前列腺癌在中国男性恶性肿瘤发病率中位居第6位，且近年来发病率仍呈上升趋势[1-2]。在国内，由于前列腺癌早期筛查机制不完善，新确诊为前列腺癌的患者中约70%为进展期患者[3]，而美国仅有20%左右[4]。因此，需要根据中国人的前列腺癌发病特点制定符合中国人前列腺癌的治疗标准。目前根治性前列腺癌切除术(radical prostatectomy, RP)仍是最重要的治疗方法，针对中高危患者建议行扩大淋巴结清扫术，而低危患者不进行淋巴结清扫[5-6]。根据术中有无发现周围转移灶、术后淋巴结病理结果、术后Gleason评分、术后前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)复查结果以及影像学情况决定患者术后是否需要进一步辅助治疗，包括内分泌治疗、放疗或化疗。PSA复查是前列腺癌根治术后患者随访的重要内容，术后6周、6个月、12个月各复查1次，第2年每半年复查1次，之后每年复查1次，高危患者可适当增加检查频率。PSA值的动态变化可以预测疾病的复发、进展，并可让患者及时得到干预措施。因此，术后PSA复查非常重要。理论上，PSA在人体内的半衰期为33 h，患者行根治性前列腺癌切除术后6周左右，血液中PSA水平应为0，然而根据术后患者随访情况，部分患者术后6周左右复查仍可监测到PSA，并有相当比例的患者PSA达到生化复发水平(≥0.2 ng/mL)。RP术后连续2次或多次PSA检测≥0.2 ng/mL定义为生化复发，其在时间上先于临床复发、肿瘤进展与转移。当术后首次血清PSA值达到生化复发水平时应引起足够重视，而了解其影响因素可以及时对潜在的复发高危人群进行干预。因此，本研究回顾性分析本科近年来行前列腺癌根治术患者的临床资料，探讨影响根治性前列腺癌切除术后首次血清PSA水平的因素及其临床意义。
1 资料与方法 1.1 临床资料回顾性分析本科2014年1月至2018年5月收治的前列腺癌患者的临床资料以及术后随访结果。纳入标准为：①行根治性前列腺癌切除术；②病理确诊为前列腺腺癌；③术后影像学检查排除远处转移；④术后首次血清PSA复查在术后6~8周内进行。排除标准：①同时罹患其他恶性肿瘤；②前列腺癌全身转移；③围手术期内死亡。共入组患者251例，其中淋巴结清扫患者153例(61.0%)，淋巴结未清扫患者98例(39.0%)。
1.2 研究分组研究分两部分：①将251例前列腺癌患者(包括淋巴结清扫与未清扫的患者)按术后首次血清PSA值是否达到生化复发水平分为两组，术后首次PSA水平 < 0.2 ng/mL的患者(PSA < 0.2 ng/mL组)186例(74.1%)，≥0.2 ng/mL的患者(PSA≥0.2 ng/mL组)65例(25.9%)；②将153例淋巴结清扫的前列腺癌患者按术后首次血清PSA值是否达到生化复发水平分为两组，术后首次PSA水平 < 0.2 ng/mL的患者(PSA < 0.2 ng/mL组) 103例(67.3%)，≥0.2 ng/mL的患者(PSA≥0.2 ng/mL组)50例(32.7%)。通过对各组患者数据进行单因素分析和多因素Logistic回归分析筛选出影响患者术后首次PSA水平的因素。
1.3 手术方式251例患者均进行根治性前列腺癌切除术，共有153例患者行淋巴结清扫术，其中51例患者行扩大盆腔淋巴结清扫术，其余102例患者行常规淋巴结清扫术；盆腔扩大淋巴结清扫术范围包括髂总淋巴结、髂内淋巴结、髂外淋巴结、闭孔淋巴结以及骶前淋巴结。常规淋巴结清扫术范围包括髂内淋巴结、髂外淋巴结和闭孔淋巴结。手术由本科2位经验丰富的泌尿专家完成，切除的标本统一由本院病理科进行检查分析出报告。
1.4 临床指标以及随访结果详细记录患者的一般情况、术前PSA、术前临床T分期、术前活检病理结果、术前有无前列腺电切、手术方式、术中出血量、术中输血量、术后病理T分期、术后Gleason评分、淋巴结清扫数量、术后病理情况、术后首次复查PSA情况等。术后随访患者，主要结局指标为术后第1次复查PSA值，随访截止时间为2018年7月1日。
1.5 统计学分析采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析，两组计量资料比较采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验，多因素分析采用Logistic回归分析。检验水准:α=0.05。
2 结果 2.1 前列腺癌患者术后首次血清PSA水平的影响因素分析 2.1.1 单因素分析结果通过对PSA < 0.2 ng/mL组和PSA≥0.2 ng/mL组的连续变量进行t检验，分类变量进行χ2检验，结果显示：两组在BMI、术前有无电切、术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期、有无淋巴结清扫、淋巴结清扫数量上差异有统计学意义(P < 0.05)。此外在临床上，术前Gleason评分以及术前临床T分期对患者的诊治、疾病进展有重要意义，但分析结果发现这两个变量单因素分析差异无统计学意义，为避免遗漏，将这两个变量选入Logistic回归模型。结合临床最终入选进入Logistic回归分析的变量为：BMI、术前Gleason评分、临床T分期、术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期、有无淋巴结清扫、淋巴结清扫数量、术前有无电切共9个变量。具体结果见表 1。
| 因素 | 前列腺癌患者(n=251) | PSA≥0.2 ng/mL组(n=65) | PSA < 0.2 ng/mL组(n=186) | P值 |
| 年龄(x±s)/岁 | 67.630±6.790 | 68.110±6.700 | 67.460±6.830 | 0.507 |
| BMI(x±s)/kg·m-2 | 23.960±2.720 | 24.660±2.740 | 23.720±2.670 | 0.016 |
| 术前Gleason评分[例(%)] | 0.774 | |||
| 8~10 | 89(35.5) | 24(36.9) | 65(34.9) | |
| < 8 | 162(64.5) | 41(63.1) | 121(65.1) | |
| 临床T分期[例(%)] | 0.152 | |||
| 局限期(T1+T2) | 211(84.1) | 51(78.5) | 160(86.0) | |
| 进展期(T3+T4) | 40(15.9) | 14(21.5) | 26(14.0) | |
| 术前有无电切[例(%)] | 0.008 | |||
| 有 | 42(16.7) | 4(6.2) | 38(20.4) | |
| 无 | 209(83.3) | 61(93.8) | 148(79.6) | |
| 术前PSA[M(IQR)]/ng·mL-1 | 11.420(25.930) | 35.840(56.175) | 8.890(16.315) | < 0.001 |
| 术后Gleason评分[例(%)] | 0.001 | |||
| 8~10 | 131(52.2) | 45(69.2) | 86(46.2) | |
| < 8 | 120(47.8) | 20(30.8) | 100(53.8) | |
| 病理T分期[例(%)] | < 0.001 | |||
| 局限期(pT1+pT2) | 202(80.5) | 40(61.5) | 162(87.1) | |
| 进展期(pT3+pT4) | 49(19.5) | 25(38.5) | 24(12.9) | |
| 有无淋巴结清扫[例(%)] | 0.003 | |||
| 有 | 153(61.0) | 50(76.9) | 103(55.4) | |
| 无 | 98(39.0) | 15(23.1) | 83(44.6) | |
| 淋巴结清扫数量[M(IQR)]/个 | 8(13) | 10(11) | 6(12) | 0.002 |
2.1.2 变量赋值
对两组单因素分析差异有统计学意义的因素以及临床上可能与结果有关联的因素进行量化赋值。见表 2。
| 因素 | 变量名 | 赋值说明 |
| BMI | X1 | 连续变量 |
| 术前Gleason评分 | X2 | ＜8=0, 8~10=1 |
| 临床T分期 | X3 | 局限期(T1+T2)=0, 进展期(T3+T4)=1 |
| 术前PSA | X4 | 连续变量 |
| 术后Gleason评分 | X5 | ＜8=0, 8~10=1 |
| 病理T分期 | X6 | 局限期(pT1+pT2)=0, 进展期(pT3+pT4)=1 |
| 有无淋巴结清扫 | X7 | 无清扫=0, 有清扫=1 |
| 淋巴结清扫数量 | X8 | 连续变量 |
| 术前有无行前列腺电切 | X9 | 无=0, 有=1 |
| 术后首次PSA | Y | ＜0.2 ng/mL=0, ≥0.2 ng/mL=1 |
2.1.3 Logistic回归方程的建立
结果得到4个纳入方程的最终自变量，分别为：X1(BMI)、X4(术前PSA)、X5(术后Gleason评分)、X6(病理T分期)，危险系数分别是1.162、1.029、2.181以及3.018。多因素Logistic回归分析结果表明BMI、术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期为影响术后首次PSA水平的独立危险因素(表 3)。
| 变量 | B | OR | 95%CI | P |
| BMI | 0.150 | 1.162 | 1.028~1.313 | 0.016 |
| 术前PSA | 0.028 | 1.029 | 1.017~1.041 | < 0.001 |
| 术后Gleason评分 | 0.780 | 2.181 | 1.098~4.335 | 0.026 |
| 病理T分期 | 1.105 | 3.018 | 1.403~6.494 | 0.005 |
2.2 淋巴结清扫的前列腺癌患者术后首次血清PSA水平的影响因素分析 2.2.1 单因素分析结果
通过对PSA < 0.2 ng/mL组和PSA≥0.2 ng/mL组的连续变量进行t检验，分类变量进行χ2检验，结果显示：两组在BMI、术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期、淋巴结是否阳性、阳性淋巴结数量上差异有统计学意义(P < 0.05)；同理，将术前Gleason评分与术前临床T分期选入Logistic回归模型。结合临床，最终选入Logistic回归分析的变量为：BMI、术前Gleason评分、临床T分期、术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期、淋巴结是否阳性、阳性淋巴结数量共8个变量。见表 4。
| 因素 | 淋巴结清扫患者(n=153) | PSA≥0.2 ng/mL组(n=50) | PSA < 0.2 ng/mL组(n=103) | P值 |
| 年龄(x±s)/岁 | 67.670±6.784 | 68.580±6.208 | 67.230±7.034 | 0.251 |
| BMI(x±s)/kg·m-2 | 24.260±2.764 | 24.900±2.750 | 23.950±2.731 | 0.046 |
| 术前Gleason评分[例(%)] | 0.446 | |||
| 8~10 | 71(46.4) | 21(42.0) | 50(48.5) | |
| < 8 | 82(53.6) | 29(58.0) | 53(51.5) | |
| 临床T分期[例(%)] | 0.522 | |||
| 局限期(T1+T2) | 118(77.1) | 37(74.0) | 81(78.6) | |
| 进展期(T3+T4) | 35(22.9) | 13(26.0) | 22(21.4) | |
| 术前有无电切[例(%)] | 0.394 | |||
| 有 | 17(11.1) | 4(8.0) | 13(12.6) | |
| 无 | 136(88.9) | 46(92.0) | 90(87.4) | |
| 术前PSA[M(IQR)]/ng·mL-1 | 14.850(34.545) | 38.010(58.610) | 11.000(25.150) | < 0.001 |
| 术后Gleason评分[例(%)] | 0.030 | |||
| 8~10 | 88(57.5) | 35(70.0) | 53(51.5) | |
| < 8 | 65(42.5) | 15(30.0) | 50(48.5) | |
| 病理T分期[例(%)] | 0.003 | |||
| 局限期(pT1+pT2) | 112(73.2) | 29(58.0) | 83(80.6) | |
| 进展期(pT3+pT4) | 41(26.8) | 21(42.0) | 20(19.4) | |
| 淋巴结清扫数量[M(IQR)]/个 | 11(7) | 13(8) | 11(7) | 0.300 |
| 阳性淋巴结数量[M(IQR)]/个 | 0(1) | 1(3.25) | 0(0) | < 0.001 |
| 淋巴结是否阳性[例(%)] | < 0.001 | |||
| 阳性 | 44(28.8) | 30(60.0) | 14(13.6) | |
| 阴性 | 109(71.2) | 20(40.0) | 89(86.4) |
2.2.2 变量赋值
对两组单因素分析差异有统计学意义的因素以及临床上可能与结果有关联的因素进行量化赋值。见表 5。
| 因素 | 变量名 | 赋值说明 |
| BMI | X1 | 连续变量 |
| 术前Gleason评分 | X2 | ＜8=0, 8~10=1 |
| 临床T分期 | X3 | 局限期(T1+T2)=0, 进展期(T3+T4)=1 |
| 术前PSA | X4 | 连续变量 |
| 术后Gleason评分 | X5 | ＜8=0, 8~10=1 |
| 病理T分期 | X6 | 局限期(pT1+pT2)=0, 进展期(pT3+pT4)=1 |
| 淋巴结是否阳性 | X7 | 阴性=0, 阳性=1 |
| 阳性淋巴结数量 | X8 | 连续变量 |
| 术后首次PSA | Y | ＜0.2 ng/mL=0, ≥0.2 ng/mL=1 |
2.2.3 Logistic回归方程的建立
结果得到2个纳入方程的最终自变量，分别为:X4(术前PSA)、X7(淋巴结是否阳性)，危险系数分别是1.019和6.792。多因素Logistic回归分析结果表明术前PSA、淋巴结阳性为影响术后首次PSA水平的独立危险因素(表 6)。
| 变量 | B | OR | 95% CI | P |
| 术前PSA | 0.019 | 1.019 | 1.007~1.032 | 0.003 |
| 淋巴结是否阳性 | 1.916 | 6.792 | 2.923~15.784 | < 0.001 |
3 讨论
通过对所有前列腺癌患者术后首次血清PSA水平的影响因素的单因素分析及多因素Logistic回归分析，得出BMI、术前PSA、术后Gleason评分以及病理T分期是影响术后首次PSA水平的独立危险因素；进一步分析淋巴结清扫的前列腺癌患者中阳性淋巴结对术后首次PSA的影响，多因素Logistic回归分析结果得出术前PSA以及淋巴结阳性是影响术后首次PSA水平的独立危险因素。
在所有前列腺癌患者数据分析中，BMI在单因素与多因素分析中差异均有统计学意义，BMI越大，术后首次PSA水平≥0.2 ng/mL的概率越大；而在淋巴结清扫的前列腺癌患者中，BMI只在单因素分析差异有统计学意义，在多因素分析中被回归模型剔除，一方面考虑是样本量少，另一方面可能是多因素回归分析中BMI与其他变量存在共线性，互相干扰。CAO等[7]的Meta分析中发现在16项研究共26 479例前列腺癌术后患者中，BMI每增加5 kg/m2，生化复发的风险将显著增加21%；MØLLER等[8]一项前瞻性研究的结果显示，肥胖患者与非肥胖患者的前列腺癌患病率相似，但是肥胖患者患进展期前列腺癌的风险更大，并且病死率更高。然而在VIDAL等[9]的一项病例数为4 268例的回顾性研究中发现，更高的BMI与前列腺癌术后生化复发、前列腺特异性死亡率无关。此外一项关于国人的Meta分析也表明BMI是生化复发的独立危险因素[10]。由于国人与国外存在种族、地域、饮食等方面的差异，BMI与术后生化复发的关系仍需国内大样本数据来评估。
在所有前列腺癌患者数据分析中，术前PSA、术后Gleason评分、病理T分期在单因素与多因素分析中差异均有统计学意义，当术前PSA水平、术后Gleason评分以及病理T分期越高，术后首次PSA水平≥0.2 ng/mL的概率就越大；在淋巴结清扫的前列腺癌患者的多因素Logistic回归分析中发现淋巴结阳性是影响术后首次PSA水平的独立危险因素，且淋巴结阳性患者术后首次PSA水平≥0.2 ng/mL的概率是淋巴结阴性患者的6.792倍。国外研究亦有类似结果，提示术前PSA、术后Gleason评分、术后病理分期均与生化复发有关联[11-13]。在国内戴波等[14]研究了1 090例前列腺癌术后患者，结果发现确诊时PSA、术前Gleason评分、术后病理分期、盆腔淋巴结转移是影响前列腺癌患者术后生化复发的独立危险因素。
术后首次PSA水平是评价手术效果、肿瘤有无复发以及术后是否需要辅助治疗的重要指标，术后可检测到的PSA值与疾病严重程度是术后接受挽救治疗的独立预测因素，此外PSA持续升高与肿瘤转移密切相关[15]。目前国际上以术后连续2次或多次PSA≥0.2 ng/mL定义为生化复发，对生化复发的患者给予辅助治疗，以减缓患者体内残存肿瘤或转移灶的进展。本研究入选的患者大部分居住于西南地区，高危前列腺癌患者居多，而医疗水平的差异以及患者随访意识淡薄使部分术后肿瘤进展期的患者无法及时得到最优处理，导致患者肿瘤复发或转移的概率大大增加；本研究的意义在于评估术后首次PSA水平的影响因素，提高对潜在的复发高危人群的警惕并及时采取个体化干预措施。
本研究仍存在一定局限性：①本研究系回顾性研究，患者的选择偏倚可能产生偏差；②随着理念的更新，淋巴结清扫范围从最初的不清扫、常规清扫到目前的扩大清扫，不同的清扫范围可能造成淋巴结清扫患者术后PSA结果差异；③患者随访时间相对较短，无法比较两组患者的疾病进展以及总生存期，且部分患者为电话随访，存在术后首次PSA值随访不准确的可能；④Logistic回归分析存在局限性，筛选掉一些单因素分析差异有统计学意义的变量或共线性的变量。因此，所得结论可能仅在部分适合人群中有临床指导价值，影响术后首次PSA水平的因素仍需要更大的样本或前瞻性研究来证实。
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