在公元前1550年前后古埃及的莎草纸文献中就有相关多尿症状的描述。公元2~6世纪欧洲人提出了糖尿病概念。中国《黄帝内经》中最早记载了“消渴症”。秦汉时期张仲景的《金匮要略》中记载了糖尿病的“三多”症状。隋唐的《诸病源候论》中对糖尿病的主症、病因及并发症作了描述。18世纪英国人马修·多布森证实尿中糖的存在。1856年法国生理学家BERNARD提出胰腺是糖尿病病源。1869年德国医生朗格汉斯发现胰岛。1889年MINKOWSKI与MERING发现去除狗的胰腺导致糖尿病。1909年比利时医生SCHAEFFER将胰岛分泌的降糖物质称之为胰岛素。1921年加拿大外科医生班庭与麦克莱德和贝斯特提取胰岛素运用于1型糖尿病治疗获得成功,并于1922年共同获得诺贝尔生理学奖[1-2]。中国在糖尿病研究中的重大贡献主要有:《隋朝诸病源候论》提出糖尿病的运动处方;唐代孙思邈《备急千金药方》就提出饮食起居对糖尿病发病的作用;1965年中国科学家首先人工合成牛胰岛素;1986年潘孝仁教授开展了中国大庆预防糖尿病研究,从而开创了生活方式干预防治糖尿病的新领域[3]。
胰岛素被发现的近百年时间里,一直被认为是体内唯一的降糖激素。糖尿病的研究也围绕胰岛素为中心展开。普遍认为糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍(即胰岛素抵抗)引起以高血糖为特征的代谢性疾病[4],其中2型糖尿病,又称胰岛素非依赖型糖尿病,患病率大于90%,其发病与摄入过多、运动减少等密切相关,早期表现为胰岛素分泌增加、糖耐量受损,进而导致胰岛素敏感性下降或/和胰岛功能下降、胰岛素分泌减少,血糖明显升高。目前,糖尿病的治疗主要围绕胰岛素为核心而实施,其中包括强化生活方式干预改善胰岛素抵抗,给予磺脲类药物促进胰岛素分泌,给予格列酮类药物增加胰岛素的敏感性,注射胰岛素以补充胰岛功能障碍所致的内源性胰岛素不足,但这些治疗只能延缓2型糖尿病的发生、发展[5]。
1 2型糖尿病治疗的重大突破目前唯一可临床治愈2型糖尿病的措施为胃肠道手术,也称代谢或减重手术[6-7]。1925年就有报道胃肠手术能缓解糖尿病, 该成果只比胰岛素晚发现4年,但因其有创,且副作用大未能在临床推广。此后几十年临床不断有报道其减肥和缓解糖尿病的作用。1995年PORIES等长期观察证实代谢手术能临床治愈2型糖尿病, 随着临床证据的不断积累, 其疗效已被充分认可[8-9]。2016年推出了代谢手术治疗2型糖尿病的国际共识,并纳入了国内外糖尿病的防治指南,比胰岛素的临床应用晚了近百年[10]。目前临床广泛开展的代谢手术主要有Roux-en-Y胃转流术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)、垂直袖状胃切除术(vertical sleeve gastrectomy,VSG)等。代谢手术降糖有以下几个特点:①术后数天内血糖即可恢复正常,部分患者停用降糖药物;②术后高胰岛素血症消除;③手术的降糖效应不依赖于减重;④部分肥胖的1型糖尿病患者行手术治疗后也获得良好效果,患者术后胰岛素用量显著降低,部分患者完全停用胰岛素[8, 10]。综上,代谢手术改善糖尿病并不依赖于胰岛功能的改善和胰岛素敏感性的提高。
2 证实体内存在胰岛素非依赖方式维持糖稳态为何代谢手术能不依赖胰岛素发挥降糖作用?针对此问题我们开展了系统研究。既往研究多以肥胖及糖尿病等为研究对象,难以绕开胰岛素的影响[11-12]。为此,我们以健康SD大鼠为对象,以代谢手术RYGB为干预手段,同时辅以链脲佐菌素(STZ)化学损毁胰岛β细胞造成胰岛素极低且无胰岛素抵抗的模型,研究胰岛素非依赖的糖稳态调控机制[13]。
我们发现SD大鼠经代谢手术(RYGB)后,其内源性胰岛素的生成显著减少,葡萄糖刺激后胰岛素的生成不到对照组的一半,但是血糖仍维持在正常范围。代谢手术后胰岛素的转录和mRNA稳定性均受到影响,合成显著降低,但胰岛的组织学结构未见异常。我们通过高胰岛素-正糖钳夹试验联合同位素示踪发现代谢手术后整体的胰岛素敏感性不仅没有升高,反而轻度降低, 而且高胰岛素对肝糖异生的抑制减弱,肝糖输出增加。肌肉和脂肪组织的胰岛素通路受到抑制,葡萄糖摄取显著减少。通过基因芯片筛查,我们发现大鼠肝脏和肌肉组织糖酵解、脂肪酸氧化及糖异生显著增强。上述结果表明代谢手术后大鼠血糖稳态的维持既不依赖于胰岛功能改善,也不通过提高胰岛素敏感性。
胃肠道哪一部分发挥了降糖作用呢?我们对比了RYGB、VSG与十二指肠-空肠吻合术,发现只有同时旷置胃、十二指肠和空肠上段才能显著降低能量摄入,减少胰岛素分泌,并长期维持低体质量。将RYGB旷置的胃肠通过手术重新复位后,大鼠体质量迅速增长,胰岛素水平也显著增加。我们进一步应用胰岛β细胞被STZ严重损毁的糖尿病模型进行RYGB手术干预,发现即使在胰岛素极度缺乏的情况下,RYGB术仍然可以长期维持血糖正常。我们又观察RYGB术治疗的2型糖尿病患者,发现术后患者体质指数BMI和糖化血红蛋白(HbA1c)均显著降低,且长期维持在正常水平。然而,患者术后血浆胰岛素和C-肽水平呈下降趋势。综合以上实验及临床研究结果,我们认为RYGB术后旷置胃、十二指肠和空肠上段强制性的限制能量摄入,导致胰岛素生成与分泌减少,抑制肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素信号通路,并启动了胰岛素非依赖的代谢通路,如糖酵解、脂肪酸氧化及糖异生的增强, 从而维持糖稳态(图 1)[13]。
3 对2型糖尿病发病机制的再认识
目前糖尿病主要分为以胰岛素绝对缺乏为主要特征的1型糖尿病和以胰岛素抵抗合并胰岛功能障碍为特点的2型糖尿病[4]。1型糖尿病的发病与遗传基因、免疫异常和炎症等因素有关,而2型糖尿病更多与高热量摄入、运动减少和老龄等有关。流行病学证据显示,近40年来人群肥胖率快速上升, 我国18岁青少年男性较25年前同龄人体质量增加7 kg[14]。肥胖主要表现为体内脂肪堆积,其原因为能量摄入过多及消耗减少所致。生理状态下,胰岛素将多余的能量物质以糖原和脂肪的形式存储,以应对能量缺乏[15],但长期高热量摄食会引起机体储存能量的需求增加,对胰岛素的需求增加,导致持续的胰岛素合成分泌,产生高胰岛素血症和脂肪合成增加[16],并进一步导致胰岛、肝脏、肌肉及脂肪等器官脂肪堆积和功能损害。在2型糖尿病的发病过程中,高胰岛素分泌在胰岛素抵抗之前已出现,而胰岛素抵抗是应对高胰岛素分泌的一种被动反馈。它在一定程度上可以减弱胰岛素的作用,以抵抗胰岛素过度分泌导致的能量代谢紊乱以及糖代谢异常[17]。如高能量状态和高胰岛素血症长期得不到纠正,将促使胰岛主动减少胰岛素分泌,尽量回归低胰岛素状态。因此,胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少对2型糖尿病可能是一种有益的警示和保护机制。
此外,从进化角度分析,低等生物到高等生物常处在食物匮乏,即能量不足的状态。AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)等能量代谢分子在生命的早期就已经存在,主要负责将摄入的外源性营养素进行分解,为生物提供可以直接利用的能量物质。胰岛素等介导储存能量的合成代谢的分子则是生物进化到一定阶段的产物,其作用是使富裕的能量储存起来,以应对能量供应的短缺[18]。因此,胰岛素的意义在于能量摄入后的短时间内迅速分泌,促进能量物质的储存。相应地,进餐时胰岛素分泌增加与其快速恢复升高的血糖有关, 但是在未进食的状态时,胰岛素处于一种相对较低的水平,避免低血糖出现,以达到促进能量储存,又不威胁生命。
研究表明切除猪、鼠及灵长类(除狗)的胰腺不会引起高血糖症状。而且,在度过围手术期后,常有低血糖发生[19]。我们研究也证实大鼠胰腺组织切除90%~95%后,血浆胰岛素水平显著降低,但是血糖依然无明显升高。临床研究表明,行全胰腺切除术后的患者,血糖波动较大,且易出现反复低血糖。我们进一步在低胰岛素水平的代谢手术模型进行高脂干预,发现低胰岛素水平时可以显著预防高脂诱导的肥胖。而且,低胰岛素状态时主导分解代谢的AMPKα活性显著增强, 提示代谢手术后能量物质可能更多的经由AMPK介导的分解代谢进行消耗,从而维持能量代谢平衡。抑制AMPK活性或者敲除AMPKα2基因后,代谢手术在极低胰岛素时调控血糖稳态的效应被明显削弱。因此,在高能量状态时,较少的胰岛素不能继续维持血糖在正常水平,只有通过增加胰岛素量才能达到控制血糖的目的。但长期高能量状态将导致糖代谢异常及胰岛素敏感器官的功能损害;而在低能量状态时,并不需要胰岛素来维持血糖稳态。
4 对2型糖尿病治疗的启示大量研究表明1型糖尿病的患病率低,且恒定,以青少年多见;而2型糖尿病的患病率受环境因素影响显著,在食物供给受限的战乱和自然灾害年代,其患病率显著降低,而当食物供给充足时,2型糖尿病发病率显著升高。中国2型糖尿病的患病率从20世纪80年代不足1%上升至目前的11%, 充分证实了随着经济发展,生活富裕带来的能量摄入多、消耗少对疾病的影响[14]。1986年潘孝仁教授开展了中国大庆研究首先证实了膳食管理加运动的生活方式干预可以预防2型糖尿病和心血管事件的发生[3]。因此,提倡的“少吃多动”的实质就是减少能量摄入,促进能量消耗。这也是防治2型糖尿病的根本措施。但是该措施在人群中推广起来依从性差,且强度往往不够。代谢手术通过胃肠转流类似给胃肠道装了一道闸门,强制性减少能量摄入近40%,并反馈性地大量减少胰岛素的分泌,使机体回归低胰岛素水平,并处于对其不敏感状态,以不依赖胰岛素的方式调控血糖稳态[13]。至此,我们从能量的角度重新审视糖尿病的干预策略,可将糖尿病的治疗按其对能量代谢的作用效应分为两大类:一类以胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂等为代表,通过能量储存方式达到降低血糖,而另一类是以α-糖苷酶抑制剂、双胍类、SGLT2抑制剂以及代谢手术等为代表通过减少能量摄入及促进利用和排泄降低血糖。有研究显示二甲双胍及SGLT2抑制剂的作用靶标涉及AMPK[5]。目前以胰岛素为中心的干预措施会促进能量储存,加重肥胖及2型糖尿病相关的靶器官损害[17]。因此,值得思考的问题是胰岛素普遍用于治疗2型糖尿病合理吗?
从能量平衡角度重新审视2型糖尿病的发病过程,提示在能量摄入过多时,机体的胰岛素敏感性会降低,即以降低胰岛素的作用或以胰岛素抵抗的形式警告能量储存过多,主动抑制能量在体内的堆积,如此时不减少能量摄入,将促进胰岛素分泌及其相关的脂肪合成,并在胰岛素敏感组织,如肝、肌肉及脂肪中堆积,造成糖代谢障碍。如长期能量物质过剩,将促使机体主动分泌胰岛素的水平逐渐降低,从而升高血糖。因此,笔者提出2型糖尿病为一种能量过度摄入或/和消耗减少(始动因素),致胰岛素的作用和分泌异常(中间环节),进而损害能量感知和利用(后果),最终导致多种代谢紊乱及并发症的代谢病(结局)。因此,胰岛素抵抗和分泌减少对2型糖尿病可能是一种能量过剩的警示和代谢保护机制,回归低能量与低胰岛素状态才能有效防治2型糖尿病。
5 展望胰岛素发现近百年来,外科大夫班庭首先成功分离胰岛素,有效解决了胰岛功能损害造成的胰岛素分泌不足,并成功应用于1型糖尿病的治疗。此后,大量胃肠外科手术又意外显示能有效减肥及改善胰岛素抵抗,并临床治愈2型糖尿病。这些工作奠定了目前糖尿病发病的胰岛素缺乏或/和抵抗的理论基础,确立了治疗原则。近半个世纪的流行病学与临床实践表明,肥胖和2型糖尿病在全球范围内仍呈快速上升趋势,已成为主要重大慢病,而以胰岛素为核心的治疗措施仍未有效遏制2型糖尿病的发生、发展,反而是一些非胰岛素依赖的治疗措施展示了良好的降糖及改善糖尿病并发症的效果。本述评提出的观点与初步研究证据无意否定胰岛素的巨大临床效应,旨在提出是时候重新审视:对2型糖尿病发病机制的研究是否应该从胰岛素中心理论向能量代谢假说转变,干预措施是否应该从围绕补充胰岛素或增加其作用,向去能量或促进其消耗转化?代谢手术仅提供了一种新的认识和治疗2型糖尿病的方法,深入揭示代谢手术不依赖胰岛素调控血糖的机制,并以此原理开发无创的治疗措施,是今后值得努力的方向。
[1] |
BANTING F G, BEST C H, COLLIP J B, et al. Treatment of diabetes mellitus by pancreatic extracts[J]. Can Med Assoc J, 1922, 12(6): 425-426. |
[2] |
KARAMANOU M, PROTOGEROU A, TSOUCALAS G, et al. Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors[J]. World J Diabetes, 2016, 7(1): 1-7. DOI:10.4239/wjd.v7.i1.1 |
[3] |
PAN X R, YANG W Y, LI G W, et al. Prevalence of diabetes and its risk factors in China, 1994. National diabetes prevention and control cooperative group[J]. Diabetes Care, 1997, 20(11): 1664-1669. DOI:10.2337/diacare.20.11.1664 |
[4] |
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2012, 35(Suppl 1): S64-S71. DOI:10.2337/dc12-s064 |
[5] |
Introduction: Standards of medical care in diabetes—2019[J]. Diabetes Care, 2019, 42(Supplement 1): S1-S2. DOI: org/10.2337/dc19-Sint01.
|
[6] |
祝之明. 代谢手术治疗高血压和2型糖尿病:理想抑或现实?[J]. 第三军医大学学报, 2013, 35(9): 809-810. ZHU Z M. Metabolic surgery in treatment of hypertension and type 2 diabetes: dream or reality?[J]. J Third Mil Med Univ, 2013, 35(9): 809-810. DOI:10.16016/j.1000-5404.2013.09.011 |
[7] |
祝之明. 代谢手术治疗糖尿病的光明前景与现实挑战[J]. 中国糖尿病杂志, 2015, 23(9): 769-772. ZHU Z M. Prospect and challenge for metabolic surgery in treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Chin J Diabetes, 2015, 23(9): 769-772. DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2015.09.001 |
[8] |
RUBINO F. Medical research: Time to think differently about diabetes[J]. Nature, 2016, 533(7604): 459-461. DOI:10.1038/533459a |
[9] |
韦晓, 祝之明. 代谢手术控制糖尿病的机制探讨[J]. 中国实用内科杂志, 2017, 37(1): 5-8. WEI X, ZHU Z M. Potential mechanisms of metabolic surgery in remitting diabetes[J]. Chin J Pract Intern Med, 2017, 37(1): 5-8. DOI:10.19538/j.nk2017010102 |
[10] |
RUBINO M, NATHAN D M, ECKEL R H, et al. Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a joint statement by international diabetes organizations[J]. Diabetes Care, 2016, 39(6): 861-877. DOI:10.2337/dc16-0236 |
[11] |
CAMASTRA S, MUSCELLI E, GASTALDELLI A, et al. Long-term effects of bariatric surgery on meal disposal and β-cell function in diabetic and nondiabetic patients[J]. Diabetes, 2013, 62(11): 3709-3717. DOI:10.2337/db13-0321 |
[12] |
MIRAS A D, LE ROUX C W. Mechanisms underlying weight loss after bariatric surgery[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(10): 575-584. DOI:10.1038/nrgastro.2013.119 |
[13] |
LU Z, WEI X, SUN F, et al. Non-insulin determinant pathways maintain glucose homeostasis upon metabolic surgery[J]. Cell Discovery, 2018 Sep 25;4: 58. DOI: 10.1038/s41421-018-0062-x.
|
[14] |
NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults[J]. Lancet, 2017, 390(10113): 2627-2642. DOI:10.1016/S0140-6736(17)32129-3 |
[15] |
KADOWAKI T, KUBOTA N, UEKI K, et al. SnapShot: physiology of insulin signaling[J]. Cell, 2012, 148(4): 834-834. DOI:10.1016/j.cell.2012.02.004 |
[16] |
ERION K A, CORKEY B E. Hyperinsulinemia: a cause of obesity?[J]. Curr Obes Rep, 2017, 6(2): 178-186. DOI:10.1007/s13679-017-0261-z |
[17] |
WEYER C, HANSON R L, TATARANNI P A, et al. A high fasting plasma insulin concentration predicts type 2 diabetes independent of insulin resistance: evidence for a pathogenic role of relative hyperinsulinemia[J]. Diabetes, 2000, 49(12): 2094-101. DOI:10.2337/diabetes.49.12.2094 |
[18] |
SEEBACHER F. The evolution of metabolic regulation in animals[J]. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol, 2018, 224: 195-203. DOI:10.1016/j.cbpb.2017.11.002 |
[19] |
MENGE B A, TANNAPFEL A, BELYAEV O, et al. Partial pancreatectomy in adult humans does not provoke beta-cell regeneration[J]. Diabetes, 2008, 57(1): 142-149. DOI:10.2337/db07-1294 |