随着腔内治疗的快速发展，经皮血管腔内成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)已成为越来越多血管外科中心治疗外周动脉狭窄闭塞病变的首选。然而尽管PTA技术成功率很高，但其远期通畅率却不尽如人意[1]。近年来药物涂层球囊(drug coated balloon，DCB)在治疗股腘动脉闭塞性病变的临床应用方面，取得了令人满意的结果[2-3]，其不仅有助于改善患者的治疗效果，而且能够降低总治疗费用。但是近期KATSANOS等[4]纳入28项研究, 4 432例应用紫杉醇载药器械的系统综述显示紫杉醇涂层器械相对于普通球囊显著增加远期死亡风险，并且这种风险存在剂量-反应关系，这引起了血管外科学界乃至整个科学界的激烈探讨和思考[5-7]。
本文将从目前的临床研究证据出发，对“紫杉醇载药器械是否增加下肢血运重建的远期全因死亡”这一问题进行进一步探讨和思考，提出紫杉醇涂层器械的相关临床使用建议，并且对未来研究进行展望。
1 对KATSANOS的研究解读及评价KATSANOS等的研究[4]可谓一石激起千层浪。其对紫杉醇涂层器械治疗股腘动脉病变的随机对照试验进行了系统回顾和Meta分析，其结论表明在下肢股腘动脉病变应用紫杉醇涂层球囊和支架，2年和5年全因死亡风险显著增加。其共纳入28例随机对照试验，4 663例(89%间歇性跛行)患者。紫杉醇涂层器械和对照组1年时(28项RCT，4432例)，全因死亡率相似(2.3% vs 2.3%；RR: 1.08；95%CI, 0.72-1.61);2年时(12项RCT，2 316例)全因死亡显著增加(7.2% vs 3.8%；RR，1.68；95%CI，1.15-2.47；NNH，29例患者, 95%CI，19-59)。紫杉醇组5年时(3项RCT，863例)全因死亡率进一步增加(14.7% vs 8.1%；RR，1.93；95%CI，1.27-2.93；NNH，14例患者, 95%CI，9-32)。并且Meta回归进一步显示，紫杉醇暴露量与绝对死亡风险之间存在显著关系。
虽然在Leipzig介入论坛和Charing Crooss等专业学术会议上有研究者对KATSANOS研究的方法学提出质疑，但笔者认为其方法学较为严谨，严格按照相关方法学要求，就其方法而言是科学的。但是正如作者自身承认的研究局限性所言：最大的问题是大多数研究没有报告死亡原因，因此很难将紫杉醇与死亡构成潜在的因果关系；纳入的各研究质量参差不齐，一些研究没有独立设盲的事件评审委员会同时单盲或开放设计增加观察偏倚；没有个体水平数据，无法进一步探讨异质性来源；未包含膝下病变的相关研究；无法解释潜在机制。
此外，BONASSI[7]指出选择偏倚可能是KATSANOS研究阳性结果的原因，其认为1年随访DCB组全因死亡风险增加的临床试验更倾向于进行远期随访，而阴性结果的临床试验更倾向于停止进一步的远期随访。我们认为局限性还在于大多数纳入研究主要研究结果为有效性而并非全因死亡；无论选用何种统计模型均无法完美解决失访率过高导致结果不可靠的问题；紫杉醇血液浓度可检测的全身暴露不会持续超过1个月，这种药物水平不导致近期死亡率增加而导致远期全因死亡风险的增高很难解释；作者的主要发现不是新的，我们团队此前报道过DCB组相对于对照组增加2年全因死亡风险，并且IN.PACT SFA研究2年和3年全因死亡已发现DCB组显著性升高，而4~5年的全因死亡却没有显著性差异；紫杉醇中观察到的死亡率与外周动脉疾病患者和临床试验外人群的流行病学研究报告的死亡率一致，有限的数据很可能是其他与紫杉醇无关因素的影响，只是反映了这些患者疾病的自然进展(伴随的其他疾病进展导致死亡)。
总之，对于KATSANOS的研究，我们总体上予以正面评价，作者发现了一个现象，提出了一个非常重要的问题，并且得到了前所未有的关注，这项研究最大的贡献在于以后此类研究都应该长期随访乃至终身随访，同时需要承认我们现有知识有可能限制了我们对此具体机制的解释，持谨慎态度是必要的。但我们对于此研究结论予以持保留态度，需要更谨慎的解读相关结果，因为其没有解释潜在机制，没有探索其他假设，没有患者个体水平数据，其研究结论还为时过早，需要以全因死亡为主要终点的进一步长期随访研究予以证实。
2 RCT研究远期结果解读和Meta分析的进一步更新目前共有四项紫杉醇载药器械RCT报告了远期结果，我们在此进行简要解读和对最新数据进行统计合并，形成新的Meta分析结果。THUNDER研究[8]是DCB治疗周围动脉狭窄性病变的开创性研究，其5年结果显示, DCB组的临床驱动靶血管重建(CD-TLR)累积发生率明显低于对照组(21% vs 56%，P=0.000 5)。再狭窄率DCB组显著低于对照组(17% vs 54%；P=0.04)，男性的TLR率低于女性。未发现动脉瘤形成或纤维化的迹象，未发现与药物相关的局部血管异常迹象。5年全因死亡率DCB组和PTA组分别为25%(12/48) vs 14.81% (8/54)。
Zilver-PTX研究[9]将474名有症状性股腘动脉病变患者随机分为药物洗脱支架(DES)(n=236)和PTA组(n=238)，由于PTA失败(n=120)进行二次随机分组(DES)(n=61)或裸支架(n=59)，其5年结果显示DES与PTA相比或是临时DES与裸支架相比，DES减少了至少40%的再狭窄和TLR。特别值得注意的是，2019年2月Zilver-PTX研究对5年全因死亡进行了更正[10]，更正后DES组和对照组5年全因死亡率分别为15.56%(47/302) vs 10.17% (18/177), 第1次随机分组DES组和PTA组5年全因死亡率分别为17.01%(41/241) vs 8.47% (10/118)，第2次随机分组DES组和裸支架组5年全因死亡率分别为9.84%(6/61) vs 13.56% (8/59)。研究判定没有与器械相关死亡，可惜没有指明确切的死亡原因。
IN.PACT SFA研究[11]入选331例有症状的股腘动脉病变患者(卢瑟福2~4级)，患者随机2 :1接受DCB或PTA治疗。3年结果显示与PTA相比，DCB治疗组的初次通畅率明显更高(69.5% vs 45.1%；P < 0.001)。DCB组和PTA组的CD-TLR分别为15.2%和31.1%(P=0.002)。与PTA组相比，DCB组需要的再干预明显更少，但功能结果也得到了相似的改善。独立事件委员会裁定没有器械相关的死亡。
AcoArt Ⅰ研究[12-13]是我国首个DCB随机对照研究。所用DCB为我国自主研发，随机纳入200例股腘动脉病变患者。两年结果显示[12]，与PTA相比，DCB组具有明显的疗效和相当的安全性。DCB组的一期通畅性显著优于PTA组(64.6% vs 31.4%；P < 0.001)。DCB组免于CD-TLR率显著优于PTA组(86.5% vs 58.9%；P < 0.001)。卢瑟福分类和踝臂指数DCB组有更多改善，主要不良事件无显著性差异。2019年6月我们在LINC@New York会议上最新发布的5年结果仍显示DCB组相较于PTA组全因死亡率相当；免于CD-TLR率DCB组也显著优于PTA组。
我们进一步对上述4项RCT研究(1 068例患者)的全因死亡长期结果进行Meta分析显示，紫杉醇器械组同对照组相比，长期全因死亡率分别为15.78%(100/634) vs 13.13%(57/434), 随机模型的合并风险比(RR)为1.31, 95%CI: 0.82-2.09, P=0.27;固定模型的合并RR为1.29，95%CI: 0.95-1.76, P=0.10。显然，更正Zilver-PTX 5年全因死亡结果和增加AcoArt Ⅰ 5年全因死亡结果后的Meta分析结果不同于KATSANOS等[4]的研究结果，我们考虑可能是随着随访时间的延长两组死亡风险出现交叉，远期死亡PTA高于DCB组，其中AcoArt Ⅰ的5年全因死亡结果和IN.PACT SFA的5年全因死亡结果支持我们的推断，IN.PACT SFA研究2年和3年全因死亡已发现DCB组显著性升高，而4~5年的全因死亡却没有显著性差异。AcoArt Ⅰ的全因死亡在3年左右两组KM生存曲线出现交叉，其后PTA组高于DCB组。需要指出的是我们更新后的Meta分析结果不够稳定，需要更多的长期随访数据予以验证。
3 最新的以全因死亡为研究终点的临床研究结果解读与评价自从KATSANOS的研究发布后，多个研究者对其研究进行了评论[7, 14-15]，大家一致认为需要更多研究数据来进一步验证其结果。更多的研究正在进行当中，目前已经发表的以全因死亡为主要研究终点的紫杉醇载药器械研究主要有两项，均未发现紫杉醇载药器械与全因死亡之间存在显著关系。
SCHNEIDER等[6]对4项独立判定的前瞻性研究中的1 980例接受DCB(n=1 837)和标准PTA(n=143)治疗的患者进行了患者个体数据水平的Meta分析，来确定紫杉醇暴露与全因死亡率之间是否存在相关性。结果显示DCB组与PTA组5年全因死亡率未见统计学差异(9.3% vs 11.2%，P=0.399)。独立的临床事件委员会判定没有发生与器械相关的死亡。按低、中、高三种剂量对紫杉醇剂量进行分层，3组患者5年全因死亡率无统计学差异(P=0.700)。该患者水平的Meta分析显示紫杉醇DCB是安全的，任何水平的紫杉醇暴露与死亡率均无相关性。其进一步分析PTA组2年全因死亡率的降低可能与PTA组更多的干预次数和更短的干预时间有关(更多的医疗干预和随访能对其他引起死亡的因素积极干预)。
SECEMSKY等[5]回顾性分析了从2016年1月1日至2016年12月31日美国Medicare和Medicaid保险数据库中16 560个中心的股腘动脉血运重建数据，以探讨载药器械(DES或DCB)与非载药器械(裸金属支架或PTA)股腘动脉血运重建术患者全因死亡率的差异，全因死亡时间截止至2017年9月30日。结果显示，在1 883家医院治疗的16 560例患者中，在术后600 d内，载药器械治疗与非载药器械治疗相比，全因死亡率的累积发生率更低(分别为32.5%和34.3%；P=0.007)。多因素调整后，与非载药器械相比，载药器械与全因死亡率差异无相关性(HR: 0.97；95%CI: 0.91-1.04；P=0.43)。分层分析中各层结果仍然一致。因此此研究显示没有证据表明紫杉醇载药器械与非载药器械相比，增加股腘动脉病变重建术的全因死亡率。需要指出的是，SECEMSKY等[5]的研究同KATSANOS等[4]的分析数据集间存在重要差异，此研究大多数患者有重度肢体缺血，平均随访时间为389 d，仅超过1年(KATSANOS的研究1年也没有发现全因死亡的差异)，而2018年TCT会议上LONG等的另一项基于医疗保险的数据分析(纳入超过83 000例患者)显示与未涂层器械相比，使用载药器械治疗的患者的死亡率和截肢风险更低。
特别需要值得注意的是，2019年6月美国血管外科(SVS)会议上，大会主席HODGSON教授代表SVS药涂安全委员会对两项重要研究的数据进行了更正，SCHNEIDER等[6]的研究，美国FDA重新整理数据，发现先前的研究者从总表中“无意地”删去了一些死亡的数据，虽然两组全因死亡率仍然没有明显差异，DCB组DCB组和PTA组分别为15.1%和11.2%(P=0.09)，原文章数据为DCB组和PTA组分别为9.3%和11.2% (P=0.399)，目前相关论文未见更正；Zilver-PTX研究[9]已发表论文中将两组死亡数据正好写反，已做了更正[10]；FDA成立的独立调查组，重新分析了5个FDA批准的药涂器械的患者个体水平的死亡数据，主要包括Ziver PTX药涂支架，LTX 035药涂球囊，IN.PACT Admiral药涂球囊和Stellarex药涂球囊的数据，初步结果显示药涂器械组增加远期死亡，但同时强调远期死亡率增加的具体原因仍不清楚，将继续清理出更干净的数据进行进一步分析。
4 载药器械治疗外周动脉病变使用建议和未来研究展望KATSANOS等[4]的研究结果直接导致了SWEDEPAD研究和BASIL3研究停止招募患者，并且最近美国FDA成立独立调查组，两次更新相关关注，英国医药和保健产品管理局也提出针对紫杉醇药涂器械的应用建议。
虽然我们的AcoArt-Ⅰ最新结果显示5年全因死亡DCB组低于PTA组，并且更新后的Meta分析亦显示DCB组未显著增加远期全因死亡。但由于医学创新性和保守性的双重特性，患者的安全永远是第一位的，怀着更谨慎和更保守的态度，我们建议应用紫杉醇药涂器械需要强调以患者为中心进行决策，注意以下6点应用建议：(1)对严重肢体缺血患者或高再狭窄风险患者，紫杉醇器械的益处明显超过风险，目前仍然是一个合理的选择; (2)在知情同意中，需确保告知患者风险-获益情况，需明确告知目前的证据对于使用紫杉醇器械是否增加远期全因死亡仍存争议; (3)在评估患者风险-获益时要充分讨论相关替代治疗方案，确保患者接受了最佳的药物治疗和运动治疗方案; (4)医疗人员需确保及时反馈可能的器械相关不良事件；(5)对已应用紫杉醇涂层器械治疗的患者应持续随访乃至终身随访; (6)各级医疗中心主动提供和报道更多的紫杉醇器械治疗外周动脉病变的临床研究证据。
我们认为紫杉醇载药器械是否增加下肢血运重建的远期全因死亡目前下结论还为时尚早，更多证据仍在路上。针对已经完成的载药器械相关试验需进一步提供远期安全性数据，并且数据需要经过单独无利益相关方的核查后进行进一步的患者个体水平的Meta分析；期待更多进行中的其他新型DCB治疗PAD的临床试验的远期结果：例如股腘病变(18PTX研究、CVI研究和PREVEIL等)；膝下动脉病变(ACOART-BTK和LUTONIX BTK等)；旋切术联合DCB治疗股腘长段钙化性狭窄病变(REALITY研究)；斑块切除术联合DCB治疗膝下动脉病变(OPTIMIZE BTK)。期待其他非紫杉醇类药物的临床试验远期结果(例如SELUTION DCB研究)，我们乐于和期待各临床研究实现数据共享和互通，以提供更多患者个体水平的大样本循证医学证据。
目前我们正在实施的DCB大样本多中心的真实世界研究，将提供更为完善的大样本的真实世界数据，未来需要更多的真实世界研究证据，进一步明确药涂器械的安全性和有效性；我们需要从基础研究方面进一步研究紫杉醇及其他药物的潜在作用机制；未来药涂球囊的研发主要需从研究新药物，减少药物用量，增强药物输送和穿透性能，增强远期疗效和安全性等方面继续完善。
| [1] |
ROCHA-SINGH K J, JAFF M R, CRABTREE T R, et al. Performance goals and endpoint assessments for clinical trials of femoropopliteal bare nitinol stents in patients with symptomatic peripheral arterial disease[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2007, 69(6): 910-919. DOI:10.1002/ccd.21104 |
| [2] |
KAYSSI A, AL-ATASSI T, OREOPOULOS G, et al. Drug-eluting balloon angioplasty versus uncoated balloon angioplasty for peripheral arterial disease of the lower limbs[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(8): CD011319. DOI:10.1002/14651858.CD011319.pub2 |
| [3] |
GIACOPPO D, CASSESE S, HARADA Y, et al. Drug-coated balloon versus plain balloon angioplasty for the treatment of femoropopliteal artery disease: an updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9(16): 1731-1742. DOI:10.1016/j.jcin.2016.06.008 |
| [4] |
KATSANOS K, SPILIOPOULOS S, KITROU P, et al. Risk of death following application of paclitaxel-coated balloons and stents in the femoropopliteal artery of the leg: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Am Heart Assoc, 2018, 7(24): e011245. DOI:10.1161/JAHA.118.011245 |
| [5] |
SECEMSKY E A, KUNDI, WEINBERG I, et al. Association of survival with femoropopliteal artery revascularization with drug-coated devices[J]. JAMA Cardiol, 2019, 4(4): 332-340. DOI:10.1001/jamacardio.2019.0325 |
| [6] |
SCHNEIDER P A, LAIRD J R, DOROS G, et al. Mortality not correlated with paclitaxel exposure: an independent patient-level meta-analysis of a drug-coated balloon[J]. J Vasc Surg, 2019, 70(3): 1007. DOI:10.1016/j.jvs.2019.06.094 |
| [7] |
BONASSI S. Letter by Bonassi regarding article, "Risk of death following application of paclitaxel-coated balloons and stents in the femoropopliteal artery of the leg: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials"[J]. J Am Heart Assoc, 2019, 8(10): e012315. DOI:10.1161/JAHA.119.012315 |
| [8] |
TEPE G, SCHNORR B, ALBRECHT T, et al. Angioplasty of femoral-popliteal arteries with drug-coated balloons: 5-year follow-up of the THUNDER trial[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8(1 Pt A): 102-108. DOI:10.1016/j.jcin.2014.07.023 |
| [9] |
DAKE M D, ANSEL G M, JAFF M R, et al. Durable clinical effectiveness with paclitaxel-eluting stents in the femoropopliteal artery: 5-year results of the zilver PTX randomized trial[J]. Circulation, 2016, 133(15): 1472-1483. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016900 |
| [10] |
Correction to: Durable clinical effectiveness with paclitaxel-eluting stents in the femoropopliteal artery 5-year results of the zilver PTX randomized trial[J]. Circulation, 2019, 139(8): e42. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000657.
|
| [11] |
SCHNEIDER P A, LAIRD J R, TEPE G, et al. Treatment effect of drug-coated balloons is durable to 3 years in the femoropopliteal arteries: long-term results of the IN.PACT SFA randomized trial[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2018, 11(1): e005891. DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.117.005891 |
| [12] |
XU Y L, JIA X, ZHANG J W, et al. Drug-coated balloon angioplasty compared with uncoated balloons in the treatment of 200 Chinese patients with severe femoropopliteal lesions: 24-month results of AcoArt Ⅰ[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2018, 11(23): 2347-2353. DOI:10.1016/j.jcin.2018.07.041 |
| [13] |
JIA X, ZHANG J W, ZHUANG B X, et al. Acotec drug-coated balloon catheter: randomized, multicenter, controlled clinical study in femoropopliteal arteries: evidence from the AcoArt Ⅰ trial[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9(18): 1941-1949. DOI:10.1016/j.jcin.2016.06.055 |
| [14] |
BECKMAN J A, WHITE C J. Don't do something!: Just stand there[J]. J Am Coll Cardiol, 2019, 73(20): 2564-2566. DOI:10.1016/j.jacc.2019.01.078 |
| [15] |
SWAMINATHAN R V, JONES W S, PATEL M R. Is paclitaxel causing mortality during lower-extremity revascularization?[J]. J Am Heart Assoc, 2019, 8(10): e012523. DOI:10.1161/JAHA.119.012523 |