2. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院:妇产科;
3. 400037 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院药学部
2. Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038;
3. Department of Pharmacy, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
胎膜早破(premature rupture of membranes,PROM)是指胎膜在临产前发生自发性破裂,孕周>37周为足月PROM。国内外指南均明确指出:足月PROM孕妇,应考虑给予抗生素预防溶血性B族链球菌(GBS)感染,但是使用抗生素的时机无统一标准。2011年美国妇产科医师学会(ACOG)《预防新生儿早发型B族链球菌感染》及2015年中华医学会(CMA)PROM指南,将破膜时间≥18 h作为预防使用抗生素的指征之一[1-2]。然而,最近2017年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)36号绿顶指南并未指出抗生素的使用时间[3]。因担心感染引发母婴不良结局我国实际产科工作中存在过早运用抗生素的情况,国内多家医院破膜时间≤12 h内给予抗生素[4-5]。我院医师据以往经验在患者入院后立即使用抗生素预防感染(本组研究中过半数病例入院时间为破膜8 h内)。本研究收集我院GBS筛查结果不明,低危足月PROM母婴感染指标及结局,分析该类孕妇不同抗生素使用时机对母婴结局的影响。
1 资料与方法 1.1 一般情况本研究为单中心的回顾性研究,纳入2016年1月至2017年12月陆军军医大学第一附属医院产科住院分娩的足月PROM孕妇。所有孕妇入院时GBS筛查结果不明,按照《重庆市孕妇妊娠风险评估表》(修订版)[6]排除具有异常孕产史、妊娠合并感染疾病、特殊手术史等妊娠期合并症、并发症的孕产妇病例。本研究经医院伦理委员会批准通过(批件号KY2019101)。
1.2 分组标准① 近5年,足月PROM孕妇入院后立即使用抗生素预防感染。本组资料中约半数孕妇入院时为破膜8 h内,故以预防用药距破膜时间8 h为界将病例分为A组(<8 h)和B组(≥8 h)。②1985年的早发性疾病预测报告中提示:体温>37.5 ℃,孕周<37周或破膜时间>12 h胎儿发生GBS感染的风险增加6.5倍[7]。故以12 h为界将B组病例分为C(8~12 h)、D(>12 h)两亚组。③20世纪90年代,GBS感染风险的应对策略中,将体温>38 ℃,孕周<37周或破膜时间>18 h作为预防感染的指征[8]。2011年ACOG及2015年CMA指南指出破膜≥18 h应给予抗生素[1-2]。2017年RCOG36号绿顶指南指出破膜24 h以上,应进行引产,没有明确指出应用抗生素的时间[3]。故以18 h为界将D组病例分为E(12~18 h)、F(>18 h)两亚组。
1.3 孕妇规范化管理方法本研究收集的所有病例中,孕妇均依照2015年CMA胎膜早破指南[2]按足月PROM规范化管理。常规监测以下项目:孕妇脉搏、心率、血压、体温、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比(Neu%)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、胎心、胎位、羊水量、阴道流液及宫缩等。使用注射用头孢唑林钠2 g,每12小时1次,静脉滴注,预防感染至分娩。无明确剖宫产指征时选择阴道试产,有剖宫产指征时,及时行剖宫产终止妊娠[2]。
1.4 分析指标查阅病例系统,剔除临床资料不全的病例,采用回顾性研究方法收集孕妇感染指标及母婴结局,包括孕妇入院、分娩过程中及分娩后24 h内体温,分娩前24 h内及分娩后24 h WBC、Neu%、CRP、PCT等感染指标;孕妇产后出血、绒毛膜羊膜炎、产后阴道炎、产褥感染、尿路感染发生率及新生儿脐动脉血pH、转儿科发生率、转儿科新生儿WBC、PCT等。对母婴结局进行比较分析。
1.5 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析,计量资料两组间比较采用t检验,计数资料差异使用χ2检验,检验水准α=0.05。
2 结果2016年1月至2017年12月共有1132名足月PROM孕妇于陆军军医大学第一附属医院产科分娩,最终符合研究条件的共246人。
2.1 孕妇临床资料对比A组和B组,C组和D组,以及E组和F组的孕妇平均年龄、产次、平均孕周等情况差异均无统计学意义。见表 1~3。
组别 | n | 年龄/岁 | 初产率[n(%)] | 平均孕周/周 |
<8 h组 | 138 | 27.94±2.90 | 94(68.1) | 38.96±1.65 |
≥8 h组 | 108 | 27.79±2.88 | 72(66.7) | 38.87±1.64 |
统计量(χ2或t) | 0.392 | 0.058 | 0.420 | |
P | 0.696 | 0.810 | 0.675 |
组别 | n | 平均年龄/岁 | 初产率[n(%)] | 平均孕周/周 |
8~12 h组 | 75 | 28.03±3.03 | 68(90.7) | 39.00±1.36 |
>12 h组 | 33 | 27.27±2.49 | 31(93.9) | 38.59±2.15 |
统计量(χ2或t) | 1.255 | 0.321 | 1.191 | |
P | 0.212 | 0.571 | 0.236 |
组别 | n | 平均年龄/岁 | 初产率 | 平均孕周/周 |
12~18 h组 | 17 | 27.65±1.66 | 17(100%) | 38.95±0.85 |
>18 h组 | 16 | 26.88±3.16 | 14(87.5%) | 38.21±2.97 |
统计量(χ2或t) | 0.887 | 2.262 | 0.978 | |
P | 0.382 | 0.133 | 0.336 |
2.2 <8 h和≥8 h组孕妇产前、产后感染指标及母婴结局比较
A、B两组孕妇产前、产后感染指标及母婴结局差异均无统计学意义,见表 4~6。
组别 | T1/℃ | T2/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·mL-1 |
<8 h组 | 36.69±0.21 | 36.68±0.20 | 10.12±3.51 | (77.12±9.00)% | 5.03±7.30 | 0.07±0.05 |
≥8 h组 | 36.66±0.19 | 36.71±0.27 | 9.89±3.41 | (75.04±9.97)% | 5.29±12.45 | 0.06±0.04 |
统计量(χ2或t) | 0.923 | -0.966 | 0.500 | 1.687 | -0.203 | 1.303 |
P | 0.357 | 0.335 | 0.618 | 0.093 | 0.840 | 0.194 |
T1为入院体温,T2为产时体温 |
组别 | T/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·mL-1 |
<8 h组 | 36.67±0.24 | 13.81±3.95 | (81.18±5.97)% | 43.37±53.62 | 0.12±0.09 |
≥8 h组 | 36.67±0.22 | 13.87±5.60 | (78.58±14.85)% | 41.36±46.15 | 0.14±0.14 |
统计量(χ2或t) | 0.189 | -0.069 | 1.254 | 0.219 | -0.727 |
P | 0.850 | 0.945 | 0.214 | 0.827 | 0.469 |
组别 | 绒毛膜羊膜炎 | 产褥感染 | 产后出血 | 尿路感染 | 阴道炎 | 转儿科概率 | WBC1 /109·L-1 |
PCT1 /ng·mL-1 |
新生儿脐动脉血pH |
<8 h组 | 1(0.72) | 1(0.72) | 2(1.45) | 0(0) | 8(5.80) | 6(4.35) | 15.67±6.14 | 0.07±0.01 | 7.33±0.70 |
≥8 h组 | 1(0.93) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 12(11.11) | 3(2.78) | 16.12±2.15 | 0.08±0.01 | 7.32±0.81 |
统计量(χ2或t) | 0.030 | 0.786 | 1.578 | - | 2.291 | 0.424 | -0.162 | -0.707 | 0.644 |
P | 0.861 | 0.375 | 0.209 | >0.05 | 0.130 | 0.515 | 0.876 | 0.507 | 0.520 |
WBC1为转儿科新生儿白细胞计数,PCT1为转儿科新生儿降钙素原 |
2.3 8~12 h和>12 h组孕妇产前、产后感染指标及母婴结局比较
C、D两组孕妇产前、产后感染指标差异均无统计学意义。两组孕妇产后产褥感染、产后出血及尿路感染发生率均为0%。C组2例新生儿转儿科分别因哭声不佳及凝血障碍,D组1例转儿科因为足月小样儿,3例新生儿感染指标均正常。C组新生儿脐动脉血pH值高于D组,差异有统计学意义(P<0.05),其余各项母婴结局差异均无统计学意义。见表 7、8。
组别 | T1/℃ | T2/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·mL-1 |
8~12 h组 | 36.69±0.19 | 36.69±0.29 | 9.91±3.51 | (74.49±10.84)% | 5.92±14.68 | 0.06±0.05 |
>12 h组 | 36.62±0.20 | 36.75±0.22 | 9.87±3.25 | (76.25±7.78)% | 3.87±4.24 | 0.05±0.02 |
统计量(χ2或t) | 1.433 | -1.022 | 0.056 | -0.835 | 0.772 | 1.722 |
P | 0.155 | 0.309 | 0.956 | 0.406 | 0.442 | 0.089 |
T1为入院体温,T2为产时体温 |
组别 | T/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP /mg·L-1 |
PCT /ng·mL-1 |
绒毛膜羊膜炎 | 阴道炎 | 转儿科概率 | 新生儿脐动脉血pH |
8~12 h组 | 36.68±0.22 | 14.11±5.41 | (78.50±16.37)% | 45.09±47.08 | 0.15±0.16 | 1(1.33) | 9(12.00) | 2(2.67) | 7.34±0.07 |
>12 h组 | 36.63±0.22 | 13.27±6.18 | (78.77±10.63)% | 32.36±43.88 | 0.12±0.10 | 0(0) | 3(9.09) | 1(3.03) | 7.30±0.10 |
统计量(χ2或t) | 1.169 | 0.519 | -0.064 | 0.705 | 0.711 | 0.444 | 0.196 | 0.011 | 2.415 |
P | 0.245 | 0.606 | 0.950 | 0.343 | 0.481 | 0.505 | 0.658 | 0.916 | 0.017 |
2.4 12~18 h和>18 h组孕妇产前、产后感染指标及母婴结局比较
E组孕妇产前WBC及Neu%均高于F组,但是仅WBC值差异有统计学意义(P<0.05),其余各项指标差异均无统计学意义,见表 9。E组产后PCT低于F组,差异有统计学意义(P<0.05)。E、F两组孕妇产后均未出现不良结局,其余各项指标及婴儿结局差异均无统计学意义。见表 10。
组别 | T1/℃ | T2/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·mL-1 |
12~18 h组 | 36.60±0.19 | 36.73±0.27 | 11.07±3.28 | (78.65±8.20)% | 4.69±4.47 | 0.04±0.02 |
>18 h组 | 36.65±0.22 | 36.77±0.17 | 8.60±2.77 | (73.69±6.63)% | 2.95±3.91 | 0.05±0.02 |
统计量(χ2或t) | -0.706 | -0.447 | 2.337 | 1.905 | 1.168 | -0.337 |
P | 0.485 | 0.658 | 0.026 | 0.066 | 0.252 | 0.739 |
T1为入院体温,T2为产时体温 |
组别 | T/℃ | WBC/109·L-1 | Neu% | CRP/mg·L-1 | PCT/ng·mL-1 | 阴道炎 | 转儿科概率 | 新生儿脐动脉血pH |
12~18 h组 | 36.61±0.24 | 12.89±4.67 | (81.78±8.44)% | 26.26±35.93 | 0.06±0.03 | 2(11.76) | 1(5.88) | 7.30±0.12 |
>18 h组 | 36.65±0.19 | 13.61±7.56 | (76.10±112.11)% | 37.78±51.48 | 0.16±0.11 | 1(6.25) | 0(0) | 7.30±0.08 |
统计量(χ2或t) | -0.409 | -0.234 | 1.106 | -0.528 | -2.372 | 0.303 | 0.971 | -0.062 |
P | 0.686 | 0.818 | 0.286 | 0.605 | 0.044 | 0.582 | 0.325 | 0.951 |
3 讨论
GBS为兼性厌氧革兰阳性链球菌,寄生于人体泌尿生殖道及肠道内,是引发生殖道感染,进而导致早产、绒毛膜羊膜炎、胎儿窘迫及新生儿败血症等的重要原因之一[9-10]。PROM是GBS上行性感染的高危因素,破膜时间越长,宫内感染的风险越大,发生母婴不良结局的概率越大。因此,既要降低母婴感染率又要减少胎儿抗生素暴露,恰当的抗生素预防应用时机是一个值得探讨的问题。
有文献报道显示,足月PROM孕妇12 h予以抗生素治疗的效果优于超24 h使用的效果[4]。本组研究细化了时间点,选取8、12、18 h 3个时间点进行分析,对应的研究结果为100%。仅有1例新生儿转儿科是因为足月小样儿,并非因为感染。研究中使用抗生素<8 h及≥8 h的2组病例孕妇分娩前发生感染及母婴不良结局的概率无明显差异;12~18 h及>18 h两组病例母婴不良结局概率亦无明显差异。郑玉敏[5]研究显示<12 h给予抗生素新生儿窒息、肺炎等不良结局的发生率为48.2%,低于>12 h。笔者研究中246例病例发生新生儿转儿科概率为3.66%,<12 h给予抗生素转儿科概率为3.76%,12 h内给予抗生素并无明显优势。文献中近半数新生儿发生不良结局,可能是产妇入院即疑似绒毛膜羊膜炎,而医师未及早发现、诊断并积极处理,从而影响研究结果。彭兰等[11]的研究显示足月PROM孕妇>18 h给予抗生素新生儿早发型GBS感染性疾病发生率为0。本研究中>18h组新生儿感染发生率为0,与其结果一致。
C组(8~12 h)新生儿脐动脉血pH值高于D组(>12 h),差异有统计学意义。脐动脉血pH值是判断新生儿窒息的指标之一,临界值为7.20。pH值越低,胎儿酸中毒程度越重,表明全身脏器缺血性损伤越严重。C、D两组pH均>7.20,未提示新生儿出生时存在异常。因此,破膜8~12 h或>12 h使用抗生素,孕妇分娩前发生感染及母婴不良结局的概率无明显差异。E组(12~18 h)产前WBC及Neu%均高于F组(>18 h),E组产后PCT低于F组,WBC和PCT差异有统计学意义。孕妇白细胞计数值从孕中期(第14~27周)开始至产后48 h可能会出现生理性升高,不能仅根据WBC判断是否存在感染[12-13]。生产过程也可能导致PCT应激性升高。E、F组孕妇产后未出现不良结局,产后PCT虽稍高于正常值,但并不提示产后存在感染或其他异常。因此,破膜12~18 h或>18 h使用抗生素,孕妇分娩前发生感染及母婴不良结局的概率无明显差异。
细菌多次与抗生素接触后,对其敏感性逐渐降低,另外,妊娠期应用抗生素可能会改变母体-新生儿肠道菌群,从而导致新生儿罹患免疫系统疾病的概率增加,包括哮喘和新生儿特异性皮炎[14-15]。也有研究显示,相对于妊娠中、晚期未应用抗生素的孕妇,应用抗生素者分娩的新生儿在成长过程中,肥胖发生率显著提高[16]。
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