烟雾病是一组以Willis环双侧主要分支血管(颈内动脉远端及大脑前、中动脉起始端)慢性进行性狭窄或闭塞，继发颅底异常小血管网及侧支循环形成为特点的脑血管病[1]。烟雾病主要的临床表现为脑出血和脑缺血[2]，成人烟雾病以脑出血较为多见[3]。目前针对烟雾病的治疗仍以搭桥手术为主。搭桥手术主要分为以颞浅动脉-大脑中动脉血管吻合为主的直接搭桥手术、脑-硬脑膜-肌肉融合术/脑-硬脑膜-筋膜融合术为主的间接搭桥手术以及直接联合间接搭桥手术。由于直接或联合搭桥手术有更好的疗效及卒中保护[4-6]，故其成为目前治疗烟雾病的首选治疗方式[4, 7]。
关于烟雾病手术时机的选择，目前主流观点认为一旦确诊后应及早搭桥手术治疗，以减少疾病进展过程中脑卒中发生；但对于不同Suzuki分期行搭桥手术后手术疗效的对比，目前只有个别报道，如国内周锡炜等[8]报道烟雾病术前Suzuki分期越早期，术后出现并发症概率越低；也有大样本研究报道烟雾病晚期搭桥术后并发症较高[9]；但均未详细阐述。因此，本研究通过详细对比Suzuki分期早期与晚期的手术疗效，初步得出手术时机与手术疗效的相关性，并初步分析其原因；从而指导不同Suzuki分期患者的术后管理，并对可控的相关因素进行预防性诊治以减少术后并发症发生，改善患者预后。
1 资料与方法 1.1 数据收集回顾性分析2015年6月至2018年10月入住本科的烟雾病患者，参考日本烟雾病研究委员会提出的诊断标准[10]确诊为症状性烟雾病58例(共70侧半球)，其中男性27例，女性31例；年龄(44.34±12.35)岁；本院伦理审查(2019年科伦审第43号)通过后根据Suzuki分期分为早期组42侧半球(Suzuki分期Ⅰ~Ⅲ期，半球数分别为0侧、12侧、30侧)和晚期组28侧半球(Suzuki分期Ⅳ~Ⅵ期，半球数分别为10侧、7侧、11侧)，左侧半球31侧和右侧半球39侧；随访时间6~36(18.46±11.41)个月，随访方式主要为门诊就诊、住院复查及电话随访。术后6个月以后主要为电话随访，故本研究mRS评分只选取术后6个月时住院复查随访结果。
1.2 影像学及术前评估资料无论是因短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、脑梗死，还是脑出血起病的烟雾病，患者入院后立即行计算机断层扫描血管造影(computer tomography angiography, CTA)或磁共振血管造影术(magnetic resonance angiography, MRA)初诊检查，入院后术前1周内均行数字减影血管造影(digitalsubtraction angiography, DSA)检查明确诊断及烟雾病分期，同时行计算机断层扫描灌注成像(computer tomography perfusion, CTP)评估脑灌注情况。
1.3 诊断标准及手术指征诊断标准严格参考日本烟雾病研究委员会提出的指南[10]；手术指征需满足以下条件：①存在脑出血或脑梗死病史或脑缺血症状；②病侧存在脑血流量明显下降；③没有明显手术禁忌证。
1.4 治疗方式均采用统一搭桥手术方式，即颞浅动脉-大脑中动脉搭桥术+脑-硬脑膜-颞肌融合术(superficial temporal artery-to-middle cerebral artery bypass with encephalo-duro-myo-synangiosis, STA-MCA bypass+EDMS)。具体手术步骤参见XU[11]改良手术。术前常规补液(2000 mL/d)、监测并记录基础血压；术中静脉滴注依达拉奉，术后抗癫痫药物持续泵入预防癫痫发生；术后适当补液维持血容量稳定，持续控制血压；根据病情复查计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)。
1.5 随访与观察指标术后随访包括，围手术期(2周)和晚期随访(6~36个月)。围手术期观察指标主要有手术相关并发症，包括：①围手术期卒中发生率，具体包括脑出血、脑梗死或缺血等并发症的发生率；②围手术期灌注改变，如脑高灌注综合征(cerebral hyperperfusion syndrome，CHS)；③癫痫发生率、伤口愈合不良。晚期随访指标：术后6个月症状改善情况、术后6个月mRS评分、术后6~36个月卒中再发；根据mRS评分，将术后6个月入院复查时mRS评分0~2分患者视为预后良好，3~5分视为预后不良，同时再次复查脑灌注成像及MR，并进行疗效评估。
1.6 结果评定本研究中CHS的定义参考FUJIMURA等[12]标准，包括：①术后局部血流量明显增高，出现明显的神经功能症状；②影像学明显可见桥血管通畅，磁共振弥散加权成像(magnetic resonance diffusion weighted imaging, MR DWI)无任何缺血改变；③无其他病变，如颞肌压迫大脑表面、缺血性发作和癫痫发作。
1.7 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件进行数据录入及统计学分析；计量变量计算运用独立样本t检验进行分析，方差不齐时采用校正t检验分析，结果用x±s表示；二分类变量用χ2检验进行分析，大于20%的格子的理论频数小于5或最小理论频数小于1时采用Fisher精确检验，结果用事件发生例数来表示；P < 0.05为存在统计学差异。
2 结果 2.1 两组患者术前基本特征早期组与晚期组在性别、左右半球数、术前症状、术前mRS评分、随访时间等方面无明显差异；早期组患者年龄更小，两组患者平均年龄存在明显差异(P < 0.05)；早期组出血型患者相对较多，但差异无统计学意义(表 1)。
| 临床资料 | 早期组(n=42) | 晚期组(n=28) | P值 |
| 性别(男/女) | 14/28 | 13/15 | 0.270 |
| 年龄/岁(x±s) | 41.71±12.35 | 48.29±11.48 | 0.028 |
| 术侧(左/右) | 18/24 | 13/15 | 0.768 |
| 术前症状[例(%)] | |||
| 头痛 | 12/32(37.5) | 7/19(36.8) | 0.963 |
| 头晕 | 11/32(34.4) | 11/19(57.9) | 0.101 |
| 记忆力减退 | 7/32(21.9) | 6/19(31.6) | 0.442 |
| 其他症状 | 6/32(18.8) | 1/19(5.3) | 0.176 |
| 无明显症状 | 10/42(23.8) | 9/28(32.1) | 0.442 |
| 缺血型[例(%)] | 27(64.3) | 21(75.0) | 0.210 |
| 出血型[例(%)] | 15(35.7) | 7(25.0) | 0.344 |
| 术前mRS 0~2分[例(%)] | 37(88.1) | 26(92.9) | 0.694 |
| 随访时间/月(x±s) | 19.07±11.44 | 17.54±11.57 | 0.585 |
2.2 早期组患者搭桥术后并发症及预后情况
早期组患者行联合搭桥手术后围手术期总的并发症发生率、CHS及围手术期脑出血发生率明显低于晚期组(P < 0.05)；在围手术期脑缺血或梗死、围手术期癫痫、伤口愈合不良等方面的发生率早期组虽低于晚期组，但无明显差异；两组术后症状改善率相似，两组随访过程中均未出现再次卒中；早期组术后6个月mRS评分0~2分者多于晚期组，且差异具有统计学意义(P < 0.05, 表 2)。
| 组别 | n | 总并发症 | 围手术期脑缺血 /脑梗死 |
围手术期 脑出血 |
CHS | 围手术期 癫痫 |
伤口愈合 不良 |
再次卒中 | 症状改善 | 死亡 | 术后6个月 mRS评分0~2分 |
| 早期组 | 42 | 12(28.6) | 5(11.9) | 0(0) | 6(14.3) | 1(2.3) | 2(4.8) | 0(0) | 21/32(65.6) | 0(0) | 36(85.7) |
| 晚期组 | 28 | 16(57.1) | 7(25.0) | 3(10.7) | 10(35.7) | 3(10.7) | 3(10.7) | 0(0) | 13/19(68.4) | 1(3.6) | 18(64.3) |
| P值 | 0.017 | 0.201 | 0.030 | 0.042 | 0.141 | 0.383 | - | 0.838 | 0.400 | 0.036 |
3 讨论
目前多篇单中心研究及Meta分析结果表明：颅内外搭桥术治疗缺血型或出血型症状性烟雾病患者的疗效优于药物治疗或保守治疗[4-6, 13]，直接搭桥或直接联合间接搭桥手术相对于单纯间接搭桥手术可使患者获益更大，特别是在降低术后脑卒中发生率和改善脑灌注改善方面[4-6]。研究报道搭桥手术可将再次卒中发生率降至6%~14.3%[14]；同时KURODA等[15]认为联合搭桥兼有直接和间接搭桥两者优势，对患者更有益处。
虽然直接和联合搭桥手术在降低新发脑卒中发生率方面有明显优势，但其手术相关并发症仍相当突出，手术并发症发生可直接影响搭桥手术疗效，减少手术并发症除了严格把握手术指征、提高手术技术外，合适的手术时机亦非常重要，目前少有文献报道烟雾病搭桥手术时机与手术疗效的相关性。本研究通过研究不同Suzuki分期患者经联合搭桥手术后并发症发生率与预后，初步分析得出烟雾病患者Suzuki分期早期手术组术后并发症明显少于晚期，且预后优于晚期手术组，因此认为Suzuki分期早期可能为最佳手术时期。
本研究中手术相关并发症发生率约为40%，略高于文献报道，例如JEON等[4]报道直接搭桥手术围手术期并发症为30.2%；JANG等[6]报道直接搭桥或联合搭桥手术术后神经功能缺失发生率为30.3%；其他学者也报道了类似结果[16-17]；但本研究中严重并发症(导致患者mRS评分≥3分的并发症)并不多，约为12.8%(9/70)。同时晚期随访发现搭桥手术后所有患者未再出现新的脑卒中事件，且约2/3的患者术前的头晕、头痛等症状在术后得到明显缓解，证明了联合搭桥手术的良好疗效。
CHS作为搭桥手术后常见并发症之一[18-19]，研究报道CHS的临床表现可为头痛、癫痫发作以及因脑水肿和(或)脑出血引起的局灶性神经功能症状[20-21]。本研究中以上述症状为临床表现而被诊断CHS的患者约为22.86%(16/70)，其中Suzuki分期晚期患者CHS发生率明显高于早期。且围手术期脑出血患者全部合并CHS，约50%发生围手术期脑缺血或梗死的患者合并CHS；发生癫痫的4例患者中有3例合并CHS；同时本研究发现术后6个月mRS评分大于3分的患者2/3来自于围手术期发生CHS的患者，这些出现CHS且术后6个月mRS评分大于3分的患者大部分来自于Suzuki分期晚期。因此，Suzuki分期晚期患者行联合搭桥手术后手术并发症高于早期、预后差于早期的原因可能与晚期患者CHS发生率高密切相关。
ZHAO等[9]认为烟雾病Suzuki分期晚期患者并发症发生率更高的主要原因是其存在更差的旁路血管去代偿桥血管血流，容易造成灌注损伤，桥血管血流加重了原有血流调节的负担，因此更易导致并发症出现。CHS与术后脑出血或脑缺血的关系已有多篇文章报道，如邱永逸等[22]认为搭桥术相当于“水流改道”，可能造成某些区域灌注过多，而其他区域也可能出现灌流过少，当质量比较差的血管遇到突然增加的灌注，则有可能出现血管破裂出血。更有研究报道烟雾病患者大脑皮质长期缺血、缺氧诱导血管生成因子及细胞外基质的过度表达，这些又促进新生血管生成，增加血管通透性，CHS发生时更易导致脑组织水肿、脑出血的发生[23]。因此，烟雾病Suzuki分期晚期患者由于自身血管特性导致CHS发生率高，高CHS发生率可能是影响晚期患者搭桥手术疗效的主要原因。
烟雾病患者随着分期增加及病情进展，其异常血管网容积逐渐下降，随之血流量下降[24]；导致Suzuki分期晚期患者血流分散和调节能力差，搭桥术后颅内血供突然增多，血流短时间内不能有效分散，导致局部灌注异常，甚至发生脑卒中。同时，STA-MCA bypass+EDMS为低流量搭桥方式，桥血管血流方向与原颅内血流方向不一致，产生血流“对冲效应”而导致脑缺血发生。血流分散不佳与血流对冲可能是本研究中烟雾病Suzuki分期晚期患者术后CHS、脑出血及脑缺血发生率显著高于早期的原因之一。总之，Suzuki分期晚期患者血管条件更差，搭桥后更容易出现并发症，因此预后更差，故Suzuki分期早期可能为最佳手术时机，可为患者带来更好的疗效。
烟雾病的手术时机目前较为一致的观点是一旦确诊应及早手术治疗，以减少疾病进展过程中患者卒中发生率。目前大量文献报道了行搭桥手术对烟雾病患者的卒中保护，但很少有研究专门报道手术时机和手术疗效的相关性。本研究通过回顾性分析发现症状性烟雾病患者在Suzuki分期早期行联合搭桥手术相对于晚期有更少的并发症及更好的预后，提示烟雾病Suzuki分期早期患者一旦确诊，尽早手术不仅可减少卒中发生，而且相对于其进展为晚期时行手术治疗，相关并发症发生率更低；同时本研究分析得出晚期患者手术并发症高的原因可能与晚期患者血管条件差，搭桥手术后更容易出现CHS密切相关，故减少晚期患者术后CHS发生率可能减少患者并发症发生率，以此可指导临床医师更好地管理患者。
本研究存在的局限性和偏倚包括：①缺血型相对较多，重庆地区缺少流行病学调查，无法对比发现是否存在选择偏倚；②早期组中出血型患者相对较多，可能导致结果偏倚，且Suzuki分期中Ⅲ期患者较多，虽与文献报道相符[25]，但其他分期患者均较少，可能存在选择偏倚；③本研究为单中心回顾性研究，病例数相对较少，且选取的是我院行联合搭桥手术患者，并非多中心随机对照或队列研究，本研究结果尚需要多个中心的前瞻性、大样本研究进一步证实；④本研究没有对比缺血型和出血型烟雾病，哪一型更易出现术后并发症尚未探明，还需进一步对两组患者搭桥手术后脑灌注情况及认知功能变化情况进行研究。
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