术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是心脏手术后常见的神经系统并发症，术后早期认知功能障碍发生率为20%~83%，长期认知功能障碍为20%~60%[1]。目前尽管心脏手术的死亡率有所下降，但是术后神经系统并发症的发生率尚无明显改变，给患者、家庭和社会带来心理和经济上的压力。POCD需要通过复杂的神经功能测试进行识别和诊断，使得脑功能损伤对患者预后延迟的潜在影响常常被忽视[2-3]。我国心脏瓣膜疾病的发病率高，心脏瓣膜置换手术是现在目前治疗心脏瓣膜疾病所致严重心功能障碍的主要手段[4-6]，然而心脏瓣膜置换手术POCD的发生率显著高于冠脉搭桥手术，且持续时间可长达6个月以上[7-8]，这将严重影响患者的康复。因此，POCD对瓣膜置换手术患者的康复影响亟待研究。另外，以往POCD的研究多采用非标准化的诊断方式和简单的分析方法，例如仅使用简易精神量表和常用的统计学方法等进行评估，对POCD发病和发展情况评估不够准确[9-10]。所以，急需采用更精准的POCD诊断方法和更科学的分析方法来研究分析和证实相关研究结果。基于上述原因，本研究拟采用标准化的神经心理测试方法，对前期收集心脏瓣膜置换手术患者的前瞻性研究数据进行回顾性分析，采用倾向性匹配研究的方法以排除干扰因素，从而探讨POCD对心脏瓣膜置换手术患者术后康复的影响。
1 资料与方法 1.1 病例纳入本研究经陆军军医大学第二附属医院伦理委员会审核同意(2016-研第021-02)，并于试验前获得患者本人签署的书面知情同意书。从前期收集心脏瓣膜置换手术患者的前瞻性研究数据中，纳入252例2016年10月至2018年6月于陆军军医大学第二附属医院心脏外科接受心脏瓣膜置换手术的患者。男性104例，女性148例，年龄(47.1±8.8)岁。
纳入标准：年龄18~65岁，中学及以上学历，首次接受心脏瓣膜置换术，ASA评分Ⅱ~Ⅲ级。排除标准：术前有认知功能障碍[术前1 d进行简易精神状态测试(MMSE)，评分≤23者]；ASA评分＞Ⅳ级；有神经、精神疾病病史者；有严重肝肾功能障碍者；有酒精和阿片类药物滥用史者。
本研究设定POCD为主要指标，以POCD对纳入患者进行独立样本t检验、卡方检验和Logistic回归分析，筛选得到POCD的高危因素。为实现两组间非研究因素的均衡，试验者采用倾向性匹配研究的方法，选取POCD发病的主要危险因素(如年龄和麻醉方式等)作为匹配协变量，根据纳入患者POCD的发病情况进行1 :1匹配[11]，然后比较两组之间的术后康复指标、并发症发病率等。以术后住院时间、术后并发症发生率、术后活动评分等情况评估POCD组和非POCD组患者的康复情况。并且以心肌损伤标志物和心脏彩超结果评估POCD对患者心脏功能恢复的影响情况。
1.2 方法 1.2.1 麻醉与监测手术期间对所有患者进行持续的无创、有创血压，中心静脉压，心电图，呼气末二氧化碳分压，血红蛋白饱和度及脑电双频指数(BIS)监测。进行标准化的麻醉诱导：静脉给予依托咪酯(0.05~0.4 mg/kg)，舒芬太尼(0.5~2 μg/kg)，咪达唑仑(0.05~0.2 mg/kg)和罗库溴铵(0.6~1.2 mg/kg)。当患者BIS值降至40~50时进行气管内插管。术中维持麻醉，医师自主决策麻醉方式，部分患者接受全程吸入麻醉(以1.0~1.5 MAC七氟烷为主的吸入麻醉)进行维持，另一部分患者接受全凭静脉麻醉[以2.0~3.0 mg/(kg·h)丙泊酚为主的静脉麻醉]进行维持。再根据患者生命体征和血流动力学的变化情况按需给予咪达唑仑、舒芬太尼和罗库溴铵。将麻醉深度维持在BIS值40~60，将血压和心率维持在基线值±20%水平。
1.2.2 POCD评估标准参照目前标准的评估方法[12]，在术前1 d和术后第7天对患者进行认知功能测试。测试量表由4项神经心理测试组成，包括视觉语言学习测试(visual verbal learning test)，概念转换测试(concept shifting test)，Stroop颜色词干扰测试(Stroop color word interference test)，符号数字测试(code symbol digit test)。研究者记录完成各项测试的时间或正确数量。根据每位患者术前和术后认知功能测试得分算出Z分数，即将术前评分与术后测试结果相减，并将差值除以此测试术前的标准差。复合Z评分计算为个体患者中所有4个测试的Z评分均数[13]。POCD的评估标准为：2个以上测试Z分数＞1.96，或复合Z分数＞1.96[14]。
1.2.3 观察指标简易精神状态量表[15](minimum mental state examination，MMSE)对患者术前认知功能障碍进行筛查。术中由试验人员记录手术时间、用药情况以及体外循环时各项数据。术后以Katz Index活动评分[16](Katz index of independence in activities of daily living)评估患者活动能力的康复情况；以重症监护谵妄筛查量表[14](intensive care delirium screening checklist，ICDSC)评估患者的谵妄发病情况。同时由试验人员记录心功能相关血液指标和心脏彩超结果、ICU停留时间和总住院时间、术后并发症情况，术后并发症包括患者住院期间医师明确诊断的各类病症，如胸腔积液、肺部感染、心律不齐、肝肾功能障碍、心包填塞等情况。
1.3 统计学分析使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，正态分布的定量数据使用x±s表示，定性数据使用数字(百分比)表示。两组间正态分布数据通过独立样本t检验进行比较，非正态分布数据采用Mann-Whitney U非参数检验比较，定性数据使用卡方检验进行比较。POCD发病的风险因素筛选使用Logistic回归分析。以双侧检验P < 0.05判断有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入患者围术期指标比较表 1比较了252例患者的围术期各项指标。结果显示非POCD组患者年龄低于POCD组(P=0.004)；两组麻醉方式差异有统计学意义(P < 0.05)，POCD组采用全凭静脉麻醉比例高于全程吸入麻醉。其余围术期指标两组间差异均无统计学意义。
| 组别 | n | 性别(男/女) | 年龄/岁 | 文化程度/初中, 高中及以上 | BMI/kg·m-2 | MMSE评分 | 术前射血分数(%) | 术前每搏输出量/L·min-1 | 麻醉方式(全凭静脉麻醉/全程吸入麻醉) | 手术方式(二尖瓣/主动脉瓣/一同置换) | 出血量/mL | 输液量/mL | 尿量/mL | 体外循环时间/min | 手术时间/min | 多巴胺/mg | 利多卡因/mg | 硝酸甘油/mg | 复跳(电除颤/自动) |
| 非POCD组 | 188 | 84/104 | 45.2±8.8 | 124/60 | 23.1±2.9 | 29(27~29) | 56.3±16.2 | 80.8±34.2 | 76/112 | 132/5/51 | 323.7±205.0 | 911±315 | 899±470 | 105.3±38.9 | 240.0±72.8 | 31(22~45) | 60(20~120) | 4(3~5) | 63/118 |
| POCD组 | 64 | 20/44 | 49.0±8.8 | 45/19 | 22.9±3.2 | 28(27~29) | 58.6±13.8 | 77.7±27.7 | 35/29 | 47/5/12 | 330.9±191.6 | 913±291 | 909±447 | 113.9±36.2 | 255.2±47.3 | 31(24~41) | 80(20~120) | 4(3~5) | 15/46 |
| P值 | 0.059 | 0.004 | 0.522 | 0.782 | 0.227 | 0.353 | 0.547 | 0.047 | > 0.999 | 0.805 | 0.965 | 0.857 | 0.119 | 0.119 | 0.763 | 0.394 | 0.553 | 0.140 |
2.2 POCD相关因素的非条件Logistic回归分析结果
将两组比较差异有统计学意义的两个变量纳入多因素Logistics回归分析，得出麻醉方式和年龄为POCD的高危因素，其中使用全凭静脉麻醉较七氟烷吸入麻醉更能使患者出现POCD(OR值1.90，95%CI= 1.06~3.42)。同时，老年患者也更易在心脏瓣膜置换术后出现POCD(OR值为1.06，95%CI=1.02~1.09，P < 0.05，表 2)。
| 变量 | Β值 | S.E. | Wals | P | OR | 95% CI |
| 麻醉方式 | 0.642 | 0.299 | 4.611 | 0.032 | 1.90 | 1.06~3.42 |
| 年龄 | 0.054 | 0.018 | 8.702 | 0.003 | 1.06 | 1.02~1.09 |
2.3 匹配后POCD组和非POCD组术前和围术期指标比较
根据Logistic回归分析结果和POCD的发病情况，对252例患者进行1 :1匹配，最后共匹配得到100例患者，POCD组(P组)与非POCD组(N组)各50例。匹配后患者术前和术中各项指标差异均无统计学意义(表 3)。
| 组别 | n | 性别(男/女) | 年龄/岁 | 身高/cm | 体质量/kg | 文化程度/初中, 高中及以上 | MMSE评分 | 吸烟[ n(%)] | 饮酒[ n(%)] | 手术时间/min | 麻醉时间/min | 体外循环时间/min | 术中出血/mL | 术中输血/mL | 术中输液/mL | 术中尿量/mL |
| 非POCD组 | 50 | 22/28 | 47.4±10.0 | 161.0±0.1 | 61.3±10.0 | 38/12 | 29(27~29) | 9(18) | 4(8) | 220.3±50.4 | 250.3±43.9 | 109.5±32.6 | 330.2±145.4 | 329.2±146.5 | 911.3±313.9 | 836.7±432.2 |
| POCD组 | 50 | 17/33 | 49.5±9.1 | 159.2±0.1 | 58.3±9.6 | 33/17 | 28(27~29) | 8(16) | 2(4) | 218.4±44.4 | 254.2±47.8 | 112.9±37.9 | 346.8±207.1 | 349.5±210.5 | 927.8±271.1 | 915.9±475.7 |
| P值 | 0.305 | 0.260 | 0.341 | 0.132 | 0.271 | 0.170 | 0.790 | 0.400 | 0.842 | 0.675 | 0.632 | 0.651 | 0.578 | 0.780 | 0.388 |
| 组别 | n | 术后第7天活动评分 | 术后谵妄[ n(%)] | ICU停留时间/d | 总住院时间/d | 住院期间并发症[ n(%)] | 术后肌酸激酶同工酶/ng·mL-1 | 术后肌钙蛋白Ⅰ/ng·mL-1 | 术后射血分数(%) | 术后每搏输出量/L·min-1 |
| 非POCD组 | 50 | 3.4±0.8 | 6(13.3) | 3.3±0.7 | 19.5±4.1 | 5(10.0) | 18.1±8.5 | 3.8±2.4 | 63.3±8.0 | 63.9±12.8 |
| POCD组 | 50 | 2.9±1.1 | 14(29.8) | 3.9±1.6 | 23.1±7.3 | 10(22.0) | 20.7±10.8 | 4.0±2.7 | 64.8±6.4 | 67.3±21.6 |
| P值 | 0.025 | 0.056 | 0.012 | 0.003 | 0.161 | 0.294 | 0.723 | 0.329 | 0.394 |
2.4 匹配后POCD组和非POCD组患者术后康复情况比较
匹配后P组与N组术后康复情况对比结果显示P组患者ICU住院时间(P=0.012)和总住院时间(P=0.003)均较N组患者更长；P组患者术后第7天Katz Index活动评分低于N组患者，差异均有统计学意义(P=0.025)。而术后心功能各项指标两组差异无统计学意义；术后谵妄及并发症发生率两组差异均无统计学意义(表 4)。
3 讨论心脏手术后并发的POCD以记忆力、注意力、语言理解和信息处理能力下降为特征，将影响术后患者的生活质量和工作状态，同时也影响患者术后的早期康复。但由于POCD的诊断需要复杂的量表进行正确评估，其对术后康复的影响常被忽略。本研究从我们的前瞻性研究数据中回顾性分析了252例患者心脏瓣膜置换术后POCD发生的危险因素，发现高龄和全凭静脉麻醉(相对于七氟烷吸入麻醉)患者更易于发生POCD；另外，在采用1 :1倾向性评分匹配方法消除年龄、麻醉方式及术前认知功能障碍等影响患者术后康复的夹杂因素后筛选到100例患者进行比较分析，结果显示心脏瓣膜手术术后POCD患者术后活动评分会显著降低，并且ICU停留时间和总住院时间会显著延长。但未发现心脏瓣膜置换手术患者POCD的发生会对术后心功能恢复产生明显影响。
为了提高研究的可靠性，本研究参考了POCD的相关文献和综述[14, 17-18]，使用了目前为止最为严谨的POCD评估方法与标准(4个神经心理量表和Z分数)对患者脏瓣膜置换手术POCD发病情况进行评测。不同于使用单一精神量表的研究，本研究采用的4个神经心理量表涵盖了记忆力、逻辑力、推理力、空间转化能力等各种认知能力的评估，更加全面的对患者各项认知功能进行评估和诊断。此外，本研究使用Z分数作为POCD诊断标准，相比于以往研究使用的方法(将术后测试评分较术前下降1SD或下降30%制定为POCD)更加精确，且能通过计算去除学习效应和天花板/地板效应[9-10, 14]。
以往的研究表明，高龄、术前认知功能障碍是心脏瓣膜手术患者POCD发生的独立危险因素[19]。本研究结果也证实，随着年龄增大，患者术后POCD的发生比例明显上升；但未能发现术前认知功能障碍这一危险因素，这可能与本研究纳入的患者年龄偏低(47.1±8.8)岁，使患者术前认知功能障碍的平均发病率很低且样本量不足有关。但本研究采用多因素Logistics回归分析显示，相对于七氟烷吸入麻醉，术中采用全凭静脉麻醉是心脏瓣膜手术患者POCD发生的危险因素，这在以前的文献中鲜有报道。大量的动物研究已证实[20]，七氟烷等吸入麻醉剂对心、脑等重要器官有保护作用，且在心脏手术中对心脏缺血再灌注损伤有明显的保护作用，但其对脑功能的保护尚未有定论；吸入麻醉与静脉麻醉两者对非心脏手术患者POCD的发生也尚未发现有显著差异[21-22]。但有两项Meta分析显示，在心脏手术中使用七氟烷可以减少脑损伤标志物S100B的释放和减轻认知功能的损伤、降低术后死亡率和各种并发症的发病率[23]。最近GAO等[24]在大鼠模型的研究发现，七氟烷能通过上调水通道蛋白AQP-4表达而增加星形胶质细胞Aβ的清除；已知Aβ的聚集是引起手术患者POCD发生的重要机制[25]。因此，本研究结果提示对于心脏瓣膜置换手术患者而言，七氟烷吸入麻醉的脑保护效果可能较丙泊酚全凭静脉麻醉好，它可能通过增加脑细胞对Aβ的清除而降低心脏瓣膜置换术患者POCD的发生，从而提升术后康复速度和治疗效果。这可为麻醉医师心脏瓣膜置换手术拟定麻醉方案提供一定的参考价值。
心脏手术后发生POCD的患者其康复影响研究主要集中在认知对情绪和生活方面[26]，而由于夹杂因素较多，对住院期间术后康复的影响尚不清楚。本研究在分析康复情况之前使用病例匹配，去除了影响结局的干扰因素，如年龄、麻醉方式等，使试验结果更加严谨和可靠，具有较高临床价值及意义。由于ICU的停留时间和总住院时间随患者的术后恢复情况而定，因此当患者出现术后认知功能障碍时，往往继发术后苏醒延迟，从而导致ICU住院时间和总住院时间延长等情况[27]。我们的结果与其他关于心脏手术POCD对预后影响的研究结果相似。其次，POCD患者术后第7天的活动评分较非POCD患者低，即表明发生POCD的患者术后恢复活动的时间较未发生POCD的患者有所延长。患者出现认知功能障碍后容易出现定位障碍、意识混乱的情况[28]，致使发生POCD的患者下床时间迟于未发生POCD的患者。这也说明对于心脏瓣膜置换手术患者，POCD是影响术后转归的重要因素，需引起临床医师的重视。
除此之外，本研究也存在一定的不足之处，在患者纳入分析过程中排除了个别数据缺失的病例，但缺失病例数据对Logistic回归分析结果的影响难以排除，还需进一步通过更大样本的临床研究对本研究结论加以验证。
综上所述，本研究基于临床数据的回顾性分析发现高龄和全凭静脉麻醉为心脏瓣膜置换手术POCD的主要危险因素。POCD会显著延缓此类手术患者的术后康复。因此，在今后的心脏瓣膜置换手术中，采用七氟烷的吸入麻醉可能有利于降低POCD的发生；且临床医师应加强对老年心脏瓣膜置换手术患者POCD的防治和术后针对性的治疗，以促进患者的快速康复。加强对POCD各项危险因素的管控，最大限度地减少POCD发生，为心脏瓣膜置换手术患者创造更良好的康复条件。
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