帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的早期诊断困难，近年来随着影像学的发展，多种影像学方法开始被应用于PD的诊断。经颅脑超声(transcranial ultrasound，TCS)发现PD患者中脑黑质(substantia nigra, SN)回声增强(SN⁺)由BECKER等^[1]于1995年报道以来，国内外进行了大量关于SN⁺与PD诊断方面的研究。TAO等^[2]对国内外2005-2018年多项研究进行分析发现，SN⁺是诊断PD的良好指标。STEZIN等^[3]的研究发现，PD患者颅脑利用磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)时，中脑黑质小体相对于正常人群可视性差，表现为中脑黑质正常的“燕尾征”消失(loss of “swallow tail sign”，LSTS⁺)，PD患者的LSTS⁺不对称表现与其临床表现的不对称性亦有较好的一致性，因此认为利用SWI发现LSTS⁺对于PD具有良好的诊断效能。

帕金森叠加综合征、脑血管病、遗传病等多种疾病早期可以表现出典型的PD核心症状，在早期诊断过程中容易出现误诊，影响治疗效果^[4-5]，虽然TCS和SWI在诊断PD时有一定的诊断效能，但一些研究^[6-7]认为单独应用TCS和SWI在鉴别诊断帕金森病及表现为帕金森综合征的其他疾病时敏感性及特异性偏低，联合TCS和SWI对PD进行诊断是否能够提高PD的诊断效能，目前尚不清楚。本研究旨在研究分别应用SN⁺和LSTS⁺为指标以及联合应用以上两种指标诊断PD的效能，探讨TCS联合SWI对帕金森综合征患者诊断PD的临床应用价值

1 对象与方法 1.1 研究对象

本研究以2016年7月至2018年12月在重庆市人民医院住院治疗的帕金森综合征患者为研究对象；纳入标准：①由神经内科医师根据《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》^[8]对患者进行诊断，患者初步查体临床症状符合帕金森综合征诊断标准，并记录了国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表(Movement Disorder Society-sponsored Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS)第3部分评分；②住院期间对SN进行了TCS及SWI检查；③完成TCS及SWI检查后，半年内患者最后一次出院记录中, 被神经内科医师明确诊断的患者，并以此为诊断PD及非PD的“金标准”。本研究前期拟纳入161例帕金森综合征患者，其中34例因为其颞窗透声差或因有MRI检查禁忌而排除，11例因未获得明确诊断被排除。最终纳入研究的患者中有62例为确诊PD组，54例为非PD组(其中36例确诊为帕金森叠加综合征，18例确诊为继发性帕金森综合征)，所有患者签署了知情同意书。本研究获得了重庆市人民医院医学伦理委员会的批准〔伦审(科研)第S2017-006-01号〕。

1.2 方法

1.2.1 经颅黑质超声检查

由2名经验丰富的主治医师级别以上的超声科医师对患者进行TCS检查，检查医师对患者所患疾病并不知情。采用Philips IE Elite超声诊断仪，配备S5-1和C5-2超声探头, 深度设置为14~17 cm，探头选择、图像增益和亮度以SN显示清晰为标准进行调整。患者取平卧位，头分别偏向左侧和右侧，检查者将超声探头置于患者颞窗，显示平行于大脑轴向的中脑水平切面。

根据BERG等^[9]使用的方法对SN进行分级，其中SN内表现为均质低回声提示为Ⅰ级；SN内出现稍高的散在点或细线状稍强回声提示为Ⅱ级；SN内现出低于周边脑池回声的斑片状强回声提示为Ⅲ级；SN内出现等于周边脑池回声的斑片状强回声提示为Ⅳ级；SN内出现高于周边脑池回声的斑片状强回声提示为Ⅴ级(图 1A)。根据文献[10-11]报道的方法，对超声图像进行调整，当SN高回声长度与宽度均不再增加时，放大SN区域图像并对其进行面积测量。SN分级≥Ⅲ级时且SN增强面积≥0.20 cm²时，认为经颅黑质超声检查为阳性, 记为：“SN⁺”, 否则为阴性，记为“SN^-”。

1.2.2 中脑黑质磁敏感加权成像

由1名放射科主管技师及两名经验丰富的主治医师级别以上的放射科医师对患者SWI检查及诊断，检查医师和技师对患者所患疾病并不知情。采用仪器为Siemens Magnetom Verio 3.0 T磁共振仪，轴位SWI采用3D FLASH T₂WI序列，TR 27 ms，TE 20 ms，翻转角15°，层厚2.0 mm，激励次数1，视野230.0 mm×194.1 mm，矩阵256×243.2，接受带宽120 Hz/PX。使用软件将原始幅图及相位图融合。

对SN中层后外1/3处数个连续层面进行STS是否存在进行评价，若任何一侧SN的STS模糊或消失，我们认SWI检查为阳性，记为“LSTS⁺”，若双侧STS存在并清晰可见，我们认SWI检查为阴性，记为“LSTS^-”。

1.3 统计学分析

将PD组与非PD组的年龄、性别构成、病程及MDS-UPDRS第3部分评分进行比较，以获得两组患者一般情况的差异。将TCS和SWI分别在PD组与非PD组中的阳性率进行比较。分别以TCS和SWI发现阳性为诊断PD的依据，计算两种方法的敏感性、特异性及AUC进行对比，比较两种方法诊断PD的效能。当TCS和SWI的检查指标均表现为阳性时诊断为PD，计算TCS/SWI联合诊断PD的敏感性、特异性及AUC，分别与TCS及SWI进行比较。

采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以x±s表示，符合正态分布的采用t检验，分类资料使用率来描述，计数资料采用χ²检验。检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 一般资料

两组患者在年龄、性别构成的差异无统计学意义，代表疾病症状程度的MDS-UPDRS(Ⅲ部分)评分差异无统计学意义，PD患者组病程长于非PD组(表 1)。

2.2 TCS表现

TCS中脑黑质平面的二维图像中，SN出现在超声图像的正中，显示为蝴蝶状的低回声区，其周边环绕的强回声为脚间池(图 1A)。TCS提示为Ⅰ级的患者SN呈均质低回声，TCS提示为Ⅱ级的患者在SN中可见稍高的散在点或细线状稍强回声，TCS提示为Ⅲ级的患者在SN中见到低于周边脚间池回声的斑片状强回声，TCS提示为Ⅳ级的患者SN中的斑片状强回声约等于周边脚间池回声，TCS提示为Ⅴ级的患者SN中的斑片状强回声高于周边脚间池回声(图 1B)。

2.3 SWI表现

SWI中脑黑质平面，SN位于大脑脚底与中脑被盖之间(图 2A)。SWI提示为LSTS^-的患者，SN后约1/3处的黑质小体-1表现为水滴样高信号，将其两侧的低信号区分隔开，显示为形状近似“燕子尾巴”状，称“燕尾征”；SWI提示为LSTS⁺的患者，SN后约1/3处的正常水滴样高信号消失，两侧的低信号区连成一片，“燕尾征”消失(图 2B)。

2.4 TCS与SWI诊断PD的效能

单一应用TCS时，PD组与非PD组中分别有50例和18例被诊断为PD。单一应用SWI时，PD组与非PD组中分别有55例和19例被诊断为PD。PD组TCS检查的阳性率高于非PD组(80.6% vs 33.3%, P < 0.05), 其SWI检查的阳性率也高于非PD组(88.7% vs 35.2%, P < 0.05)。对帕金森综合征患者应用TCS诊断PD的敏感性(80.6%)相似于应用SWI(88.7%，P=0.332)，应用TCS诊断PD的特异性(66.7%)相似于应用SWI(64.8%，P=0.689)。分别对应用TCS与SWI诊断PD绘制ROC曲线，TCS及SWI的AUC别为0.737、0.768, 差异无统计学意义(P=0.641)。

联合应用TCS和SWI时，PD组与非PD组中分别有44例和5例被诊断为PD。对帕金森综合征患者联合应用TCS和SWI诊断PD的敏感性(71.0%)低于单一应用TCS(80.6%)及SWI(88.7%)诊断(P < 0.05)，联合应用TCS和SWI诊断PD的特异性(88.9%)高于单一应用TCS(66.7%)及SWI(64.8%)诊断(P < 0.05)。联合应用TCS和SWI诊断PD的AUC为0.809(图 3)，与单一应用TCS(0.737)和SWI(0.768)比较，差异无统计学意义(P=0.259、0.510)。

3 讨论

PD与其他表现为帕金森综合征的非PD患者早期症状大多相似且并不明显，所以症状和病程长度不能作为有效的诊断依据，因此疾病早期准确地鉴别诊断PD，对于疾病的治疗及预后判断非常重要^[12]。目前并没有发现能够明确诊断PD的临床标志物，帕金森综合征患者在初诊或筛查时常常发生误诊^[13]。近年来，许多临床指标被研究用于PD的诊断，多个研究发现联合一些指标对PD进行诊断时诊断效能提高，如文献[14]报道的联合嗅觉检查和TCS可以提高PD与原发性震颤的鉴别准确率，LORIO等^[15]报道的联合MRI和多巴胺转运蛋白-SPECT可以判断PD严重程度。因此，选择并联合应用不同的PD诊断指标，是提高PD诊断效能的研究方向之一。

有研究表明，PD可能的发病机制之一是患者脑内铁代谢异常，铁浓度升高通过氧化应激等方式介导多巴胺神经元黑质小体-1退化、变性^[16]。黑质致密部过量的铁沉积导致的组织磁敏感度变化，PD患者SWI图像上中脑黑质平面本应清晰显示的STS区域变得可视性差，表现为LSTS^+[17]，SWI这一影像学方法清晰地反映了PD患者黑质区域异常的铁代谢情况。随着铁介导的多巴胺能神经元的变性、萎缩及坏死，中脑黑质出现纤维增生等组织病理学改变，在进行TCS检查时，这些改变导致正常的黑质低回声内出现异常高回声区，表现为SN^+[18]，因此，通过TCS发现的SN⁺被认为是中脑黑质组织病理学变化的影像学反映。

当PD患者与正常人群进行比较时，分别使用TCS和SWI两种方法诊断PD虽有良好的敏感性与特异性，但是当PD患者与表现为帕金森综合征的非PD患者进行比较时，由于病理机制的相互重叠等影响，以上两种方法诊断PD的特异性明显降低^[6-7]。在临床实践中，似乎PD患者与表现为帕金森综合征的非PD患者鉴别更为常见，即神经内科首诊表现为帕金森综合征的患者，需要选择适当的检测方法进行PD筛查及鉴别诊断。但是，SWI和TCS比较哪种方法诊断PD的效能更高？如何选择？以及SWI和TCS联合应用是否能够提高PD诊断效能？目前尚不清楚。

本研究以SWI反映中脑黑质铁代谢异常和TCS反映中脑黑质病理学变化两个不同的角度进行PD诊断，通过与“金标准”的对比发现：单独应用两种方法时均显示出良好敏感性和较低的特异性，这与其他类似研究的结果相似。另外，本研究通过比较还发现：两种方法诊断PD的效能几乎一致；当联合两种方法，以两种方法同时为阳性结果时诊断PD，较两种方法单独应用于诊断PD的敏感性略有下降，特异性明显提高。对此我们推测：帕金森综合征患者联合应用TCS和SWI诊断PD时，两种方法互为有效补充，同时参考了PD患者SN的代谢与病理变化，是PD诊断特异性提高的重要原因。另外，联合诊断的敏感度下降的原因可能与仪器敏感度、人为主观判断偏差等干扰导致部分PD患者在某一种检查时被漏诊或误判为阴性有关。随着7T MRI等更高分辨力的检查仪器的成功研制，以及医学影像人工智能的进步，可以预测未来TCS联合SWI诊断PD的敏感性将会得到极大改善，联合诊断PD的效能必将进一步提高。

在临床实践中，TCS的检查价格和检查时间均仅为SWI的1/5左右，具有更出色的经济性与便捷性，加之TCS和SWI诊断PD的效能差别并不明显，所以TCS相比于SWI更适合于帕金森综合征患者的初诊及筛查，适合临床推广。但是，使用TCS单一方法诊断PD时较低的特异性意味着有较高的误诊率，对疾病的治疗及预后判断非常不利，因此，在复诊或需要进一步鉴别诊断PD时，在使用TCS的基础上联合使用SWI进行诊断，可有效降低误诊率，这将有利于PD的早期确诊，为临床诊治PD提供更有力的支持。

本研究受样本量较小限制，未能对帕金森综合征患者按照年龄、具体病种等进行分层及分类分析，下一步我们将继续收集病例，并结合更多的新技术和新方法，以探索更有效的PD检测方法。

综上，在帕金森综合征患者人群中，使用TCS发现SN⁺和SWI发现LSTS⁺这两种方法诊断PD的效能相似，TCS因更佳的经济性与便捷性适合于门诊初诊与筛查。TCS/SWI联合诊断PD较使用单一方法特异性明显提高。