2. 400014 重庆，重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊疗中心
2. Diagnosis and Treatment Center for Neonates, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400014, China
长时间的有创机械通气是导致早产儿尤其是极早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)发病的主要危险因素[1-2]。早期快速撤离有创机械通气可以显著降低早产儿BPD发生率并改善其远期预后[1-2]。经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)是目前最常用于早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持模式。然而，临床研究表明NCPAP在用于肺部疾病较为严重的早产儿撤离有创机械通气时，失败率较高，仍有30%~40%的早产儿撤离有创机械通气失败需要再次气管插管和有创机械通气[3-4]。无创高频振荡通气(noninvasive high-frequency oscillatory ventilation, NHFOV)是在NCPAP基础上叠加了压力震荡功能的一种新兴的无创通气模式。它结合了NCPAP和高频通气的优点，可以有效改善氧合，促进二氧化碳排出，且不需要同步呼吸支持技术[5]。一些小样本观察性研究发现NHFOV用于早产儿撤离有创机械通气后呼吸支持成功率显著高于NCPAP[6-7]。有回顾性研究表明：NHFOV可作为有创机械通气拔管后的呼吸支持，从而减少气管插管通气，且不增加并发症的发生[8-9]。因此，本研究对114例早产儿在撤离有创机械通气后分别应用NCPAP和NHFOV作为无创呼吸支持模式，比较两种模式的疗效、并发症和预后，以期为NHFOV的临床应用提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象采用前瞻性随机对照方法，收集2017年1月至2019年1月重庆市九龙坡区人民医院新生儿科和重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊疗中心收治的早产儿。入选标准：①胎龄26+0周~31+6周；②生后接受任何模式的有创机械通气时间﹥7 d；③第1次拔管脱离有创通气；④符合拔管条件：拔管前接受枸橼酸咖啡因治疗，首剂负荷量20 mg/kg，每天维持量5 mg/kg；使用较低的呼吸参数(MAP≤8 cmH2O；吸氧浓度≥30%)情况下能够维持动脉血气在目标范围，即pH≥7.20，50 mmHg≤p(O2)≤60 mmHg；自主呼吸稳定；父母签署知情同意书。排除标准：①存在上呼吸道结构异常(Pierre-Robin综合征，先天性喉软化，鼻后孔闭锁，严重鼻损伤等)；②拔管前存在需要因手术治疗的外科疾病(膈疝、先天性气管食管瘘、消化道畸形、复杂先心病等)；③拔管前存在Ⅳ度颅内出血；④明显的先天畸形或染色体疾病(完全性腭裂、21-三体综合征、复杂性先心病等)。
样本量估算：根据BARRINGTON等[4]研究，NCPAP用于出生体质量﹤1 250 g的早产儿撤离有创机械通气后呼吸支持成功率为55%，根据CZERNIK等[7]的初步研究，NHFOV用于胎龄＜27周早产儿撤离有创机械通气后呼吸支持成功率为80%，我们设定功效(1-假阴性率β)为80%，假阳性率α=0.05，那么每组至少需要样本量56例，总计需要招募112例早产儿。
本研究获得陆军军医大学大坪医院伦理委员会批准(医研伦审2017第21号)，并在美国临床试验注册中心(www.clinicaltrials.gov)登记(登记编号：NCT03181958)。
1.2 随机分组所有符合入选的早产儿通过抽取信封随机获得治疗方案。两组早产儿不进行交叉治疗。
1.3 治疗 1.3.1 无创通气支持NHFOV组采用SLE5000(英国)呼吸机、Medijet气体发生器，双侧鼻塞连接方式。初始参数设置及调节范围：频率，10 Hz(调节范围8~12 Hz)，平均气道压(mean airway pressure, MAP)，较撤机前MAP基础上增加2 cmH2O(调节范围8~14 cmH2O)，振幅调节以观察到胸壁出现震动为基础(调节范围20~35 cmH2O)，吸入氧浓度(Fraction inspired oxygen, FiO2)与撤机前维持相等(调节范围0.21~0.40)。
NCPAP组采用鸽子品牌(中国广东)小儿CPAP无创呼吸机、Infantflow气体发生器，双侧鼻塞连接方式。主要参数初始设置及调节范围：呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)为6 cmH2O(调节范围6~8 cmH2O)，FiO2与撤机前维持相等(调节范围0.21~0.40)。
1.3.2 无创通气支持失败标准两组早产儿在无创通气支持期间出现以下任一指征即进行气管插管和有创机械通气[10-11]：①高碳酸血症[定义为pH＜7.20，p(O2)>65 mmHg]；②低氧血症(定义为FiO2>0.5，TcSO2 < 90%)持续2 h以上；③严重呼吸暂停发作(定义为24 h内出现≥2次需要皮囊正压通气的呼吸暂停发作)；④治疗过程中并发肺出血、气胸；⑤需要气管插管复苏的呼吸心跳骤停。
1.3.3 无创通气治疗成功及撤离标准两组早产儿在接受无创通气支持后呼吸症状明显减轻或消失，且无创通气参数下调到以下标准：①MAP/CPAP≤3~5 cmH2O；②FiO2≤25%，可考虑撤离无创通气改为0.5~1.0 L/min鼻导管吸氧。
1.4 主要评价指标本研究观察的主要评价指标是两组早产儿在撤离有创机械通气后7 d内无创通气失败，需要再次气管插管的比例。
1.5 次要评价指标次要指标包括无创通气支持时间、住院天数、住院死亡、气胸、校正胎龄36周或离院时BPD、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)：定义为Bell分级≥Ⅱ期[12]、颅内出血(intracranial hemorrhage, IVH)：定义为Papile标准≥Ⅱ度[13]。
1.6 统计学分析主要指标和次要指标评价均以意愿治疗分析为基础，利用SAS/STAT 9.2软件进行数据处理。正态分布计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用成组设计资料的t检验，非正态分布计量资料以M(Q1, Q3)表示，比较采用Mann-Whitney秩和检验，计数资料以率(%)表示，两组间率的比较采用列联表资料的Pearson χ2检验或似然比χ2检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况本研究共纳入早产儿114例(NHFOV组56例，NCPAP组58例)。两组早产儿各项基本临床资料比较差异均无统计学意义(表 1)。
| 组别 | n | 胎龄/周 (x±s) |
出生体质量/g (x±s) |
性别 (男/女) |
剖宫产 [例(%)] |
产前糖皮质激素 应用[例(%)] |
胎膜早破＞18 h [例(%)] |
5 min Apgar 评分a |
| NHFOV组 | 56 | 30.6±1.3 | 1 257±340 | 28/28 | 32(57.1) | 30(53.5) | 18(32.1) | 9(9, 10) |
| NCPAP组 | 58 | 30.8±1.4 | 1 282±354 | 31/27 | 30(51.7) | 27(46.5) | 16(27.5) | 9(8, 10) |
| χ2或t值 | 0.791 | 0.384 | 0.136 | 0.337 | 0.562 | 0.283 | 0.055 | |
| P值 | 0.431 | 0.702 | 0.713 | 0.561 | 0.454 | 0.595 | 0.045 | |
| a:非正态分布资料用四分位M(Q1，Q3)表示，M表示中位数，(Q1，Q3)表示中位数的95%置信区间 | ||||||||
2.2 NHFOV组与NCPAP组主要评价指标比较
NHFOV组在撤离有创机械通气后7 d内无创通气失败需要再次气管插管的比例明显低于NCPAP组(14.2% vs 31.0%，P=0.033，表 2)。
| 组别 | n | 生后72 h内无创 通气失败[例(%)] |
无创通气支持 时间/h(x±s) |
住院天数/d (x±s) |
住院期间死亡 [例(%)] |
IVH≥Ⅱ度 [例(%)] |
NEC≥Ⅱ期 [例(%)] |
校正胎龄36周或离 院时BPD[例(%)] |
| NHFOV组 | 56 | 8(14.2) | 74.1±15.0 | 30.2±5.0 | 6(10.7) | 9(16.0) | 4(7.1) | 10(17.8) |
| NCPAP组 | 58 | 18(31.0) | 78.2±16.0 | 31.3±4.0 | 7(12.0) | 7(12.0) | 3(5.1) | 15(25.8) |
| χ2或t值 | 4.540 | 0.372 | 0.760 | 0.052 | 0.378 | 0.002 | 1.006 | |
| P值 | 0.033 | 0.750 | 0.448 | 0.820 | 0.579 | 0.962 | 0.302 |
2.3 NHFOV组与NCPAP组次要评价指标比较
两组早产儿在无创通气支持时间、住院天数、住院死亡、气胸、校正胎龄36周或离院时BPD、NEC、IVH比较差异均无统计学意义(表 2)。
3 讨论胎龄＜32周的极早产儿由于胸廓稳定性差、易塌陷且膈肌薄弱，在撤离有创机械通气后容易出现无创呼吸支持失败，需要再次气管插管和有创机械通气。由于NCPAP具有稳定早产儿胸廓、提高膈肌收缩力、增加呼吸驱动力等生理学效应，临床医师经常利用它作为早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持模式来提高撤机成功率。但是NCPAP存在以下局限性：①清除二氧化碳能力有限，过高的CPAP压力甚至可以引起二氧化碳潴留；②依赖于早产儿自主呼吸，对中枢性呼吸暂停治疗无效。因此，NCPAP在用于极早产儿撤离有创机械通气时失败率较高，仍有30%~40%的极早产儿撤离有创机械通气失败，需要再次气管插管和有创机械通气。
NHFOV是近年来出现的一种新兴无创通气模式。1998年VAN DER HOEVEN等[14]首次报道NHFOV可以有效改善经NCPAP治疗失败的新生儿高碳酸血症。人肺体外模型研究也发现NHFOV清除二氧化碳能力显著优于NCPAP[15]。目前推测NHFOV可通过冲洗上呼吸道死腔促进二氧化碳排出。此外HADJ-AHMED等[16]在动物模型上发现与NCPAP相比，NHFOV可以在吸气阶段促进声门开放，减少呼吸暂停发作。因此理论上NHFOV在用于极早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持效果优于NCPAP。本研究选择胎龄26~32周早产儿，比较NHFOV和NCPAP作为极早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持治疗的效果，结果显示NHFOV作为早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持成功率明显高于NCPAP，与2017年国内娄五斌等[17]发表的研究结果一致。此外，本研究还发现NHFOV组与NCPAP组无创呼吸支持时间差异并无统计学意义。但是张涛等[18]的研究显示NHFOV组早产儿无创呼吸支持时间显著低于经鼻间歇正压通气(noninvasive intermittent positive airway pressure，NIPPV)组。分析研究结果的不一致可能与两个研究的撤离无创通气的标准不一致相关。
BPD是极早产儿有创机械通气后的严重并发症之一，其发病风险与有创机械通气持续时间呈正相关性。本研究结果显示NHFOV组早产儿撤机成功率显著优于NCPAP组，但是最终两组校正胎龄36周或离院时BPD发生率差异并无统计学意义。我们推测可能有以下两个方面原因：①BPD发病因素复杂，除有创机械通气时间外，感染、营养、氧毒性以及基因易感性也是重要病因；②本研究并没有将BPD发生率作为主要评价指标，样本量计算需要纳入的病例过少，难以发现两组的差异。另外本研究中NHFOV设置的MAP显著高于NCPAP的压力水平，因此理论上发生胃肠道相关并发症、气胸及肺气肿的风险更大。本研究中两组早产儿气胸、NEC、IVH发病率差异并无统计学意义。欧洲的一项调查研究发现NHFOV的并发症还包括上呼吸道分泌物黏稠引起气道阻塞[19]。本研究中NHFOV组早产儿也出现过呼吸道分泌物黏稠引起气道阻塞的并发症。ULLRICH等[20]研究证实了NHFOV通气期间气道分泌物黏稠与气流湿化度下降相关。以上研究均提示NHFOV通气期间需要加强气道湿化管理。
综上所述，与NCPAP相比，NHFOV作为早产儿撤离有创机械通气后的无创呼吸支持可以进一步提高撤机成功率，减少再次气管插管和有创机械通气的需求。对于一些接受有创机械通气时间较长、肺部疾病较为严重的早产儿，临床医师可以考虑优先选择NHFOV作为撤离有创机械通气后的无创呼吸支持模式。
| [1] |
FISCHER H S, SCHMÖLZER G M, CHEUNG P Y, et al. Sustained inflations and avoiding mechanical ventilation to prevent death or bronchopulmonary dysplasia: a meta-analysis[J]. Eur Respir Rev, 2018, 27(150): 180083. DOI:10.1183/16000617.0083-2018 |
| [2] |
JENSEN E A, SCHMIDT B. Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia[J]. Birth Defects Res A, 2014, 100(3): 145-157. DOI:10.1002/bdra.23235 |
| [3] |
STEFANESCU B M, MURPHY W P, HANSELL B J, et al. A randomized, controlled trial comparing two different continuous positive airway pressure systems for the successful extubation of extremely low birth weight infants[J]. Pediatrics, 2003, 112(5): 1031-1038. DOI:10.1542/peds.112.5.1031 |
| [4] |
BARRINGTON K J, BULL D, FINER N N. Randomized trial of nasal synchronized intermittent mandatory ventilation compared with continuous positive airway pressure after extubation of very low birth weight infants[J]. Pediatrics, 2001, 107(4): 638-641. DOI:10.1542/peds.107.4.638 |
| [5] |
DE LUCA D, DELL'ORTO V. Non-invasive high-frequency oscillatory ventilation in neonates: review of physiology, biology and clinical data[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2016, 101(6): F565-F570. DOI:10.1136/archdischild-2016-310664 |
| [6] |
COLAIZY T T, YOUNIS U M, BELL E F, et al. Nasal high- frequency ventilation for premature infants[J]. Acta Paediatr, 2008, 97(11): 1518-1522. DOI:10.1111/j.1651-2227.2008.00900.x |
| [7] |
CZERNIK C, SCHMALISCH G, BVHRER C, et al. Weaning of neonates from mechanical ventilation by use of nasopharyngeal high-frequency oscillatory ventilation: A preliminary study[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2012, 25(4): 374-378. DOI:10.3109/14767058.2011.580401 |
| [8] |
MUKERJI A, SINGH B, HELOU S E, et al. Use of noninvasive high-frequency ventilation in the neonatal intensive care unit: A retrospective review[J]. Am J Perinatol, 2015, 30(2): 171-176. DOI:10.1055/s-0034-1381317 |
| [9] |
王陈红, 施丽萍, 马晓路, 等. 无创高频振荡通气模式在极低出生体重儿呼吸支持中的应用[J]. 中华儿科杂志, 2017, 55(3): 177-181. WANG C H, SHI L P, MA X L, et al. Use of noninvasive high-frequency oscillatory ventilation in very low birth weight infants[J]. Chin J Pediatr, 2017, 55(3): 177-181. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.03.003 |
| [10] |
ROBERTS C T, OWEN L S, MANLEY B J, et al. Nasal high-flow therapy for primary respiratory support in preterm infants[J]. N Engl J Med, 2016, 375(12): 1142-1151. DOI:10.1056/NEJMoa1603694 |
| [11] |
O'BRIEN K, CAMPBELL C, BROWN L, et al. Infant flow biphasic nasal continuous positive airway pressure (BP-NCPAP) vs. infant flow NCPAP for the facilitation of extubation in infants' ≤ 1, 250 grams: A randomized controlled trial[J]. BMC Pediatr, 2012, 12: 43. DOI:10.1186/1471-2431-12-43 |
| [12] |
BELL M J, TERNBERG J L, FEIGIN R D, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging[J]. Ann Surg, 1978, 187(1): 1-7. DOI:10.1097/00000658-197801000-00001 |
| [13] |
PAPILE L A, BURSTEIN J, BURSTEIN R, et al. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: A study of infants with birth weights less than 1 500 gm[J]. J Pediatr, 1978, 92(4): 529-534. DOI:10.1016/S0022-3476(78)80282-0 |
| [14] |
VAN DER HOEVEN M, BROUWER E, BLANCO C E. Nasal high frequency ventilation in neonates with moderate respiratory insufficiency[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1998, 79(1): F61-F63. DOI:10.1136/fn.79.1.f61 |
| [15] |
MUKERJI A, FINELLI M, BELIK J. Nasal high-frequency oscillations for lung carbon dioxide clearance in the newborn[J]. Neonatology, 2013, 103(3): 161-165. DOI:10.1159/000345613 |
| [16] |
HADJ-AHMED M A, SAMSON N, NADEAU C, et al. Laryngeal muscle activity during nasal high-frequency oscillatory ventilation in nonsedated newborn lambs[J]. Neonatology, 2015, 107(3): 199-205. DOI:10.1159/000369120 |
| [17] |
娄五斌, 张卫星. 经鼻无创高频振荡通气和持续气道正压通气在早产儿呼吸窘迫综合征撤机后的应用比较[J]. 广东医学, 2017, 38(13): 2037-2040. LOU W B, ZHANG W X. Comparison of noninvasive high frequency oscillatory ventilation and continuous positive airway pressure ventilation in premature infants with respiratory distress syndrome after weaning[J]. Guangdong Med J, 2017, 38(13): 2037-2040. DOI:10.3969/j.issn.1001-9448.2017.13.027 |
| [18] |
张涛, 高薇薇, 陈佳, 等. 无创高频通气在新生儿呼吸窘迫综合征撤机后的应用[J]. 中华新生儿科杂志(中英文), 2017, 32(2): 96-99. ZHANG T, GAO W W, CHEN J, et al. Non-invasive high frequency ventilation support in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome after extubation[J]. Chin J Neonatol, 2017, 32(2): 96-99. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.02.005 |
| [19] |
FISCHER H S, BOHLIN K, BVHRER C, et al. Nasal high-frequency oscillation ventilation in neonates: A survey in five European countries[J]. Eur J Pediatr, 2015, 174(4): 465-471. DOI:10.1007/s00431-014-2419-y |
| [20] |
ULLRICH T L, CZERNIK C, BVHRER C, et al. Nasal high-frequency oscillatory ventilation impairs heated humidification: A neonatal bench study[J]. Pediatr Pulmonol, 2017, 52(11): 1455-1460. DOI:10.1002/ppul.23824 |