2. 400014 重庆, 重庆医科大学附属儿童医院门诊外科
2. Department of Outpatient Surgery, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400014, China
血管畸形(vascular malformation)是血管系统发育时,因错构形成的一系列紊乱畸形的疾病[1], 发病的概率4%~10%[2],男女发病的比例接近1 :1[3]。该类疾病出生时即出现,瘤体不能自行退化,而且随患者生长而等比例增大,常发作于头面部和胸背部及四肢, 其中口腔颌面部占全身血管畸形比例的60%[4]。按照国际脉管性疾病研究学会(international society for the study of vascular anomalies, ISSVA)1996年制定的分类标准[5],可大致分为:毛细血管畸形、静脉畸形、动脉畸形、动静脉畸形、动静脉瘘。血管畸形不能自愈,对患者危害大,其中位于口腔的血管畸形,发病隐匿,尤其位于口唇、舌、口底、咽壁等部位的病变,不但影响外观,引起患者心理异常,也可引起相应的功能障碍,严重的血管畸形还可导致心力衰竭、窒息等严重并发症,因此应早期治疗控制血管畸形的进展,避免加重相应功能障碍及不可逆后遗症的发生,所以对该类疾病尽早治疗也显得意义重大。
硬化剂局部注射治疗是血管畸形主要治疗手段之一。自1994年贾暮云等[6]率先将平阳霉素用于治疗口腔颌面部血管畸形以来,该治疗方法已在我国广泛用于临床,有较多文献报道平阳霉素治疗血管瘤、血管畸形相关的情况,无统一评判标准,对其疗效的界定来说,还是有部分争议,但总体疗效尚可,有系统评价研究表明, 平阳霉素对不同类型血管畸形的基本治愈率大致为60.0%~ 77.4%[7], 目前也作为国际主流治疗首选方式之一。本文就平阳霉素在儿童口腔血管畸形的治疗进行回顾性研究,寻求较为稳定安全且容易掌握的治疗模式,总结治疗经验, 以期为提高小儿口腔血管畸形的临床治疗水平提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究病例对象临床资料纳入标准:2009年1月至2015年12月,①诊断符合口腔血管畸形临床诊断国际标准[8];②符合ISSVA 1996版[2]分类标准;③有完整的随访资料。排除标准:①未填写患儿及家长满意度问卷者;②治疗前X片显示有肺部病变者。本组纳入病例共56例,其中男:女18:38, 针对其具体部位及预后有效率, 安全性, 治疗并发症(药物毒副作用、近期及远期并发症)进行统计分析。
1.2 治疗方法 1.2.1药物和病人准备选用平阳霉素(天津太河制药有限公司, 批准文号:国药准字H12020933) 8 mg/瓶, 予5 mL生理盐水+2 mL利多卡因+1 mL(5 mg)地塞米松共8 mL, 溶解一瓶平阳霉素, 配制成浓度为0.1%的溶液(mg/L), 并于每次注射前对患儿测量体温,若有发热,则延期治疗,并对瘤体大小进行测量、拍照、记录。
1.2.2 具体操作结合患儿病变大小选择合适剂量注射, 每次总量控制不超过8 mg, 局部常规1%聚维酮碘消毒, 选择5号注射针头刺入瘤体, 回抽见血, 多方位缓慢注射, 以病变部位皮肤或黏膜颜色变白, 注射完成后按压5 min, 继续观察30 min, 如无异常可回家, 无须使用抗生素, 2~4周返院复查, 若瘤体消失, 则停止注射, 总量不超过40 mg, 对本组患儿的临床治疗效果及不良反应进行观察和记录, 疗程结束后并行2年左右随访。
1.3 观察指标 1.3.1 血管畸形的大小分型按瘤体的最大直径大小分型:①小型:血管畸形的最大直径小于3 cm;②中型:血管畸形最大直径为3~5 cm;③大型血管畸形的最大直径介于5~10 cm;④特大型:血管畸形最大直径大于10 cm。
1.3.2 临床治疗效果评价标准[7, 9-10]基本治愈:基本治愈:治疗停止后,肿瘤瘤体体积基本消退大于90%,外观基本正常, 可有少许色素沉着,同时无美容及器官功能损害,随访无复发;好转:治疗停止后,肿瘤瘤体体积停止生长, 瘤体消退不足2/3,继续治疗无明显变化; 有效:基本治愈及好转,均纳入有效;无效:肿瘤瘤体体积外观无明显变化或增大。
2 结果 2.1 一般临床资料本组共选取2009年1月至2015年12月, 收治的有完整记录及随访资料的口腔血管畸形患儿, 共纳入56例,男:女18 :38, 接近1 :2。患儿年龄1个月~16岁。血管畸形体积大小, 以小型血管畸形发生率最高, 占50%, 发病部位以唇部发生率最高, 占55.36%, 其次为多发,占25%(见表 1)。
临床特征 | 例数 | 比例 |
大小分型 | ||
小型 | 28 | 50.0% |
中型 | 6 | 10.7% |
大型 | 8 | 14.3% |
特大型 | 14 | 25.0% |
部位 | ||
唇 | 31 | 55.4% |
舌 | 2 | 3.6% |
颊 | 3 | 5.4% |
腭 | 3 | 5.4% |
咽 | 3 | 5.4% |
多发 | 14 | 25.0% |
2.2 有效性及安全性 2.2.1 有效性
本组病例的基本治愈率为80.4%(45/56),总有效率:(基本治愈例数+治愈数)/总例数=87.5%(49/56)(见表 2)其中,无效7例,其中毛细血管畸形5例,动静脉畸形2例。
临床特征 | 例数 | 比例 |
有效率 | ||
治愈 | 4 | 7.1% |
基本治愈 | 45 | 80.4% |
无效 | 7 | 12.5% |
不良反应 | ||
发热 | 4 | 7.1% |
胃肠道反应 | 3 | 5.4% |
皮肤(黏膜)反应 | 3 | 5.4% |
脱发 | 0 | 0 |
肢端麻痹 | 0 | 0 |
口腔炎症 | 1 | 1.8% |
过敏反应 | 2 | 3.6% |
肺病变 | 0 | 0 |
2.2.2 安全性
本组病例不良反应,发热占7.14%,主要为低中度发热,皮肤黏膜局部反应及口腔炎占7.14%,消化道反应占5.36%,主要表现为纳差,过敏反应3.57%,主要为局部发红瘙痒,无严重的全身过敏反应发生,以上出现的并发症经均为可逆性不良反应停药随访观察,部分局部溃疡行对症处理之外,均自行恢复,总不良反应发生率:23.21%, 无严重的并发症发生。(见表 2)。
2.3 患者及家属满意度本组病例的满意度为80.36%(45/56),基本满意度为3.57%(2/56)不满意9例,为16.71%,其中无效7例,另外2例为皮肤黏膜反应并发症的病例(见表 3)。
2.4 病例治疗的大体改变
病例1:患者女性, 15岁, 因唇部紫蓝色肿物10余年就诊。青春期出现明显增大。体格检查:上唇呈突起样改变, 大小约6.0 cm×3.0 cm×2.0 cm, 瘤体肿胀、柔软, 瘤体内可扪及明显震颤, 表面皮温高,诊断为上唇动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)(图 1A)。于门诊行第1次注射治疗, 3周后复诊, 再连续行10次注射治疗, 瘤体缩小明显(图 1B), 注射间隔时间为1~2周, 经16个疗程后随访, 瘤体基本消退(图 1C), 2个月后复查, 未见复发(图 1D), 2年后复诊, 未见复发(图 1E)。
病例2:患者男性, 15岁, 发现会厌包块伴间断口腔出血10余年, 患者进食硬较质食物, 出现会厌处出血, 严重时进食面条会出现出血, 因大出血在院外抢救数次。查体:会厌处膨大, 占据咽部入口80%空间, 可见静脉严重扩张迂曲, 诊断:会厌静脉畸形(VM)。(图 2A)于门诊行第1次注射治疗, 2-4周后复诊, 再次注射8次后复查, 基本治愈(图 2B)
3 讨论 3.1 平阳霉素在口腔血管瘤治疗中的应用
目前口腔血管瘤的治疗报道较多, 常见有手术切除、糖皮质激素治疗、物理治疗、平阳霉素、同位素治疗、普萘洛尔、硬化剂、介入等[11-17]。但对口腔血管畸形的治疗的选择, 平阳霉素的应用已成为公认的方案[18-19]。平阳霉素是由平阳链霉菌(Stieplomyces Pingyangensisn, S.P)产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素, 其治疗血管畸形的药理机制是通过抑制癌细胞DNA的合成和切断DNA链, 影响癌细胞代谢功能, 促进癌细胞变性, 坏死, 使血管内皮细胞的增生受到抑制, 出现血管堵塞、无菌性坏死等变化, 治疗血管畸形, 且该药为细胞周期非特异性药物, 对机体的免疫功能及造血功能无明显影响[20]。国内文献报道, 同为平阳霉素治疗, 其基本愈合率及不良反应发生率也不尽相同。首先, 对于瘤内注射平阳霉素治疗口腔血管瘤浓度的选择, 不尽相同, 研究报道的还比较少, 研究病例数较少, 且随访时间短, 国内对平阳霉素在儿童血管畸形中应用效果及采用浓度尚没有统一标准,也缺少大样本对比研究。
3.2 不同剂量平阳霉素应用于口腔血管瘤治疗的有效性与安全性有相关文献报道[22-24], 使用配置浓度0.2%平阳霉素治疗口腔颌面血管畸形, 有效率在90%左右, 不良反应发生率高达36%左右。本组病例采用予以0.1%平阳霉素经皮局部灌注技术治疗口腔血管瘤, 药物配制方式对于药物的剂量统计方便快捷, 1 mL对应1 mg平阳霉素, 对患者进行治疗, 操作比较简单, 基本治愈率为85.71%, 总不良反应发生率23.21%, 基本为可逆的不良反应,而且不会产生肝肾功能毒性和骨髓抑制等化疗药物的严重毒副作用, 其次加用局麻药, 减轻患儿的疼痛, 再加用地塞米松配伍, 既能够预防严重的过敏反应, 又能预防肺纤维化, 随访病人均未出现库兴综合征表现, 且生长发育未见明显影响, 国内也有报道[20]认为地塞米松与平阳霉素联用治疗静脉畸形, 有协同作用。对于较严重的并发症肺纤维化的情况, 郑家伟等[7]统计后认为,该并发症的发生跟平阳霉素的剂量有关系,总量超过160 mg可引发肺纤维化,治疗血管瘤一般控制在100 mg以内,且国外有文献报道, 该病的治疗后未观察到肺纤维化[21],我科使用平阳霉素治疗儿童血管畸形,总量控制在40 mg以内,与地塞米松联用,更为安全。本组研究发现, 不良反应以局部口腔皮肤黏膜反应为主, 大部分都采取对症处理可康复, 且无远期的肺部病变发生, 所以对于治疗小儿口腔血管畸形有独特优势。
3.3 平阳霉素应用于儿童口腔血管瘤治疗的治疗原则总结我院的接诊的口腔血管畸形的患儿的诊断的纳入标准和相应的治疗方案选择,目前统计的就诊的口腔血管畸形患儿大部分有较良好的预后,且治疗过程中相应严重并发症的发生少,我们在具体操作过程遵循以下原则:①口腔血管畸形,基本无自愈可能,病情进展会对儿童身心健康均有较大影响,所以对于该病应一经发现,尽早治疗;②不同的血管畸形,处理的方式会有细节的不同, 体现个性化治疗方案,根据当时瘤体的情况(比如:体积、部位、流速等)做出合适的处理,包括进针情况、药物剂量、药物注射的部位、范围以及下次随访注射时间等;③关于药物的配制,目前本组病例使用浓度为0.1%平阳霉素,且加用局麻药,以减轻患儿治疗的疼痛,尽量避免患儿因疼痛所致烦躁影响操作而出现意外损伤,再加用地塞米松配伍,既能够预防过敏引起的严重反应,又能预防肺纤维化,效果较好,不良反应率也较低;④治疗过程中根据疗效,调整药物剂量和治疗间隔时间,部分最终效果良好,需要坚持完成疗程,提倡个性化治疗,若治疗效果欠佳或无效的血管畸形,可考虑选择其他治疗手段;
3.4 平阳霉素应用于儿童口腔血管瘤治疗的操作要点① 在治疗过程中,从血管畸形瘤体边缘正常皮肤或黏膜表面进针,不建议直接通过瘤体表面进针,由于穿刺进针点是正常组织,所以注射完毕后止血效果较瘤体表面进针效果好;②注射方式大致为呈浅表扇形注射,让药物在瘤体与血管内壁贴附,充分混合,提高药物有效利用率,药物在瘤体内作用越多,消耗越多,入血药物的总量和浓度也会下降,可更加减少全身不良反应的发生,注射药物时以瘤体变白时停止注射,药物过量也会容易导致破溃影响整体治疗。
3.5 不同类型和特殊情况儿童口腔血管瘤治疗的临床操作经验① 对于特殊部位血管畸形、如会厌、咽部等,局部注射风险较大,必要时麻醉辅助完成注射治疗,同时需严格控制注射剂量和注射范围,避免坏死破溃出血引起窒息;②对于高流量血管畸形的治疗,如动静脉畸形,因血液在瘤体内流动快,药物在病变血管腔内停留时间较短,所以,此类型血管畸形治疗中,瘤体内有效的血药浓度维持时间较短。因此,在注射时,需压迫近端的动脉,以控制血液流速,注射速度更缓慢,尽可能让药物与血管壁充分贴附,数分钟后,可再行注射1次。注射血管畸形腔内的同时,血管外间隙也应适当注入药物协同治疗,通过血管外组织的硬化,达到控制血液流速的目的,且该情况随访间隔时间应缩短,我科大致定于末次注射结束后1-2周左右;③对于低流量血管畸形, 如静脉畸形,药物在血管内留滞时间较长, 所以下次随访治疗时间较高流量随访时间稍长, 且剂量无须增加;④对于已破溃的血管畸形,待创面愈合后再行治疗。
本组病例主要为2015年之前病例,是按照ISSVA既往制定分类标准来执行分类,未按新的更细致的分类标准执行,而在2016年在对血管瘤及血管畸形的不断认识和总结后有了更深入的指南,在以后的临床研究中,会更加细化的诊治该病,以得到更优化的方案解决患儿的实际问题。
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