动出院或转院或死亡，最终每组42例。其中对照组男性27例，女性15例，年龄为(64.3±6.2)岁；试验组男性29例，女性13例，年龄为(67.1±8.6)岁。两组年龄、性别分布差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 研究方法患者因机械通气，均给予留置胃管后流质饮食，流质饮食方案均按营养科方案执行。第1天给予全营养素125 mL，3次；第2天给予全营养素250 mL，3次；第3天后给予全营养素250 mL，4次/d，肠内营养液采用经胃管缓慢推注方式，速度为20~25 mL/min，可提供能量800~1 000 kcal，蛋白质40~50 g，每次给予流质饮食后夹闭胃肠减压管1.5 h，然后松开减压管。补充性肠外营养热量800~1 000 kcal，蛋白质44~56 g，并常规补充微量元素、维生素、电解质、胰岛素等，肠外营养处方由营养科营养师制定后ICU医师开具，肠外营养液配制由营养科护士执行完成，两组中对照组脂肪乳来源为MCT/LCT，试验组脂肪乳来源为SMOF，两组中MCT/LCT和SMOF均由华瑞制药有限公司提供，剂量均为250 mL/瓶，提供能量500 kcal。其余基本相似，两组营养治疗时间为7 d。
1.3 观察指标收集入院时、营养干预终止后肝功能指标如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)，免疫功能指标如CD4淋巴细胞、CD8淋巴细胞、CD4/CD8，炎性指标如C反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-8等生化指标数据。
1.4 统计学分析所有数据在Excel 2013中录入，运用SPSS 23.0统计软件，各组计量数据近似正态分布(正态性检验)，以x±s表示，两组比较采用独立样本t检验，各组治疗前后比较采用配对t检验，检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 多种油脂肪乳对ICU患者肝功能的影响与对照组相比，试验组治疗1周后TBIL水平明显偏小(P < 0.05)；与营养治疗前相比，试验组和对照组TP、ALB、PA均明显上升(P < 0.05)，对照组TBIL水平明显上升(P < 0.05，表 1)。
| 组别 | ALT/IU·L-1 | AST/IU·L-1 | γ-GGT/IU·L-1 | TBIL/μmol·L-1 | TP/g·L-1 | ALB/G·L-1 | PA/mg·L-1 |
| 对照组 | |||||||
| 治疗前 | 21.3±3.0 | 37.2±5.9 | 57.2±6.6 | 21.2±5.8 | 54.9±6.8 | 31.1±5.6 | 100.9±16.7 |
| 治疗后 | 19.7±3.4 | 39.7±6.9 | 59.7±7.9 | 31.3±7.4a | 69.7±8.9a | 39.2±7.7a | 194.7±21.2a |
| 试验组 | |||||||
| 治疗前 | 21.9±3.2 | 36.7±5.3 | 56.7±6.3 | 20.7±5.3 | 56.3±6.9 | 31.6±6.1 | 99.7±16.1 |
| 治疗后 | 18.7±2.9 | 36.9±5.7 | 56.2±6.1 | 22.2±5.5b | 72.2±6.9a | 40.2±7.1a | 192.5±22.4a |
| a：P < 0.05，与治疗前比较；b：P < 0.05，与对照组比较 | |||||||
2.2 多种油脂肪乳对ICU患者免疫功能及炎性的影响
与对照组相比，试验组1周后CD4数量、CD8数量均明显上升(P < 0.05)，CRP、IL-6、IL-8水平明显减少(P < 0.05)；与治疗前相比，试验组和对照组CD4、CD8数量均明显上升，对照组CRP、IL-6、IL-8均明显上升(P < 0.05，表 2)。
| 组别 | CD4/个 | CD8/个 | CD4/CD8 | CRP/mg·L-1 | IL-6/pg·mL-1 | IL-8/pg·mL-1 |
| 对照组 | ||||||
| 治疗前 | 258.2±21.2 | 180.3±13.1 | 1.4±0.3 | 63.9±13.1 | 38.2±7.3 | 47.2±8.6 |
| 治疗后 | 322.1±23.7a | 223.1±16.6a | 1.4±0.3 | 83.7±17.1a | 45.2±9.1a | 53.7±9.5a |
| 试验组 | ||||||
| 治疗前 | 251.7±21.1 | 179.4±14.2 | 1.4±0.2 | 62.1±14.2 | 37.7±7.2 | 48.2±7.9 |
| 治疗后 | 442.3±31.4ab | 289.7±23.4ab | 1.5±0.4 | 58.2±8.4b | 36.9±5.2b | 46.1±8.4b |
| a：P < 0.05，与治疗前比较；b：P < 0.05，与对照组比较 | ||||||
3 讨论
ICU患者病情危重，由于感染等因素存在，体内激素水平、炎症因子等改变，机体分解代谢大于合成代谢，容易出现营养不良，从而出现低蛋白血症，免疫力降低，肠道菌群移位，多器官功能受损等[8]。脂肪乳是肠外营养的重要组成部分，脂肪乳剂主要用来提供热量、提供必需脂肪酸。每克脂肪代谢后可提供热量9 kcal，可用较小量的液体为患者提供较多的热量，对需要控制液体量的危重症患者肠外营养尤为适合。脂肪乳氧化后产生的CO2较少，可减轻呼吸负担，且脂肪乳中的磷脂成分还是肺泡表面活性物质的合成底物，故有利于改善呼吸衰竭患者的肺功能[9-10]。
SMOF是一种新型脂肪乳剂，主要由15%的纯化鱼油、25%精制橄榄油、30%精制大豆油和30%中链甘油三酯(MCT)组成，其ω-6 :ω-3为2.5 :1，符合肠外营养推荐值(2~4) :1范围。目前有研究显示：SMOF营养治疗可改善有营养风险的胰腺癌患者免疫功能，抑制炎性介质的释放[11-12]；SMOF干预能够减轻食管癌术后的应激反应及炎症反应，改善免疫应答[13-14]；胃肠外科重症患者术后应用添加SMOF的肠外营养，有效减少炎症介质释放、保护重要脏器功能，减少术后并发症，改善患者的预后[15-16]。这均说明SMOF在抑制炎症反应、增强免疫应答、减轻应激反应等方面有积极的作用。
本研究中，在蛋白质水平方面，对照组和试验组在营养治疗前后蛋白水平TP、ALB、PA均明显上升，说明充足有效的营养治疗确实能提高患者的蛋白质合成水平，改善患者营养状况，且在相似的能量和蛋白质供应下，两组改善患者营养状况水平相似，说明不同脂肪乳剂在节氮、改善氮平衡方面具有同等功效。在肝功能方面，营养治疗前后和两组之间，ALT、AST、γ-GGT等转氨酶谱方面变化不大，与目前不同脂肪乳剂对肝功能转氨酶谱不同影响略有不一致[17]。这可能与营养治疗时间较短不足以产生反应有关，也可能与样本量偏小有关，当然也有可能合理的营养治疗后不同脂肪乳剂确实对呼吸科ICU患者肝功能转氨酶影响较小；但在胆汁淤积方面，试验组总胆红素水平比对照组上升明显减少，且在营养治疗前后，试验组胆红素水平变化不大，而对照组却显著上升，说明MCT/LCT确实影响患者的胆红素代谢，也与目前研究相一致。而SMOF对肝功能的影响主要体现在改善胆汁淤积方面，这也为今后临床营养治疗提供了依据。危重患者尤其是胆汁淤积且营养治疗又受限的患者，肠外营养首先应考虑SMOF脂肪乳的应用。在免疫功能改善方面，营养治疗前后，试验组和对照组CD4、CD8均有明显上升，说明营养治疗能改善患者的免疫功能。尽管有报道长链脂肪乳剂(LCT)可能抑制患者的免疫功能[18]，但不足以影响因营养治疗改善免疫功能的提升效应。而与对照组相比，试验组上升更显著，说明SMOF在改善免疫功能方面效果更显著。在炎性指标方面，对照组治疗前后CRP、IL-6、IL-8均明显上升，说明MCT/LCT可能促进炎症反应，而试验组营养治疗前后CRP、IL-6、IL-8虽略有下降趋势，但差异无统计学意义，说明尽管患者病情危重，炎症反应强烈，但患者炎性指标并没有上升，甚至略有下降，说明SMOF可能具有抑制炎症反应的能力。而与对照组相比，试验组营养治疗后炎性指标CRP、IL-6、IL-8均明显下降，这进一步说明了与MCT/LCT相比较，SMOF可明显减轻炎性反应。因此，本研究从改善肝功能(尤其胆汁淤积方面)、提高蛋白质水平、增强免疫功能、减轻炎症反应来看，SMOF均比MCT/LCT有明显的优势，所以推荐临床患者，尤其危重患者使用。
尽管SMOF相对于MCT/LCT来说价格更昂贵，但因SMOF带来的获益如减轻胆汁淤积、增强免疫功能、减轻炎症反应等方面可能减少患者的用药，更加快速康复，减少住院日从而节省出更多的费用，所以从卫生经济学指标来看，SMOF可能更具有优势，这也是下一步本课题继续研究的主要内容之一。
SMOF作为一种新型脂肪乳剂，尽管有很多优势，但有以下问题时也需谨慎使用或禁止使用：①严重高脂血症，②严重凝血功能障碍如DIC，③脂肪栓塞，④严重肝功能损害，⑤对鱼油、大豆油等过敏者，⑥脂肪超载综合征，⑦肺栓塞，⑧恶性肿瘤预期生存期不超过3个月者，⑨休克等[19]。成人推荐剂量一般是1~2 g/kg，最大输注速度不超过0.15 g/(kg·h)，儿童推荐剂量不超过3 g/kg，最大输注速度不超过0.125 g/(kg·h)。
本研究也有一定局限性：①样本量相对偏少，总体样本量相对不足，②监测时间相对较短，③由于条件和数据不全限制，有些指标如氮平衡、CD3、NK、降钙素原等没有收集或舍弃，④没有比较SMOF与鱼油脂肪乳的作用，而鱼油脂肪乳往往是SMOF免疫调节、抑制炎症反应的核心成分。下一步拟开展卫生经济学相关指标比较研究并探讨SMOF与鱼油对ICU患者的影响。
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