超级细菌(superbugs)不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌。它的专业术语是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。疫苗是防控致病菌流行感染的有效手段。2017年WHO列出了12种威胁人类健康最严重的超级细菌清单，其中位居前列的为：鲍曼不动杆菌(CR-AB)、铜绿假单胞菌(MDR/PDR-PA)、肺炎克雷伯菌(MDR-KP)和金黄色葡萄球菌(MRSA)。这些都是最常见的医院感染致病菌，感染后引起脓毒症、重症肺炎，甚至死亡^[1]。美国每年金葡菌感染死亡1.9万人，超过艾滋病死亡人数^[2]；全球每年铜绿假单胞菌感染200万人，死亡9万人^[3]。清单中的幽门螺杆菌，感染我国50%人口，是引起慢性胃炎、溃疡的致病菌，是胃癌第Ⅰ级致癌因子，每年胃癌死亡30余万人^[4]。各种耐药菌感染死亡人数每年超过100万人。WHO警告，若2050年无法有效遏制超级细菌蔓延，每年将增加1 000万人的死亡，由此全世界需要支出100万亿美元, 相当于10个中国GDP的总量^[5]。专家预测，新的超级细菌还会陆续出现，10~20年内，现在大部分的抗生素对它们已失去效力，全人类将面临难以承受的巨大挑战与威胁。由于我国人口基数大，抗生素的使用与管理亦不规范，与发达国家相比，我国抗生素滥用程度更为严重，超级细菌已成为临床重症监护室(ICU病房)、术后感染、烧伤、创伤、老年、儿童、肿瘤等免疫力低下人群的严重感染致病菌^[6]。我国抗生素滥用和超级细菌对我国的危害不亚于欧美国家。

抗生素的研制速度远远落后于细菌耐药的发展速度。历史经验表明：疫苗是防控致病菌流行感染最佳的科学手段。因此，研制安全有效的超级细菌疫苗刻不容缓。

1 超级细菌疫苗研究的现状

2016年本刊就超级细菌疫苗研究进展发表了比较全面的述评^[7]，近3年未出现新的重大突破。因此，本述评不再重复赘述，仅简要归纳如下。

目前，国际上各大生物医药公司正在加紧开展针对“超级细菌”的疫苗研究，已有多个“超级细菌”疫苗进入了人体临床研究。其中，包括默沙东(Merck)、辉瑞(Pfizer)、诺华(Novartis)、葛兰素史克(GSK)等7家国际著名的生物医药公司的9个MRSA疫苗分别处在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人体临床研究阶段，其中，分别由Pfizer公司和GSK公司最新研制的两种四组分MRSA疫苗，Ⅰ期临床研究结果均显示：疫苗安全性良好、免疫人体后产生了高效价抗体及细胞免疫应答^[8-9]。同时，由德国Behringwerke公司和韩国Cheil Jedang公司等开发的多个铜绿假单胞菌多糖蛋白结合疫苗也先后开展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人体临床研究，结果显示：疫苗在健康志愿者中具有良好的安全性和较强的免疫原性，并且能够有效预防烧伤患者发生铜绿假单胞菌性菌血症，从而证明疫苗具有良好的免疫保护效力^[10]。

我国科学家团队已研制国际首个靶标最多、效果最佳的金黄色葡萄球菌疫苗，正在开展Ⅱ期临床试验：由第三军医大学与成都欧林生物科技有限公司、重庆原伦生物科技有限公司联合研制的超级细菌疫苗——“重组金黄色葡萄球菌疫苗”，历时11年，将反向疫苗技术与传统疫苗技术进行结合与创新，建立了系统疫苗学理论与技术体系，将生物信息学与人工智能(AI)初筛获得的疫苗组分，使用3万余只小鼠、大鼠、大白兔及食蟹猴等动物实验筛选与评价其免疫有效性和安全性，已于2015年6月18日获得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验批件。该疫苗为国际上抗原组分最多、最有效的五价金黄色葡萄球菌疫苗，其免疫攻毒保护率(85%~100%)显著高于国际同类疫苗，是我国第1个自主研发的超级细菌疫苗^[7]。目前该疫苗已完成318名志愿者参加的Ⅰ期临床试验，安全性与免疫原性良好。正在北京积水潭医院、四川大学华西医院、南京鼓楼医院等10余家医院开展临床多中心的Ⅱ期临床试验。

但是，近20年来，由欧美国家研究的9种金葡菌疫苗、4种铜绿假单胞菌疫苗分别进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验后均宣布失败^[11-12]。综上所述，目前国际上尚无成功研制上市的超级细菌疫苗。失败的主要原因是上述疫苗使用传统疫苗理论与技术，未能筛选到足够量的、具有保护力的疫苗靶标组分，同时，也因为缺乏适用于在医院围手术期使用、需快速起效的免疫学理论支撑的策略和技术。表明超级细菌疫苗研究面临十分巨大的挑战。

2 超级细菌疫苗研究面临的主要挑战与策略 2.1 超级细菌致病机制不详影响疫苗分子设计

超级细菌致病机制尚未完全阐释，比传统致病菌更为复杂。因此，单一疫苗靶点难以有效。目前缺乏多靶点、多组分疫苗有效保护性抗原筛选技术及其机制研究。应当以免疫抗原组学、结构疫苗学、合成生物学等为基础，建立保护性抗原表位大数据及高通量筛选新技术，为高效准确筛选超级细菌疫苗有效抗原成分提供理论指导和技术支撑。

2.2 超级细菌主要感染住院患者，要求接种疫苗后数天起效，传统手段无法达到

主要是围手术期住院患者，需要在接种疫苗后数天内快速起效，传统手段无法解决此问题。应当研究耐药菌疫苗快速起效机制及新技术，筛选新型免疫调节分子或佐剂进行科学有效的免疫干预，优化疫苗剂型及免疫策略，促进该类疫苗快速免疫应答，为超级细菌疫苗快速起效提供理论指导及技术保障。

2.3 超级细菌疫苗目标人群主要是住院患者或老年人，如何在这些免疫力低下人群发挥该疫苗的效能是亟待解决的难题

传统疫苗主要用于儿童和青少年，而超级细菌疫苗目标人群主要是住院患者或老年人等免疫力低下人群，需要研究如何在此类特殊人群有效发挥该疫苗的效能。应当开展超级细菌疫苗使用人群的免疫应答规律及特征研究，运用免疫组学新技术，研究医院感染、免疫低下高危人群的细胞免疫及体液免疫应答规律及机制，寻找有效的免疫干预靶标或免疫增强剂作为疫苗的伴侣分子，为提高超级细菌疫苗免疫效能提供理论依据与技术支撑。

2.4 动物模型缺乏影响超级细菌疫苗的基础与临床前研究

应当建立成熟、稳定的超级细菌感染动物模型，建立针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌等主要耐药菌感染动物模型，包括局部感染及全身感染动物模型，用于满足耐药菌致病机制及疫苗保护评价研究。

2.5 缺乏超级细菌临床流行病学基础数据，影响其疫苗临床试验设计与统计学分析

目前十分缺乏超级细菌临床流行病学基础数据, 阻碍其疫苗人体临床试验进行方案设计和有效性评价。应当运用大数据、人工智能、基因组学、细菌组学、感染组学、疫苗组学等建立超级细菌流行病学大数据库，明确超级细菌的流行规律和感染疾病负担，建立完善的超级细菌感染流行病学资源数据库和菌种资源库。

2.6 缺乏临床试验评价的关键技术及标准，影响超级细菌疫苗临床研究的开展

目前，超级细菌疫苗的免疫保护评价核心指标尚不明确，严重影响此类疫苗的研发。应当开展细菌疫苗的免疫保护机制及其核心指标的研究，系统研究获得性免疫效应细胞与分子，揭示其发挥免疫保护的机制与作用，发现主要的效应靶标，提供免疫保护评价理论依据，建立科学客观的细菌疫苗免疫评价核心指标。在此基础上，进一步开展超级细菌疫苗临床试验评价的理论体系与关键技术研究：以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等疫苗为主体，建立超级细菌疫苗人体临床试验评价理论体系与技术规范。包括疫苗特异性体液免疫及细胞免疫检测技术，如Luminex(液相芯片多重抗体定量检测)、OPK(功能性杀菌抗体检测)等，为超级细菌疫苗临床试验评价提供理论指导与技术支撑。

2.7 对超级细菌疫苗研究重视不够，投入较少，严重制约该疫苗的研发

超级细菌流行与感染是后抗生素时代全人类面临的巨大健康与公共卫生威胁，虽然已引起各国政府和世界卫生组织的高度重视，我国也制定了《遏制耐药细菌的国家行动计划》(2016-2020)，但是，总体投入到该领域的研究经费和研究人员还十分有限，远远无法满足超级细菌防控研究的需要，尤其是对超级细菌疫苗研究的重视程度与投入力度还远远不够。这是一个需要动员全社会乃至全人类参加的系统工程。期待更多有远见卓识的企业、科学家团队与政府组织加入到抗击超级细菌的队伍中来，为人类战胜超级细菌的危害蓄积更多的力量。

3 展望

上述归纳分析了目前超级细菌疫苗研究所面临的主要困难与挑战，随着研究的深入，还会发现新的困难。另一方面，超级细菌越来越严重的泛滥流行与危害，将倒逼着全社会进一步高度重视，从而加大对超级细菌疫苗及相关新型科学手段研究的投入力度。同时，随着大数据、人工智能在流行病学领域的应用、基因组学、细菌组学、感染组学、疫苗组学等前沿技术的不断进步与交叉融合，对超级细菌感染致病机制认识的不断深入必将推动疫苗研究的快速发展，期待不久的将来能成功研制安全有效的超级细菌疫苗，为人类社会防控超级细菌提供科学可靠的“生命盾牌”。