咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)指胃内容物通过食管上括约肌(upper esophageal sphincter，UES)反流至咽喉部引起一系列症状和体征的总称^[1]。目前认为LPRD是一种最常见的上呼吸道慢性炎症，其主要是由于黏膜刺激导致引起炎症反应和粘液高分泌^[2]。流行病学调查发现在耳鼻咽喉科门诊患者中LPRD发病率占10%^[3]，欧洲数据显示LPRD的患病率约为18.8%^[4]，而国内调查发现LPRD的患病率大约为5%^[5]。LPRD患者症状差异较大，约75%患者表现为咽喉异物感、清嗓、声音嘶哑和鼻涕倒流等症状。目前LPRD的内科治疗是基于质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)为主的抑酸治疗。尽管治疗有效，但仍有25%~50%的慢性病程患者难以长期控制LPR症状和体征。同时，有研究发现单用PPI也不能完全改善所有症状^[6]。

最近有学者提出，饮食和生活习惯可能在LPRD的发展中起关键作用^[7-8]。到目前为止，很少有研究关注饮食和生活方式的改变对LPRD疾病症状、体征和嗓音质量改善的影响。长期使用PPI制剂会增加不良反应风险和经济负担，通过强化饮食干预可能是LPRD患者短期和长期控制的一种可行方式，尤其对于慢性病程患者。本研究拟探讨PPI制剂联合强化饮食干预在改善LPRD患者症状和体征方面的作用。

1 资料与方法 1.1 临床资料

连续纳入2017年1月至2018年1月在陆军军医大学第二附属医院耳鼻咽喉科就诊的LPRD成人患者。纳入标准：根据Wake Forest医学院嗓音疾患诊疗中心设计反流症状指数量表(reflux symptom index, RSI)和体征评分量表(reflux finding score，RFS)进行判断^[9]。其中RSI评分＞13或RFS评分＞7，同时进行喉镜、胃镜检查。排除标准：①上消化道手术史；②慢性鼻窦炎、茎突综合征、甲状腺疾病等相关器质性疾病；③有器质性疾病影响胃肠动力的疾病；④一直服用PPI与促胃肠动力药等；⑤妊娠期间。符合标准者，记录患者年龄、性别、身高、体质量、生活习性(是否吸烟、饮酒)等相关资料。

1.2 方法

1.2.1 RSI和RFS评分

所有纳入的LPRD患者在治疗前行RSI和RFS评估。RSI评估：在耳鼻喉科医师指导下对每项症状进行自我评分；RFS评估：在电子喉镜检查下，由耳鼻咽喉科经验丰富的医师进行评分。

1.2.2 分组

本研究未按照随机及盲法分组，所有患者按照个人意愿入组。在入组前充分告知患者是否愿意接受强化饮食干预，若患者同意接受强化饮食干预，则分配至PPI联合强化饮食干预组，若患者不愿意接受强化饮食干预，则进入PPI联合标准饮食组。本研究经过本院伦理委员会审批(2017-研第030-01)。

1.2.3 治疗方法

PPI制剂联合强化饮食干预组：给予雷贝拉唑肠溶胶囊20 mg，2次/d；同时进行强化饮食干预，由我院营养科专职营养医师进行强化饮食干预指导，强化饮食指导共计3次，分别在治疗前、治疗1个月和治疗2个月时进行。采用一对一，由营养师面对面进行指导，时间为15 min/人，在第2次和第3次进行营养指导时同时进行近3日饮食种类回忆，确保患者在家严格按照规定饮食方案进行。该饮食干预方案参照LECHIEN等和中国居民膳食指南(2016版本)推荐修改制定^[10-11]，其饮食干预策略具体如下。主要食用肉制品：低脂肪瘦肉，猪里脊肉，牛排，鱼肉，龙虾等含蛋白质丰富的海产品，不含皮和脂肪的鸡肉、鸭肉和鸡蛋(主要是蛋清部分)；乳制品：脱脂牛奶；谷类和淀粉类：燕麦片，小麦，苏打饼干，全麦面粉，面包，土豆和米饭；蔬菜水果类：西兰花，莴笋，芹菜，蘑菇，青豆，四季豆，萝卜，豆腐，香蕉，香瓜；饮料：碱性水，苹果汁(不加糖)，香瓜/香蕉汁(不加糖)，避免碳酸饮料；烹饪用油以菜籽油，植物油或橄榄油为主。避免肥肉、含脂肪高的鱼肉和鸡肉、动物内脏、羊肉、烤香肠，避免巧克力、冰激凌、全脂牛奶、奶酪、花生、油炸食品，避免辣椒或辛辣食物，如洋葱等。同时，按照平衡膳食原则，三大营养素供能比：蛋白质10%~15%，脂肪20%~ 30%，碳水化合物55%~65%，而每日能量供给量为20~25 kcal/kg。

PPI制剂联合标准饮食组：给予雷贝拉唑肠溶胶囊20 mg，2次/d。饮食无特别干预。

1.2.4 治疗效果判定

共治疗12周，分别在第8和12周结束时评定效果。疗效分为：显效、有效和无效。显效定义为：症状基本消失，RSI≤13分；有效：症状改善50%以上，RSI降低，但仍＞13分；无效：症状无好转，RSI无降低^[12]。整体有效率为：(显效人数+有效人数)/总人数×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件，计数资料采用例数(构成比)描述，进行卡方检验或Fisher精确检验；正态分布的计量资料采用x±s表示，对正态分布且方差齐的计量资料进行两独立样本t检验，对两独立样本的非正态分布资料进行Mann-Whitney检验，检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 一般情况分析

根据RSI和RFS诊断标准，最终纳入LPRD 210例。男性94例(44.76%)，年龄(47.0±12.9)岁，RSI平均得分17.82分。在就诊主诉中，61%患者以咽喉不适就诊，其次是鼻部不适和咳嗽咳痰，分别占比25%和20%。其中强化饮食干预组110例，标准饮食组100例。两组患者年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI以及RSI初始评分差异均无统计学意义(表 1)。

2.2 治疗前后RSI评分变化

经过8周治疗，PPI联合强化饮食干预组失访8例，PPI联合标准饮食组失访6例，对PPI联合强化饮食干预组102例，PPI联合标准饮食组94例进行了RSI和RFS评分(表 2)。强化饮食干预组RSI评分略高于标准饮食组，但无统计学差异。经过8周治疗，强化饮食干预组RSI评分为9.70±4.12，而标准饮食组RSI治疗后评分为12.80±3.12，两组前后自身对比均有统计学差异(P < 0.01)。而治疗后强化饮食干预组RSI评分明显低于标准饮食组，且有统计学差异(P < 0.05)，表明强化饮食干预组效果优于标准饮食组。对RSI评分各个项目分析发现，声嘶或发音障碍，持续清嗓，痰过多或鼻涕倒流，吞咽食物、水或药片有阻塞感，饭后或躺下后咳嗽，呼吸不畅，烦人的咳嗽，咽喉异物感和烧心、胸痛、胃痛9个项目中，强化饮食干预组和标准饮食组均能有效降低各项评分，治疗前后均有统计学差异(P < 0.01)。其中，烧心、胸痛、胃痛在2组治疗前有统计学差异(P < 0.01)。而在治疗后，持续清嗓，痰过多或鼻涕倒流，饭后或躺下后咳嗽和烧心、胸痛、胃痛4个症状2组比较有统计学差异(P < 0.01)，显示出强化饮食干预组在改善持续清嗓，痰过多或鼻涕倒流，饭后或躺下后咳嗽和烧心、胸痛、胃痛4大症状明显优于标准饮食组。

2.3 治疗前后RFS评分的变化

表 3比较了治疗前后两组RFS评分的变化。强化饮食干预组RFS评分明显高于标准饮食组，有统计学差异(P=0.001)。经过8周治疗，强化饮食干预组RFS评分降至4.83±3.78，而标准饮食组RFS评分降至5.13±2.97，两组自身前后比较均有统计学差异(P < 0.05)，且强化饮食干预组效果优于标准饮食组，但无统计学差异。对RFS各个方面进行分析发现，强化饮食干预组和标准饮食组均能有效缓解喉室消失，红斑充血，声带水肿，弥漫性喉水肿，后连合增生，喉内黏稠粘液附着5个方面，均有统计学差异(P < 0.05)。而假声带沟两组治疗前后无明显差异，喉室消失、肉芽肿仅强化饮食干预组治疗前后有统计学差异(P=0.03)。此外，喉镜下观察显示较单用PPI药物，经过PPI联合强化饮食干预后在喉腔充血水肿、声带息肉、声带白斑方面改善更为明显(图 1)。

2.4 总体有效率

经过8周治疗，强化饮食干预组失访8例，标准饮食组失访6例。在总体有效性方面，强化饮食干预组显效18例，有效58例；而标准饮食组显效16例，有效50例。2组总体有效率为73.07% vs 70.21%，差异无统计学意义(P=0.24)。经过12周治疗，强化饮食干预组累计失访12例，标准饮食组累计失访10例。强化饮食干预组显效27例，有效55例；而标准饮食组显效19例，有效53例。2组总体有效率为83.67% vs 80.00%，差异无统计学意义(P=0.51)。PPI联合强化饮食干预组总体有效率高于PPI联合标准饮食组，但无统计学差异(表 4)。

3 讨论

LPRD的发病机制较为复杂，受多因素调节，其与消化系统密切相关。特别是胃内容物反流进入食管引起烧心、反酸，继而出现胸骨后疼痛、吞咽困难等，从而导致喉与周围组织受到损伤。其中，咽喉反流的发病机制主要是抗食管反流的防御屏障和反流物对食管黏膜攻击作用之间失去平衡，特别是LES功能障碍^[13]。该功能障碍是大量LPRD患者反流的重要原因之一。24 h喉咽食管pH监测和咽部pH监测是目前诊断咽喉反流性疾病的客观诊断方法，但在临床上根据RSI或RFS可作出初步诊断。本研究在8周PPI治疗有效的基础上，同时根据RSI或RFS评分，进行12周治疗可对咽喉反流性疾病进行确诊，符合目前专家共识的标准。但本研究因为条件限制，未能行pH相关监测，是本研究的一个缺陷。国内外关于LPRD治疗的共识目前推荐质子泵抑制剂作为治疗本病一线药物^{[12, 14]}，其目的是通过抑制胃酸分泌，减少胃酸反流，减轻胃内容物对食管和喉组织的损害。对于PPI种类尚无明确推荐，有研究报道兰索拉唑为代表的PPI能显著改善LPRD的RSI和RFS评分^[15]。也有学者报道奥美拉唑(1次/d)联合雷尼替丁(1次/晚)这种组合方式同样能显著改善绝大多数LPRD患者的症状，但费用较单用PPI高^[16]。但另一方面，单用PPI药物也表现出局限性和长期使用带来的副作用^[17]，如无法修复已损伤的咽喉部组织，长期使用PPI会导致骨折、感染、心肌梗塞等。同样，国内也有学者提出单纯抑酸治疗不够^[18]。有研究表明PPI目前主要能改善RSI评分，而不能有效改善RFS评分^[19]。我们的研究提示PPI联合饮食干预能有效改善RSI和RFS评分。

LRPD专家共识指出改变不良生活方式和饮食习惯是最基本的治疗策略，一项包括10项随机对照试验荟萃分析发现，不使用PPI的相对风险增加1.31倍，若未进行饮食干预，该风险进一步增加至1.42倍^[20]。但指南并没有明确具体的饮食干预项目，传统的饮食干预认为减少一些酸性食物，如咖啡因、啤酒、巧克力等摄入，和使用碱性水，以及改变生活习惯，如戒烟、戒酒等处理对LRPD治疗有一定帮助。最近，有研究报道摄入高蛋白食物可以改善LES和UES的紧张性，而碳酸饮料、咖啡因、酒精、脂肪和烟草则会降低括约肌紧张性，促进LPRD发生和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的发生^[21]。已经证明LPR的体征和症状的发展是由于上气消化道黏膜中存在组织结合的胃蛋白酶，导致保护性细胞蛋白或黏液的耗竭，上皮细胞微创伤，局部炎症反应^[22]。胃蛋白酶在酸性环境下活性明显增强，而在碱性环境则被抑制，这为饮食干预提供了理论依据。新近研究表明，饮食治疗和生活方式调整有益于对PPI治疗效果不佳的LPR患者^[23]。在治疗LRPD过程中，ZALVAN等^[8]研究发现采用碱性食物、植物饮食和地中海饮食方案将更能降低RSI评分，有效改善LPRD患者症状，同时能降低治疗成本。LECHIEN等^[11]的研究也提示碱性食物、低脂和低酸饮食能明显改善LPRD的症状和预后。我们的研究进一步证实了PPI制剂联合强化饮食干预，采用碱性食物，避免酸性饮食，高蛋白的饮食方式能有效改善LPRD患者的症状和体征，提高了总体有效率，但两组在12周观察时间内未发现统计学差异，这主要是我们的治疗时间相对较短，饮食干预带来的更多获益需要更长时间的观察和评估。

综上所述，与单用PPI药物相比，PPI药物联合强化饮食干预能进一步改善LPRD患者的RSI和RFS评分，进一步提供总体有效率，使LPRD患者进一步获益。表明咽喉反流性疾病的治疗除了规范化抑酸治疗，强化饮食干预也必不可少，但饮食干预长期效果需要进一步观察和随访。