小切口角膜基质透镜取出术(small incision lenti-cule extraction, SMILE)是角膜基质屈光手术中最新一代由全飞秒激光切削、小切口微创、无瓣、安全性高的手术方式[1-2]，其术后的角膜状态更接近于正常人角膜。然而中高度近视患者在接受SMILE术后发生近视回退的情况已有诸多报道[3]，预防近视回退是屈光手术学所必须面对的临床问题。角膜胶原交联术(corneal collagen cross linking，CXL)是一种通过核黄素和紫外线激发诱导角膜胶原纤维交联从而提高角膜生物力学稳定性的全新手术方式[4]，已有学者将CXL与传统屈光手术联合应用于预防近视回退及医源性角膜膨隆并取得良好效果[5-6]。目前国内外少有将SMILE与CXL联合进行研究观察的报道。本研究将SMILE手术联合快速角膜交联巩固术(SMILE Xtra)用于治疗角膜较薄的中、高度屈光不正患者以预防近视回退，通过2年期临床观察研究该联合手术的有效性、可预测性及安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2016年9月至2017年1月到我院就诊的屈光不正患者共12例24眼，所有患者术后随访时间均在24个月以上。
纳入标准：中、高度近视患者，年龄18~50岁；屈光状态稳定，2年内屈光变化≤±0.5D；术前等效球镜 < -10.00 D，散光 < -3.00 D；术前角膜厚度≥470 μm；预测手术后角膜剩余基质厚度≥270 μm；预测切削深度≤150 μm；角膜内皮细胞计数≥2 000/mm2；无器质性眼病；患者不愿意或无法接受其他近视屈光手术方式：如T-PRK或后房型有晶体眼人工晶体植入术；所有患者需签署自愿参与本课题研究知情同意书。
排除标准：超高度近视及高度散光患者，无法或不愿行全飞秒SMILE手术；眼前节分析系统发现顿挫性圆锥角膜或可疑圆锥角膜；角膜瘢痕或有角膜病及眼外伤病史；患有器质性眼部疾病，如青光眼、白内障、葡萄膜炎、视网膜脱离、黄斑病变等；全身免疫性疾病、甲亢、孕期及哺乳期妇女；瘢痕体质患者。
1.2 设备及制剂德国蔡司全飞秒激光治疗仪，美国Avedro公司角膜交联仪KXL SYSTEM；0.22%Avedro核黄素制剂。
1.3 手术方法术前生理盐水冲洗结膜囊，消毒铺巾双眼，开睑器开右眼，常规行全飞秒SMILE手术。飞秒激光扫描完成基质透镜制作后，取出基质透镜。用冲洗针头于角膜囊袋内注入0.22%Avedro核黄素制剂约0.2 mL，使其均匀分布于囊袋内，每隔20 s补充注入一次核黄素制剂，共浸泡90 s。以生理盐水冲洗干净角膜囊袋内核黄素制剂，90°旋转手术床至角膜交联仪下，设置紫外线照射能量2.7 J/cm2，使用连续照射模式照射角膜90 s(总能量30 MW/cm2)。以同样方式行左眼手术。
术毕常规用左氧氟沙星眼液，点眼4次/d，连续1周；双氯芬酸钠眼液，点眼4次/d，连续2周；醋酸泼尼松龙眼液，点眼4次/d，连续2周停药，改为氯替泼诺眼液点眼4次/d，每2周减量1次，逐量递减至1次/d，连续使用3个月后停药。
1.4 观察指标术后1周, 1、6、12个月及24个月随访，术后连续随访24个月，观察术后1、6、12个月及24个月的裸眼视力(uncorrected distant visual acuity, UCVA)、最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、角膜曲率、等效球镜、散光，裂隙灯观察炎性反应、Haze情况、眼压、角膜内皮细胞计数，眼前节OCT观察角膜交联线。
1.5 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件行数据分析。计量资料以x±s表示，术前与术后数据比较采用配对样本t检验，不同时间点数据比较采用重复测量方差分析，有显著性差异再行SNK-q两两比较，检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 一般情况12例24眼，其中男性8例16眼，女性4例8眼，年龄18~26(23.5±3.6)岁，术前检查等效球镜-5.00D~ -9.75D[(-7.18±1.53)D]，术前角膜厚度470~506 μm [(492.42±29.93)μm]，手术切削厚度(116.92±28.70)μm，剩余基质厚度(284.92±9.71)μm。随访24个月，12例24眼无失访。
术前等效球镜(-7.18±1.53)D，术后24个月等效球镜(0.03±0.29)D，二者相比具有统计学差异(P < 0.05)。术前角膜曲率(43.56±3.43)D，术后24个月角膜曲率(36.52±23.2)D，二者相比具有统计学差异(P < 0.05)。术前角膜厚度(492.42±29.93)μm，术后24个月角膜厚度(367.75±30.36)μm，二者相比具有统计学差异(P < 0.05)。
2.2 有效性及可预测性术前最佳矫正视力BCVA与术后1、6、12个月及24个月的裸眼视力UCVA比较无统计学差异。其中术后24个月UCVA(1.05±0.12)与术前BCVA(0.99±0.03)行配对t检验比较无统计学差异。术后24个月UCVA在1.0以上的共23眼，占总数96%，1.2及以上的共11眼，占总数46%，与术前BCVA相比，13眼54%无变化，11眼46%提高一行及以上视力，无任何视力丢失。术后24个月BCVA(1.02±0.09)与术前BCVA(0.99±0.03)相比无统计学差异。
患者术后6、12、24个月等效球镜分别为(0.15±0.30)D、(0.05±0.36)D、(0.03±0.29)D，术后各时间点等效球镜保持稳定，无显著性变化(P>0.05)。
术后24个月实际矫正等效球镜(SEQ)量与术前拟矫正等效球镜(SEQ)量比较见图 1。纵坐标为实际矫正量，横坐标为拟矫正量，显示两者呈强相关性(R2=0.999 3)，术后所有患者等效球镜均在±0.5 D范围内，未见明显过矫及欠矫。
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| 图 1 术后24个月矫正等效球镜与术前拟矫正等效球镜比较 |
术后24个月角膜曲率较术前角膜曲率平均K值显著降低(图 2)，其中术后6、12、24个月角膜曲率平均K值相比较无统计学差异(P>0.05)，术后随访各时间点角膜曲率稳定。
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| 图 2 术后各时期与术前角膜平均K值比较 |
术前3眼12.5%散光≤0.25 D，5眼21%散光在0.26~0.50 D，12眼50%散光在0.51~1.00 D，3眼12.5%散光在1.01~1.50 D，1眼4%散光在1.51~2.00 D；术后24个月19眼79%散光≤0.25 D，4眼17%散光在0.25~0.50 D, 1眼4%散光为0.75 D。
术后24个月实际矫正散光(0.85±0.42)D与术前拟矫正散光(0.84±0.43)D比较无统计学差异。其中纵坐标为实际矫正散光度数，横坐标为拟矫正散光度数。显示两者呈强相关性(R2=0.969 2)，未见明显欠矫及过矫(图 3)。
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| 图 3 术后24个月预测矫正散光与实际矫正散光比较 |
术后1个月，有16眼在角膜基质126~347 μm深度可见角膜交联线，深度(219.88±80.50)μm，如图 4。有8眼未查见明显角膜交联线，术后3个月复查角膜交联线均不明显。
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| A：术前；B：术后1个月 ↑：示角膜交联线 图 4 同一患者术前及术后前节OCT观察 |
2.3 安全性
术后第1天，裂隙灯检查见6眼(25%)出现轻度角膜水肿伴点状上皮脱落，未发现层间炎性反应。4眼(16.7%)于术后1个月左右先后出现0.5~1级haze，给予醋酸泼尼松龙眼液6次/d点眼1周，4次/d点眼2周，以后替换为氯替泼诺眼液维持点眼2个月，术后3个月复查haze消失。未出现haze造成的UCVA及BCVA下降。见图 5。
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| A：术后1个月1级haze；B：术后3个月未见明显haze 图 5 同一患者术后不同时间haze观察 |
术前眼压(15.23±3.24)mmHg，术后24个月眼压(10.87±2.59)mmHg，术后眼压显著低于术前(P < 0.05)。术前角膜内皮细胞计数(2 936.04±218.04)个/mm2，术后24个月角膜内皮细胞计数(2 918.06±241.72)个/mm2，二者相比无统计学差异(P>0.05)，术后未见明显内皮细胞丢失。术后未发生激素性青光眼、角膜内皮失代偿、白内障及眼底病变等并发症。
3 讨论SMILE已经在临床上得到大量应用并被证实与经典近视矫正手术激光角膜原位磨镶术(laser in situ keratomileusis，LASIK)具有相同的临床治疗效果[7-9]。SMILE和LASIK手术都会对角膜基质进行切削，削弱角膜的生物力学稳定性。SMILE因为比LASIK具备更小的角膜切口，因此很多研究认为其术后角膜生物力学稳定性优于LASIK[10]。但是这方面存在一定的争议，离体角膜上的力学研究认为SMILE术后在杨氏模量的改变方面与LASIK没有差异[11]，也有部分学者报道在活体角膜上两种术式之后的角膜生物力学稳定性没有差异[12]。近视矫正术后的中低度近视回退与角膜生物力学稳定性下降呈直接相关性[13]，尤其在-6.00 D以上的高度近视以及角膜本身较薄的患者，因更多的角膜基质切削以及更薄的剩余基质厚度，从而导致更大概率的术后近视回退。5年期的随访提示SMILE术后的平均近视回退是-0.48 D[14]，而LASIK的术后5年期近视回退是-0.6~-0.96 D[15]。尽管目前角膜表层手术及有晶体眼人工晶体植入术可以相对安全的矫正中、高度近视合并薄角膜患者的屈光不正，但仍然有一部分患者不愿意或不适合进行上述两种术式，因此如何减少SMILE术后中、高度近视合并薄角膜患者的近视回退，并确保术后的安全性成为临床上必须面对的问题。
1998年，SPOEL[16]首次报道将角膜交联术应用于治疗圆锥角膜等因角膜生物力学稳定性下降的扩张性角膜疾病，到目前为止，角膜交联术被临床证明是唯一一种非侵入式的能够增加角膜生物力学稳定性的方法[17]。角膜生物力学稳定性最强的部分是角膜前部的胶原纤维[18-19]，传统LASIK手术对这一部分胶原纤维损伤较重，而SMILE相对能更好地保留角膜前部的胶原纤维，因此理论上联合角膜交联术能更好地增加SMILE术后的角膜生物力学稳定性，获得更稳定的手术效果。传统角膜交联术需要长达1 h的手术操作时间[20-21]，因而难以在角膜屈光手术中应用。2016年，美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration, FDA)认证了快速角膜交联术(Avedro’s corneal cross-linking system, KXL)[22]，KXL在提高能量照度的情况下将手术操作时间缩短到3~5 min，为角膜交联术在近视矫正术中的应用提供了可能。
角膜交联术已经在LASIK手术中得到较为广泛的应用，多项研究证实联合角膜交联术的LASIK-Xtra相对于单纯LASIK手术有更稳定的术后效果，近视回退概率更少[6, 23]。也有部分学者将交联术联合应用于SMILE手术用于矫正早期隐匿性圆锥角膜[24]，同时SMILE Xtra的安全性也在临床得到了验证[25]。但是长时间SMILE Xtra的临床随访结果目前仍鲜有文献报道，并且术后相关并发症报道罕见，本研究对术后2年的临床效果进行了连续随访，并首次系统关注了术后haze的发生情况与转归。
在本研究中，SMILE Xtra患者术后UCVA与术前BCVA比较无统计学差异，所有患者UCVA达到了术前预测效果甚至超过了预测最佳矫正视力，其实际矫正等效球镜及散光，均达到术前预测，术后2年未见超过±0.5D的过矫或欠矫，说明联合手术的预测性好。有少数患者出现术后早期过矫，主要在术后3个月内等效球镜出现了超过0.5D的过矫，但随着时间的推移，在术后半年至1年，均回退到可接受范围，达到预期效果。这种过矫情况的出现和角膜交联术本身对角膜曲率的改变直接相关。既往研究发现单纯角膜交联术治疗圆锥角膜即可导致角膜曲率出现1D左右的下降[26]，尽管我们在研究中，并未减少任何手术矫正量，但在SMILE Xtra的术前设计，尤其针对高度近视合并较高散光患者，相对于单纯SMILE手术，是否应酌情减少拟矫正的等效球镜量，还是需要进一步研究，而具体量效关系仍需要未来更大样本量对照研究方可明确。
本研究术后随访各时间点比较，角膜曲率、等效球镜、散光均保持稳定，未发现屈光回退、角膜膨隆、继发青光眼及高眼压症、角膜内皮细胞丢失等严重并发症，说明联合手术效果稳定性良好，能有效减少屈光回退。通过前节OCT检查，有一部分患者在术后1个月左右于角膜基质中后1/2~2/3处可见到明显的角膜交联线，交联线可以作为判断核黄素作用深度的标志，但是未出现交联线并不代表交联未起作用[27]。在LASIK- Xtra中，交联线一般出现在角膜基质层中211~388 μm处[28]，与本研究观察基本一致。另外，在本研究中，未出现交联线的患者一样表现出稳定良好的手术效果。
需要特别关注的是，研究中共发现4眼在术后1个月左右先后出现0.5~1级haze，其中1级haze导致2眼术后UCVA及BCVA下降1排，这在单纯SMILE手术中是非常罕见的，通过积极的激素冲击治疗后，所有患眼haze消失，视力恢复，术后2年期随访时UCVA同术前BCVA，术后BCVA较术前无下降。Haze的出现原因在于，一方面这4眼均在早期接受SMILE Xtra手术，行常规的SMILE术后用药，而后期接受手术的患者，均按照表层手术后的激素使用法用药，再未发现haze，说明haze的发生与激素用量不够有关。另一方面本研究也发现，出现haze的4眼均为交联线很明显的患者，有可能说明SMILE Xtra的交联反应是发生haze的诱因之一。NAFSIKA[29]在2018年报道了1例SMILE Xtra引发严重haze的个案，该学者认为角膜基质层内过多的机械操作和交联反应的刺激是引发haze的关键。因此我们认为，延长并增加术后激素用药是预防和治疗的重要措施，在该研究中，激素眼液的使用时间由单纯SMILE术后的1周延长至术后3个月，强效激素眼液使用2周后换成弱效激素眼液，逐次递减用量维持3个月，能够有效预防和减少术后炎性反应及haze的发生，保障了术后的效果及安全性。
本研究为期2年的观察验证了SMILE Xtra在矫正中高度近视上的有效性和稳定性，同时发现早期的远视漂移、术后炎症反应和haze等是该术式的潜在隐患，需要进一步明确手术设计的量效关系以及规范化的术后用药来预防。本研究病例数和观察时间均有限，需要进一步更大样本量和更长时间的对比观察方能得出更为准确的结论。
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