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终末期肾脏病血液透析患者血清胆汁酸谱检测与分析
李蓉, 曾粒, 钟玲     
400010 重庆,重庆医科大学附属第二医院肾内科
[摘要] 目的 通过对维持性血液透析患者血清胆汁酸谱的靶向定量检测,探讨终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)胆汁酸谱的变化与代谢并发症及预后的关系。方法 收集2013年12月至2016年12月重庆医科大学附属第二医院77例维持性血液透析患者(ESRD组)及本院体检中心30名健康对照(HC组)的血液标本,采用超高效液相色谱-串联质谱方法对其进行血清胆汁酸的靶向定量检测。结合单变量与多变量统计分析对终末期肾病患者与健康对照进行胆汁酸谱的差异分析。结果 检测出6种胆汁酸在组间差异具有统计学意义,其中ESRD组鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸水平明显降低,甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸水平明显升高(P < 0.05)。亚组分析提示牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺猪胆酸、牛磺α鼠胆酸水平在健康对照、终末期肾脏病存活组及死亡组呈逐渐升高趋势,差异具有统计学意义(P < 0.01)。结论 终末期肾脏病胆汁酸代谢紊乱与脂代谢异常及不良预后有关。
[关键词] 胆汁酸     终末期肾病     脂代谢紊乱     预后     超高效液相色谱-串联质谱    
Detection and analysis of serum bile acid profile in patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis
LI Rong, ZENG Li, ZHONG Ling     
Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China
[Abstract] Objective To explore the association of serum bile acid profile with metabolic complications and outcomes in patients with end-stage renal disease (ESRD) on maintenance hemodialysis. Methods Between December, 2013 and December, 2016, 77 patients with ESRD on maintenance hemodialysis and 30 healthy subjects were recruited from the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University. Fasting blood samples were collected from all the subjects, and a targeted metabolomics approach based on ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) was used to determine the changes in serum bile acids between the ESRD patients and the healthy subjects. Univariate and multivariate analyses were performed to screen the differential bile acids between the two groups. Results Six differential bile acids were identified as probable biomarkers for differentiation between ESRD patients and healthy subjects. The levels of chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, and cholic acid were significantly decreased, and the levels of glycochenodeoxycholic acid, taurochenodeoxycholic acid, and glycocholic acid were significantly increased in ESRD patients(P < 0.05). Subgroup analyses suggested that the levels of taurocholic acid, taurochenodeoxycholic acid, taurohyocholic acid, and tauro α-muricholic acid all increased significantly and progressively in the order of the healthy control group, ESRD survival group, and ESRD death group(P < 0.01). Conclusion The serum bile acid profile of ESRD patients is significantly different from that of healthy subjects, suggesting the association of bile acid metabloism disorder with the occurrence of dyslipidemia and a poor prognosis of ESRD.
[Key words] bile acids     end-stage renal disease     dyslipidemia     prognosis     ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry    

目前我国慢性肾脏病发病率高达10.8%,终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)占其中的0.03%[1]。以此估计,我国ESRD患者总数约330万人,这类患者因肾功能丧失导致蛋白质、脂肪、糖类、维生素、水、电解质及酸碱代谢紊乱引起的各器官系统功能异常严重影响患者的生存质量及预后。近年来,胆汁酸不断被人们重新认识,作为内源性信号分子而活化体内胆汁酸受体,如法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled bile acid receptor,GPBAR)及细胞信号通路,这些受体及信号通路的活化参与机体多种重要生命过程的调节:包括血糖调节[2-3]、脂蛋白的合成、代谢、转运过程[4-5]及能量代谢[6]。既往研究发现终末期肾病总胆汁酸水平升高[7],胆汁酸代谢是否参与终末期肾病糖脂代谢紊乱的发生以及对预后的影响尚不清楚。本研究采用目前在代谢组学研究中广泛应用的超高效液相色谱-串联质谱(ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry, UPLC-MS/MS)方法对维持性血液透析患者进行胆汁酸谱定量分析,探讨胆汁酸的改变对终末期肾病代谢紊乱及预后的影响,为相关代谢并发症的治疗提供新的方向。

1 对象与方法 1.1 病例选择及样本收集

收集2013年12月至2016年12月重庆医科大学附属第二医院肾内科血透中心维持性血液透析患者77例(ESRD组),纳入标准:①年龄40~70岁;②3个月内无感染病史;③3次/周规律血液透析。排除标准:①有胆汁淤积或肝功能的血清及影像标志物异常;②既往有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝炎等可能引起肝脏损伤的病史; ③有胆囊疾病及胆囊切除史;④合并有活动性的恶性肿瘤。同时选取重庆医科大学附属第二医院体检中心年龄在40~70岁的健康人群30例作为健康对照(HC)。为进一步分析胆汁酸与终末期肾病患者预后的关系,回顾分析2013年采集标本的47例ESRD患者3年内生存情况,其中17例患者3年内死亡,纳入ESRD死亡组,30例存活病例纳入ESRD存活组。

采集所有受试者清晨空腹血标本,等分试样分装,-80 ℃冰箱储存待测。该研究经过重庆医科大学附属第二医院伦理委员会审批同意[科伦预审第(2018)028号],所有受试者知晓并签署试验知情同意书。

1.2 材料及试剂

HPLC-MS级甲醇购自美国Fisher Scientific公司,甲酸和乙酸铵购自美国Sigma-Aldrich公司。胆汁酸标准品以及4个氘标记的胆汁酸内标(CA-d4, CDCA-d4, LCA-d4, GCA-d4)购自美国Steraloids公司,另6个氘标记的胆汁酸内标(DCA-d4, GCDCA-d4, GDCA-d4, UDCA-d4, GLCA-d4, GUDCA-d4)购自美国Cambridge Isotope Laboratories公司。其他实验材料均购自上海安谱股份科技有限公司。

1.3 标准曲线样本的制备

取所有非同位素胆汁酸单标准品母液混合,得到浓度为1 000 ng/mL的混标储备液,进一步梯度稀释,得到浓度为400、200、100、40、20、10、4、2 ng/mL的混标溶液(50%甲醇)。制备10个同位素内标储备液,并稀释到100 ng/mL(50%甲醇)。将以上9个混标与同位素内标溶液(100 ng/mL)等体积混合,得到范围为1~500 ng/mL的定量标准曲线样本。

1.4 血清样本的预处理

取50 μL血清样本,加200 μL的甲醇/乙腈溶液(5 :3, 体积比)涡旋振荡,在14 000×g和4 ℃的条件下离心15 min,取200 μL上清液,在氮气下挥干。干燥的残渣复溶于100 μL的50%甲醇水溶液(含50 ng/mL同位素内标混合物),采用UPLC-MS/MS对胆汁酸进行分析,进样量为7.5 μL。

1.5 UPLC-MS/MS分析

采用美国Waters-Acquity公司超高效液相色谱仪和美国AB Sciex公司三重四极杆质谱仪(TripleQuad 5500)进行检测分析。色谱柱为Waters公司UPLC BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm, 1.7 μm)。采用线性梯度洗脱模式对胆汁酸进行色谱分离,流速为0.35 mL/min。柱温为45 ℃。流动相组成为:(A)10 mmol/L乙酸铵和0.012%(体积比)甲酸水溶液,(B)10 mmol/L乙酸铵和0.012%(体积比)甲酸的甲醇溶剂。梯度分离条件为:起始35% B并维持0.5 min,至1 min升到60% B,第4 min升到80% B,5.3 min升到100% B并维持到6 min,6.1 min返回至起始梯度并平衡至8 min。

采用电喷雾离子源(ESI)负离子模式对从色谱柱上洗脱出来的胆汁酸进行离子化。采用多反应监测(multiple reaction monitoring, MRM)模式进行定性定量检测。美国AB Sciex公司软件Analyst(版本1.5.2)用于控制仪器和采集数据,积分并输出各目标物质的峰面积,以用于定量计算。

1.6 数据预处理

由于胆汁酸浓度值的个体差异较大,采用胆汁酸的相对比例以供比较[8]。每个胆汁酸的相对比例计算:单个胆汁酸浓度/总胆汁酸浓度×100%。

1.7 统计学分析

采用SPSS 24.0统计软件,Shapiro-Wilk用于正态性检验。两组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。多组间比较采用单因素方差分析。检测水准:α=0.05。胆汁酸亚组分析采用单因素方差分析及事后检验,检测水准:α=0.1。

多元变量分析方法采用SIMCA-P+ 14.0软件进行,采用主成分分析(principal component analysis, PCA)及正交偏最小二乘-判别分析(orthogonal partial least squares-discriminant analysis, OPLS-DA)进行模式识别。置换检验(permutation testing, PT)用于OPLS-DA模型验证。变量权重值(variable important in projection, VIP)>1及单变量统计分析P < 0.05作为筛选标志性差异胆汁酸的标准。

2 结果 2.1 两组研究对象一般资料

ESRD组与HC组在年龄、体质量指数(BMI)、性别比例方面差异没有统计学意义。在实验室指标方面,与HC组比较,ESRD患者血肌酐(CREA)、尿素(BUN)、尿酸(UA)、磷(P)、甘油三酯(TG)、总胆汁酸(TBA)明显升高;血钙(Ca)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)明显降低(P < 0.05)。上述差异符合ESRD患者临床特点的一般规律。肝脏功能检测结果谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)等在两组间差异无统计学意义(表 1)。

表 1 两组研究对象的流行病学资料及实验室指标(x±s, 例)
组别 年龄/岁 性别(男/女) BMI/kg·m-2 CREA/μmol·L-1 BUN/mmol·L-1 UA/μmol·L-1 Ca/mmol·L-1 P/mmol·L-1 TG/mmol·L-1 CHOL/mmol·L-1 HDL-C/mmol·L-1 LDL-C/mmol·L-1 GLU/mmol·L-1 ALB/g·L-1 AST/U·L-1 ALT/U·L-1 ALP/U·L-1 TBIL/μmol·L-1 DBIL/μmol·L-1 TBA/ng·mL-1
ESRD组(n=77) 59.0±13.9 77(43/34) 23.0±3.2 905.0±268.9 22.6±6.2 444.9±110.8 2.2±0.2 1.8±0.5 1.9±1.1 3.5±1.0 1.0±0.4 1.7±0.7 6.1±2.8 38.3±4.0 20.0±16.3 13.4±8.3 96.2±47.2 6.9±2.8 3.3±1.5 3 151.4±270.0
HC组(n=30) 59.3±6.8 30(17/13) 22.1±1.5 65.4±14.7 5.2±1.1 284.3±66.7 2.4±0.2 1.0±0.1 1.1±0.5 4.7±0.5 1.5±0.3 2.8±0.5 5.4±0.9 44.8±3.0 18.1±7.5 15.7±6.3 92.2±28.8 7.3±2.3 3.3±1.9 1 849.2±269.8
t值/χ2 -0.055 0.006 1.708 26.941 23.336 9.015 -4.903 12.78 4.974 -8.146 -6.031 -8.112 1.897 -7.658 0.603 -1.319 0.421 -0.743 0.101 3.412
P 0.956 0.939 0.091 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.061 < 0.001 0.548 0.19 0.675 0.459 0.92 0.001

亚组分析中,与ESRD存活组比较,ESRD死亡组BMI、CREA水平偏低,AST、TBA水平偏高,差异有统计学意义(P < 0.05),其余指标在两组间无明显差异(表 2)。

表 2 各组研究对象的流行病学资料及实验室指标(x±s, 例)
组别 年龄/岁 性别(男/女, 例) BMI/kg·m-2 PTH(pg/mL) CREA/μmol·L-1 BUN/mmol·L-1 UA/μmol·L-1 Ca/mmol·L-1 P/mmol·L-1 TG/mmol·L-1 CHOL/mmol·L-1 HDL-C/mmol·L-1 LDL-C/mmol·L-1 GLU/mmol·L-1 ALB/g·L-1 AST/U·L-1 ALT/U·L-1 ALP/U·L-1 TBIL/μmol·L-1 DBIL/μmol·L-1 TBA/ng·mL-1
ESRD存活组(n=30) 55.9±13.5 30(17/13) 23.8±3.2ab 338.0±104.1 939.3±301.5ab 22.2±5.4a 444.0±99.6a 2.2±0.2a 1.7±0.4a 2.2±1.4a 3.9±0.8a 1.0±0.4a 2.1±0.7a 6.1±3.5 38.9±4.2a 15.6±6.9b 12.8±7.1 95.1±49.0 6.4±1.8 3.2±1.0 2 888.8±373.4ab
ESRD死亡组(n=17) 60.7±9.0 17(9/8) 21.5±3.1 240.8±82.7 731.1±206.8a 21.4±7.5a 442.4±113.6a 2.2±0.3a 1.6±0.6a 2.1±1.1a 3.7±1.0a 1.0±0.4a 1.7±0.8a 6.9±2.6 38.4±4.3a 22.4±11.4 14.9±9.5 113.1±50.5 7.2±2.3 3.7±1.2 4 213.0±785.7a
HC组(n=30) 59.3±6.8 30(17/13) 22.1±1.5 65.4±14.7 5.2±1.1 284.3±66.7 2.4±0.2 1.0±0.1 1.1±0.5 4.7±0.5 1.5±0.3 2.8±0.5 5.4±0.9 44.8±3.0 18.1±7.5 15.7±6.3 92.2±28.8 7.3±2.3 3.3±1.9 1 849.2±269.8
F2 1.4 0.075 4.811 0.462 131.078 96.933 26.46 13.959 32.314 8.482 12.272 12.855 14.833 1.881 25.572 3.578 1.161 1.389 1.83 0.769 6.43
P 0.253 0.963 0.011 0.517 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.16 < 0.001 0.033 0.319 0.256 0.168 0.467 0.003
a:P < 0.05,与对照组比较;b:P < 0.05,与ESRD死亡组比较

2.2 两组研究对象的血清胆汁酸酸谱差异分析

采用UPLC-MS/MS对血清中32种胆汁酸成分进行靶向定量,共检出23种胆汁酸成分。ESRD组非结合胆汁酸:胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、猪脱氧胆酸(HDCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)、α+ω鼠胆酸(α+ωMCA)、γ鼠胆酸(γMCA)比例明显降低,只有β鼠胆酸(βMCA)比例升高,差异有统计学意义(P < 0.05)。石胆酸(LCA)有降低趋势(P=0.062),上述结果表明非结合胆汁酸(除βMCA)均表现出下降趋势。结合胆汁酸:甘氨胆酸(GCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)、牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)、牛磺猪胆酸(THCA)、牛磺α鼠胆酸(TαMCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)的比例均明显升高,差异有统计学意义(P < 0.05)。其余结合胆汁酸比例在两组间差异无统计学意义(表 3)。

表 3 两组研究对象的胆汁酸比例的差异分析[%, 中位数(四分位间距)]
胆汁酸 ESRD组(n=77) HC组(n=30) Z P
CA 1.32(0.71~2.82) 2.43(1.06~6.56) 2.927 0.003
CDCA 3.86(1.88~8.10) 14.76(6.49~22.74) 5.049 < 0.001
DCA 1.37(0.21~4.37) 6.50(1.39~17.28) 3.544 < 0.001
HDCA 0.13(0.05~0.38) 0.51(0.08~1.72) 2.592 0.010
LCA 0.10(0.02~0.25) 0.26(0.00~0.64) 1.865 0.062
UDCA 0.48(0.17~1.06) 1.17(0.71~1.89) 3.024 0.002
α+ωMCA 0.10(0.03~0.29) 0.39(0.13~0.93) 2.871 0.004
βMCA 0.05(0.00~0.17) 0.00(0.00~0.00) -3.700 < 0.001
γMCA 0.48(0.15~1.05) 0.93(0.50~2.23) 3.329 0.001
GCA 11.06(8.22~14.88) 6.13(4.04~8.76) -4.383 < 0.001
GCDCA 41.62(33.90~48.88) 30.44(25.60~38.81) -4.016 < 0.001
GDCA 2.59(0.20~8.16) 5.53(0.97~11.10) 1.298 0.194
GHCA 0.52(0.32~0.90) 0.48(0.35~0.76) -0.194 0.846
GLCA 0.02(0.00~0.20) 0.09(0.00~0.26) 0.813 0.416
GUDCA 8.79(4.93~13.32) 6.67(2.76~11.00) -1.345 0.178
TCA 2.52(1.66~3.77) 1.13(0.61~1.57) -5.229 < 0.001
TCDCA 5.33(3.69~9.71) 2.56(1.79~3.88) -4.834 < 0.001
TDCA 0.67(0.09~1.68) 0.74(0.16~1.44) 0.097 0.922
THCA 0.13(0.08~0.26) 0.11(0.06~0.15) -2.057 0.040
TαMCA 0.10(0.06~0.16) 0.05(0.00~0.07) -4.483 < 0.001
TβMCA 0.45(0.27~0.71) 0.42(0.24~0.67) -0.388 0.698
TUDCA 0.63(0.36~1.41) 0.33(0.24~0.67) -3.593 < 0.001

2.3 血清胆汁酸谱的模式识别

通过PCA初步考察样品的分布情况,结果以主成分构建得分图(图 1A)呈现,得分图上每个点代表 1个血清样本。ESRD组与HC组血清胆汁酸三维图上显示两组间区分良好(R2X=0.645, Q2=0.308),但是有部分重合。

A:PCA三维得分图;B:OPLS-DA三维得分图;C:OPLS-DA模型稳定性置换检验,R2=0.117,Q2=-0.195 图 1 两组研究对象血清胆汁酸的代谢组学分析

OPLS-DA模型较PCA模型对于组间的判别能力更优, 使用OPLS-DA构建得分图(图 1B)。ESRD组与HC组血清胆汁酸在该模型中具有明显的分离趋势,模型参数为R2Xcum=0.564, R2Ycum=0.508, Q2Ycum=0.303,进一步说明两组间的胆汁酸代谢谱具有不同的表型。置换检验(Permutation test)用于评估OPLS-DA模型拟合度(图 1C),R2代表模型解释能力,Q2代表模型预测能力,检验后得到的R2(0.117)和Q2(-0.195)的截距值很低,表示模型的拟合度较好。将OPLS-DA模型中VIP>1结合单变量分析差异有统计学意义(P < 0.05)的变量作为标志性差异胆汁酸的判断标准,筛选出GCDCA、CDCA、DCA、TCDCA、GCA、CA 6种显著差异胆汁酸。

2.4 胆汁酸亚组分析

为进一步分析胆汁酸与ESRD患者预后之间的关系,将17例死亡病例及30例存活病例与正常对照组进行单因素方差分析,得到TCA、TCDCA、THCA、TαMCA、TaurineBAs、TBA水平在对照组、存活组、死亡组呈依次递增趋势(图 2),且差异有统计学意义(P < 0.1),表明上述胆汁酸成分升高与不良预后相关。

a: P < 0.1,与死亡组比较;b:P < 0.1,与对照组比较 图 2 3组研究对象的血清胆汁酸差异分析

3 讨论

本研究采用UPLC-MS/MS方法对ESRD与HC血清胆汁酸谱作定量分析,研究发现ESRD与HC的血清胆汁酸谱具有明显差异。ESRD患者总胆汁酸水平明显升高,该结论与以往研究相一致[7]。对于ESRD总胆汁酸升高的原因,既往研究表明可能与亚临床肝脏损害、肠肝循环异常[9]、肾小管对胆汁酸重吸收和分泌异常、肾小球滤过率下降导致胆汁酸的肾脏排泄受阻有关[10]。此外,GAI等[11]认为,血浆胆汁酸水平升高是慢性肾功能衰竭进展的早期事件,是由于肝细胞基底外侧膜外排增加所致。

为进一步分析对疾病发生、发展起关键作用的胆汁酸成分,通过OPLS-DA模型筛选出6种区分ESRD与HC的典型差异胆汁酸成分,其中CDCA、DCA、CA比例明显降低,GCDCA、TCDCA、GCA明显升高。

FXR作为胆汁酸最重要的核受体,不仅存在于肠肝循环,而且在肾脏、心脏中均有表达[12]。非结合胆汁酸CDCA、DCA、CA是FXR高亲和力受体,其中CDCA亲和力最强[13-15]。研究表明活化FXR能减少极低密度脂蛋白(VLDL)的产生和增加VLDL的清除来降低循环TG酯水平[5];补充CDCA与安慰剂对照能显著降低TG水平[16];相反,FXR缺陷型小鼠血清TG水平升高[12];此外,FXR活化增加VLDL受体(VLDLR)表达[17]。本研究发现ESRD患者CDCA、DCA、CA水平降低,基于此,推测ESRD患者FXR活性可能因其激动剂的减少而受到抑制,这可能是ESRD患者TG水平升高的机制之一。通过补充FXR激动剂如CDCA可能成为ESRD患者高TG血症治疗的新方向。

本研究还发现ESRD患者血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)低于正常对照。已知ESRD患者血清胆固醇水平与死亡率呈“U”型曲线相关关系,血清胆固醇水平越低(50~150 mg/dL),死亡率反而越高,这种现象被称为“逆向流行病学”[18]。胆汁酸是胆固醇主要的代谢产物,研究表明补充CDCA能够增加LDL-C[19],其机制可能为CDCA活化FXR相关信号通路抑制胆汁酸合成限速酶-胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的生物活性减少胆汁酸的合成,从而增加血清胆固醇蓄积,抑制LDL受体的表达[5]。因此,推测ESRD患者血清总胆固醇和LDL-C低于HC组可能也是由于ESRD患者FXR受体激动剂CDCA、DCA、CA水平下降,FXR活性降低,对CYP7A1的抑制作用减弱,血清胆固醇和LDL-C的清除相对增加所致。

根据患者存活情况对ESRD患者进行亚组分析,发现TCA、TCDCA、THCA、TαMCA、TaurineBAs、TBA水平在对照组、存活组、死亡组呈依次递增趋势。上述明显增高的胆汁酸均为牛磺结合胆汁酸,提示牛磺结合胆汁酸的升高与ESRD预后不良密切相关。可能的机制为牛磺结合胆汁酸的增加消耗了血清中的游离牛磺酸,而游离牛磺酸促进核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白6(NLRP6)炎性小体的活化,增加小肠上皮白细胞介素-18(IL-18)的产生,从而维持肠道上皮屏障功能[20]。ESRD患者因游离牛磺酸水平降低,肠道上皮屏障功能薄弱,肠源性尿毒素进入血液加重了ESRD患者微炎症状态,导致预后不良。

本研究为单中心试验,样本数偏少,对于胆汁酸成分的改变对ESRD患者血脂代谢及预后的影响机制的探讨是基于已有研究资料的推测,尚需进一步体内、体外试验证实。

综上所述,本研究结果提示ESRD患者血清胆汁酸谱发生明显改变,而改变的血清胆汁酸谱可能通过改变体内信号通路来影响ESRD患者代谢并发症的发生及预后反应。调节胆汁酸成分及信号通路可能是治疗相关代谢紊乱的新方向。

参考文献
[1]
ZHANG L X, WANG F, WANG L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: A cross-sectional survey[J]. Lancet, 2012, 379(9818): 815-822. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60033-6
[2]
KATSUMA S, HIRASAWA A, TSUJIMOTO G. Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 329(1): 386-390. DOI:10.1016/j.bbrc.2005.01.139
[3]
STAYROOK K R, BRAMLETT K S, SAVKUR R S, et al. Regulation of carbohydrate metabolism by the farnesoid X receptor[J]. Endocrinol, 2005, 146(3): 984-991. DOI:10.1210/en.2004-0965
[4]
HIROKANE H, NAKAHARA M, TACHIBANA S, et al. Bile acid reduces the secretion of very low density lipoprotein by repressing microsomal triglyceride transfer protein gene expression mediated by hepatocyte nuclear factor-4[J]. J Biol Chem, 2004, 279(44): 45685-45692. DOI:10.1074/jbc.M404255200
[5]
WATANABE M, HOUTEN S M, WANG L, et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c[J]. J Clin Invest, 2004, 113(10): 1408-1418. DOI:10.1172/JCI21025
[6]
WATANABE M, HOUTEN S M, MATAKI C, et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation[J]. Nature, 2006, 439(7075): 484-489. DOI:10.1038/nature04330
[7]
BALESTRI P L, CUPISTI A. Elevated bile acid serum concentrations in uremics[J]. Nephron, 1996, 72(2): 325. DOI:10.1159/000188867
[8]
YU H Y, NI Y, BAO Y Q, et al. Chenodeoxycholic acid as a potential prognostic marker for roux-En-Y gastric bypass in Chinese obese patients[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(11): 4222-4230. DOI:10.1210/jc.2015-2884
[9]
JIMENEZ F, MONTE M J, EL-MIR M Y, et al. Chronic renal failure-induced changes in serum and urine bile acid profiles[J]. Dig Dis Sci, 2002, 47(11): 2398-2406. DOI:10.1023/A:1020575001944
[10]
CHU L, ZHANG K K, ZHANG Y Y, et al. Mechanism underlying an elevated serum bile acid level in chronic renal failure patients[J]. Int Urol Nephrol, 2015, 47(2): 345-351. DOI:10.1007/s11255-014-0901-0
[11]
GAI Z B, CHU L, HILLER C, et al. Effect of chronic renal failure on the hepatic, intestinal, and renal expression of bile acid transporters[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 306(1): F130-F137. DOI:10.1152/ajprenal.00114.2013
[12]
LEFEBVRE P, CARIOU B, LIEN F, et al. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation[J]. Physiol Rev, 2009, 89(1): 147-191. DOI:10.1152/physrev.00010.2008
[13]
JIA W, XIE G X, JIA W P. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(2): 111-128. DOI:10.1038/nrgastro.2017.119
[14]
SONG P Z, ROCKWELL C E, CUI J Y, et al. Individual bile acids have differential effects on bile acid signaling in mice[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2015, 283(1): 57-64. DOI:10.1016/j.taap.2014.12.005
[15]
VAQUERO J, MONTE M J, DOMINGUEZ M, et al. Differential activation of the human farnesoid X receptor depends on the pattern of expressed isoforms and the bile acid pool composition[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 86(7): 926-939. DOI:10.1016/j.bcp.2013.07.022
[16]
CARULLI N, PONZ DE LEON M, PODDA M, et al. Chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid effects in endogenous hypertriglyceridemias. A controlled double-blind trial[J]. J Clin Pharmacol, 1981, 21(10): 436-442. DOI:10.1002/j.1552-4604.1981.tb01746.x
[17]
SIRVENT A, CLAUDEL T, MARTIN G, et al. The farnesoid X receptor induces very low density lipoprotein receptor gene expression[J]. FEBS Lett, 2004, 566(1/2/3): 173-177. DOI:10.1016/j.febslet.2004.04.026
[18]
KALANTAR-ZADEH K, BLOCK G, HUMPHREYS M H, et al. Reverse epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis patients[J]. Kidney Int, 2003, 63(3): 793-808. DOI:10.1046/j.1523-1755.2003.00803.x
[19]
NILSSON L M, ABRAHAMSSON A, SAHLIN S, et al. Bile acids and lipoprotein metabolism: effects of cholestyramine and chenodeoxycholic acid on human hepatic mRNA expression[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007, 357(3): 707-711. DOI:10.1016/j.bbrc.2007.03.196
[20]
LEVY M, THAISS C A, ZEEVI D, et al. Microbiota-modulated metabolites shape the intestinal microenvironment by regulating NLRP6 inflammasome signaling[J]. Cell, 2015, 163(6): 1428-1443. DOI:10.1016/j.cell.2015.10.048
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201903129
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

李蓉, 曾粒, 钟玲.
LI Rong, ZENG Li, ZHONG Ling.
终末期肾脏病血液透析患者血清胆汁酸谱检测与分析
Detection and analysis of serum bile acid profile in patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis
第三军医大学学报, 2019, 41(16): 1583-1589
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(16): 1583-1589
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201903129

文章历史

收稿: 2019-03-15
修回: 2019-04-10

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