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TNF-β基因+252位点多态性及幽门螺杆菌感染与非贲门型胃癌易感性的研究
郑玮玮, 陈金通, 刘益娟, 俞星, 王承党     
350005 福州,福建医科大学附属第一医院消化内科,福建医科大学第一临床医学院,福建医科大学消化系病研究室
[摘要] 目的 探讨肿瘤坏死因子β(TNF-β)基因+252位点多态性和幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染对非贲门型胃癌易感性的影响。方法 选取2015年3月至2018年12月在福建医科大学附属第一医院住院的非贲门型胃癌患者215例为病例组,以同期215例健康体检者为对照组。按Lauren标准将胃癌患者进行病理分型,分析各TNF-β基因+252位点多态性基因型分布与Hp感染、非贲门胃癌临床病理学特征之间的关系。结果 与Hp感染阴性者相比,Hp感染阳性者患胃癌的危险度更高(OR=1.881, 95%CI 1.277~2.770)。与G/G基因型相比,G/A和A/A型患者患胃癌危险度更高。在对照组中,Hp感染阴性和阳性患者基因型差异无统计学意义(χ2=2.801, P=0.246)。在病例组中,Hp感染阳性患者G/A、A/A比例高于Hp感染阴性患者(χ2=6.265, P=0.044)。肠型胃癌患者中G/A+A/A基因型频率相比对照组增加(χ2=11.325, P=0.003)。携带TNF-β基因+252位点A等位基因与Hp感染存在交互作用。结论 TNF-β基因+252位点G/A基因型和A/A基因型与非贲门型胃癌的易感性有关, TNF-β基因与Hp感染存在交互作用。
[关键词] 非贲门型胃癌     TNF-β+252     基因多态性     Hp感染    
Association of tumor necrosis factor-β+252 gene polymorphism and H.pylori infection with the susceptibility to non-cardiac gastric cancer
ZHENG Weiwei, CHEN Jintong, LIU Yijuan, YU Xing, WANG Chengdang     
Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, the First Clinical Medical College of Fujian Medical University, Department of Digestive Diseases of Fujian Medical University, Fuzhou, Fujian Province, 350005, China
[Abstract] Objective To evaluate the association of tumor necrosis factor-β (TNF-β) +252 gene polymorphisms and H.pylori (Hp) infection with the susceptibility to non-cardiac gastric cancer. Methods A total of 215 patients with non-cardiac cancer and 215 healthy control subjects were recruited from the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University between March, 2015 and December, 2018. Pathological typing of gastric cancer was performed according to Lauren's criteria, and the correlation of TNF-β+252 genotypes and Hp infection with the clinicopathological characteristics of the patients was analyzed. Results Compared with Hp-negative patients, Hp-positive patients had a significantly increased risk for gastric cancer (OR=1.881, 95%CI: 1.277-2.770). Compared with G/G genotype of TNF-β +252, the genotypes G/A and A/A were associated with significantly increased risks for gastric cancer. In the control group, no significant difference was found in the genotype distribution between the Hp-negative and Hp-positive subjects (Chi-square=2.801, P=0.246). In the case group, the proportion of G/A and A/A genotypes was significantly greater in Hp-positive patients than in Hp-negative patients (Chi-square=6.265, P=0.044). The G/A+A/A genotype frequencies were significantly higher in patients with intestinal gastric cancer than in the control group (Chi-square=11.325, P=0.003). There was an interaction between the allele A in TNF-β gene +252 and Hp infection. Conclusion Hp infection increases the susceptibility to non-cardiac gastric cancer, which is also associated with TNF-β gene +252 G/A and A/A genotypes.
[Key words] non-cardiac gastric cancer     tumor necrosis factor-β     gene polymorphisms     Helicobacter pylori infection    

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,我国胃癌发病率和病死率高,特别是东南沿海地区发病率处于高水平,严重威胁我国人民群众的生命健康[1]。研究显示约90%的胃癌病理起源于胃部上皮组织,按解剖学可分为贲门癌和非贲门癌,其中非贲门型胃癌的发生与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染密切相关[2]。Hp感染是世界卫生组织公布的确认致癌因子,但相同的环境暴露中仅有少数人发生胃癌,说明个体遗传易感性不同在胃癌的发生和发展中起重要作用[3-4],个体遗传易感性可影响Hp感染的结局。

既往研究报道炎性因子在Hp感染相关性炎症的激发、持续或调节过程中起重要作用。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-β是人体内重要的炎性因子,在炎症、感染、恶性肿瘤发生、发展中发挥重要作用。编码TNF-β的基因具有多态性,研究表明,TNF-β基因+252位点(rs13215091)多态性可能与胃癌易感性相关[5-8],但研究结论不尽相同[9-10]。该位点位于第1内含子、转录起始点下游第252碱基,是一个鸟嘌呤(G)/腺嘌呤(A)的变化[11-12]。研究证实TNF-β基因+252位点的A等位基因能上调TNF-β的转录水平,增加血浆中TNF-β的含量,诱导和活化多种细胞因子如白介素、转化生长因子β、TNF-α等,与TNF-β等相互作用从而导致胃癌的发生、发展。该基因位点可能通过转录调控位点上调TNF-β水平,但具体机制仍未完全明确[11]。但Hp感染是否与该基因位点多态性有相关性,是否共同参与了胃癌的发病机制鲜有报道。本研究拟探讨TNF-β基因+252位点多态性与Hp感染、非贲门型胃癌临床特征的关系,为胃癌诊治提供临床依据。

1 资料与方法 1.1 病例资料与标本收集

纳入2015年3月至2018年12月在福建医科大学附属第一医院住院的非贲门型胃癌患者215例,其中男性129例、女性86例,年龄(60.13±9.02)岁。所有患者均经病理确诊为福建地区非贲门型胃癌新发病例。排除标准:①继发或复发病例;②接受过化学治疗、放射治疗或免疫治疗;③合并心、肝、肺、肾、内分泌系统疾病等重要疾病;④既往或目前有其他系统恶性肿瘤。按性别配比1 :1选择与纳入病例年龄相差5岁以内、同居住地、无血缘关系的健康体检者共215例为对照组。通过调查问卷获取研究对象的饮酒史、吸烟史等基本资料。所有研究对象于检测4周内均未服用抗生素、非甾体类抗炎药、胃黏膜保护剂等。所有研究对象均签署研究知情同意书,本研究2015年3月获得福建医科大学附属第一医院伦理委员会批准(闽医大附一伦理医技审065号)。分别抽取两组研究对象5 mL静脉全血置于无菌EDTA管中,充分混匀,-80 ℃冰箱保存备用。

1.2 试剂

DNA提取试剂盒(QLAGEN公司);NcoⅠ限制性内切酶、Taq DNA聚合物(上海博科生物公司)。引物由苏州泓迅生物科技股份有限公司合成。

1.3 聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)

采用PCR-RFLP法检测基因位点多态性。利用Chelex-100法提取全血或胃癌组织DNA,行PCR扩增TNF-β基因第1、2外显子间长度为427 bp的基因片段。TNF-β引物序列[12]为:上游5′-CTCCTGCACCTGCTGCCTGGATC-3′,下游5′-GAAGAGACGTTCAGGTGGTGTCAT-3′。PCR反应体系为25 μL,包括200 μmol/L dNTP Mix 1 μL、21.5 mmol/L MgCl2 1 μL、1 U Taq酶1 μL、0.8 pmol/μL引物各1 μL,加10 μL石蜡油密封体系。反应条件为:94 ℃预变性5 min;94 ℃ 1 min、65 ℃ 1 min、72 ℃ 1 min,共35个循环;72 ℃延伸7 min。取10 μL PCR产物加入NcoⅠ限制性内切酶0.5 μL消化4 h。取消化后的产物行25 g/L琼脂糖凝胶电泳分析。

1.4 Hp感染监测

Hp感染检测采用快速尿素酶试验(RUT)或14C-呼气试验(14C-UBT),任何一项阳性说明存在Hp感染。使用幽门螺杆菌快速尿素酶检测试剂盒(QLAGEN公司),胃镜检查后取活检组织放入试剂,若酚红试剂由黄色变为红色,试验结果为阳性。14C-呼气试验则由患者口服14C尿素胶囊,排除CO2收集后在C14呼气检测仪检测。所有Hp阳性者经病史证实存在1年以上感染状态,非新发感染。所有Hp阴性者4周内未使用过抗生素、质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂等。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件行数据分析。等位基因及基因型频率分布的比较采用Hardy-Weinberg平衡检验,组间频率比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料用x±s表示,组间比较采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料用median(P25-P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料用n(%)表示,组间比较采用χ2检验。非贲门型胃癌基因型与Hp感染的关系分析采用条件Logistic回归模型分析,应用条件Logistic回归方法进行非贲门型胃癌基因型与Hp感染的交互作用分析。采用相乘模型判断是否存在交互作用, 交互作用是否存在统计学意义采用似然比检验。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 一般情况

病例组和对照组研究对象的临床基线资料如表 1所示。两组研究对象的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、胃癌家族史等差异均无统计学意义(P>0.05),具有临床可比性。

表 1 病例组与对照组临床基线资料比较(n=215)
组别 男/女 年龄(x±s, 岁) 吸烟(是/否) 饮酒(是/否) 胃癌家族史(有/无)
病例组 129/86 60.13±9.02 92/123 78/137 10/205
对照组 122/93 59.72±9.80 87/128 82/133 7/208
χ2/t 0.469 0.456 0.239 0.159 0.551
P 0.493 0.649 0.625 0.69 0.458

2.2 病例组与对照组TNF-β基因型及等位基因的分布

TNF-β基因+252等位基因位点为G/G时,PCR产物可完全被NcoⅠ限制性内切酶切割为231、196 bp 2个片段。TNF-β基因+252等位基因位点为A/A时,PCR产物不能被NcoⅠ限制性内切酶切割,仅有427 bp 1个片段。TNF-β基因+252等位基因位点为G/A时,PCR产物可部分被NcoⅠ限制性内切酶切割为231、196 bp 2个片段;部分不能被酶切,电泳结果为427、231、196 bp 3个片段。见图 1

M: 1 000 bp标准;1:TNF-β基因+252等位基因位点为G/G;2:等位基因位点为A/A;3:等位基因位点为G/A 图 1 TNF-β NcoⅠ酶切琼脂糖凝胶电泳结果

Hardy-Weinberg定律检验结果显示,病例组与对照组研究对象均达到了遗传平衡(病例组:χ2=1.041,P=0.308;对照组:χ2=0.552,P=0.458)。在TNF-β基因+252位点,两组间基因型频率差异有统计学意义(χ2=8.929, P=0.012),病例组A等位基因高于对照组(χ2=7.167, P=0.007),两组患者隐性模型分析,病例组GA+AA基因模型高于对照组(χ2=8.522, P=0.004),两组患者显性模型无明显差别(χ2=2.449, P=0.118)。见表 2

表 2 各组TNF-β基因+252位点的基因型和等位基因频率[n=215, n(%)]
组别 基因型 等位基因 隐性模型 显性模型
G/G G/A A/A G A G/G G/A+A/A G/G+G/A A/A
病例组 30(13.95) 111(51.63) 74(34.42) 171(39.77) 259(60.23) 30(13.95) 185(86.09) 141(65.52) 74(34.42)
对照组 54(25.12) 102(47.44) 59(27.44) 210(49.64) 220(50.36) 54(25.12) 161(74.88) 156(72.56) 59(27.44)
统计值 8.929 7.167 8.522 2.449
P 0.012 0.007 0.004 0.118

2.3 TNF-β基因+252位点基因型和等位基因及Hp感染与非贲门型胃癌的关系

采用条件Logistic回归模型分析胃癌的影响因素,与Hp非感染组患者相比,Hp感染阳性者患胃癌的危险度更高(OR=1.881, 95%CI 1.277~2.770),与GG基因型相比,GA和AA型患者患胃癌危险度更高[OR值分别为1.950(1.151~3.303)、2.226(1.260~3.932)]。见表 3

表 3 非贲门型胃癌影响因素的非条件Logistic回归分析结果
影响因素 B S.E Wals Sig. Exp (B) Exp(B)的95% CI
下限 上限
Hp感染 0.632 0.198 10.227 0.001 1.881 1.277 2.770
GG 8.287 0.016
GA 0.668 0.269 6.161 0.013 1.950 1.151 3.303
AA 0.800 0.290 7.597 0.006 2.226 1.260 3.932
校正性别、年龄、吸烟、饮酒、胃癌家族史等

2.4 TNF-β基因+252位点等位基因与Hp感染关系

在对照组中,Hp感染阴性和阳性患者基因型差异无统计学意义(χ2=2.801, P=0.246)。在病例组中,Hp感染阳性患者G/A、A/A比例高于Hp感染阴性患者(χ2=6.265, P=0.044,表 4)。

表 4 各组TNF-β基因+252位点等位基因与Hp感染关系
组别 Hp感染 基因型 χ2 P
G/G G/A A/A
对照组 阴性 25(20.83) 59(49.17) 36(30.00) 2.801 0.246
阳性 29(30.53) 43(45.26) 23(24.21)
病例组 阴性 18(20.93) 43(50.00) 25(29.07) 6.265 0.044
阳性 12(9.30) 68(52.71) 49(37.98)

2.5 TNF-β基因(+252位点A等位)与环境(Hp感染)交互作用分析

将基因型(G/A)与(A/A)归为有突变的基因, 而基因型(G/G)为无突变的基因, 分析TNF-β基因+252位点A等位与环境(Hp感染)的交互作用。如表 5所示,调整性别、年龄、吸烟、饮酒、胃癌家族史各影响因素后,携带TNF-β基因(+252位点A等位)且Hp感染的个体发生非贲门胃癌的风险OR为2.773(95%CI=1.376~5.587)。二者交互作用产生的OR值为3.110(似然比检验,P < 0.05),提示TNF-β基因(+252位点A等位)与Hp感染存在交互作用。

表 5 TNF-β基因(+252位点A等位)与环境(Hp感染)的交互作用
Hp感染 TNF-β基因+252位点A等位 病例 对照 OR(95%CI) P 交互作用 P交互
- - 25 16 1.000
- + 95 70 1.164(0.576-2.353) 0.673
+ - 29 14 0.766(0.310-1.893) 0.564
+ + 66 115 2.773(1.376-5.587) 0.004 3.110 < 0.05
OR交互作用=OReg/(ORg×ORe)=2.773/(1.164×0.766)=3.110

2.6 TNF-β基因+252位点等位基因与非贲门胃癌临床病理特征的关系

将胃癌患者按Lauren标准进行病理分型,分析对于不同亚型非贲门胃癌TNF-β基因+252位点多态性的作用,结果显示,肠型胃癌患者中G/A+A/A基因型频率相比对照组增加(χ2=11.325, P=0.003,表 6)。

表 6 不同病理型胃癌组基因型比较
组别 N 基因型 等位频率
G/G G/A A/A G A
对照组 215 54 (25.12) 102 (47.44) 59 (27.44) 210 (48.84) 220 (51.16)
肠型胃癌组 152 18(11.84) 76(50.00) 58(38.16) 112(36.84) 192(63.16)
弥漫型胃癌组 21 4(19.05) 11(52.38) 6(28.57) 19(45.24) 23(54.76)
混合型胃癌组 42 8(19.05) 24(57.14) 10(23.81) 40(47.62) 44(52.38)
χ2 12.902 10.830
P 0.045 0.013

3 讨论

目前研究中关于胃癌的遗传易感标志物主要集中于DNA修复基因、代谢酶基因、免疫炎性通路基因以及细胞增殖凋亡基因等。现已发现多种编码细胞因子基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与胃癌的发生和进展相关,包括TNF、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、白细胞介素(interleukin,IL)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等。

TNF具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和广泛诱导炎症等功能。目前国内外关于TNF-β基因位点多态性的研究集中于其第1内含子、转录起始点下游第252位点基因(即NcoⅠ位点)处鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A)的碱基变化[13]。当+252位点为鸟嘌呤(G)时,有限制性内切酶NcoⅠ的酶切位点;当该位点为腺嘌呤(A)时,NcoⅠ酶切位点缺失。研究提示TNF-β基因+252位点的等位基因突变能影响血浆中TNF-β的含量和体外TNF-β的表达,A等位基因能上调TNF-β的转录水平,增加血浆中TNF-β的含量,从而诱导产生TNF-α及IL-1、IL-6、IL-8等致炎因子,促进胃癌的发生[11]。然而,也有报道TNF-β基因+252位点A>G变异与非贲门胃癌的易感性增加无关[7, 14]。目前国内关于TNF-β基因+252位点多态性与胃癌易感性相关的研究大多集中于该基因多态性是否参与胃癌易感,而该基因位点先天突变或与Hp等感染危险因素共同作用导致胃癌易感性增高尚不明确。

本研究发现与对照组相比,病例组患者A/A基因型频率更高,表明TNF-β基因+252位点G/A基因型和A/A基因型与非贲门型胃癌的易感性有关,与亚洲一些地区的研究结果一致[15-16]。此外,本研究将胃癌患者按Hp感染情况进行分组后发现,Hp阳性者的G/A基因型、A/A基因型频率相比Hp阴性者均更高,分析原因可能为TNF-β基因+252位点A>G变异增加Hp的易感性,进而增加了非贲门胃癌的易感性。本研究根据Lauren标准对病例组进行病理分型,结果显示肠型胃癌患者TNF-β基因+252位点G/A+A/A基因型频率较对照组增加,弥漫型及混合型胃癌患者A/A基因频率也有所增加。分析其原因可能为:A基因与TNF-β表达上调有关,升高的TNF-β在Hp感染后通过调节细胞免疫,对“萎缩性胃炎、肠化生等癌前病变,肠型、胃癌”发展过程起到促进作用,进而增加肠型胃癌的发病风险。

既往研究表明Hp感染可能会增加TNF-β基因+252位点基因型变异个体胃癌的发病率[17]。本研究中Hp感染阳性胃癌患者TNF-β基因+252位点的G/A和A/A基因型频率明显高于对照组,携带TNF-β基因+252位点A等位基因与Hp感染存在交互作用,进而增加非贲门型胃癌的易感性。

综上所述,本研究发现TNF-β基因+252位点G/A和A/A基因型增加了福建地区人群非贲门型胃癌的易感性,且可与Hp感染相互作用进一步增加非贲门型胃癌的易感性。Hp感染的过程涉及各种炎症细胞、血管内皮细胞及癌基因等调节因子。而TNF-β通过与这些因子协同作用,增加非贲门型胃癌易感性。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201903115
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

郑玮玮, 陈金通, 刘益娟, 俞星, 王承党.
ZHENG Weiwei, CHEN Jintong, LIU Yijuan, YU Xing, WANG Chengdang.
TNF-β基因+252位点多态性及幽门螺杆菌感染与非贲门型胃癌易感性的研究
Association of tumor necrosis factor-β+252 gene polymorphism and H.pylori infection with the susceptibility to non-cardiac gastric cancer
第三军医大学学报, 2019, 41(16): 1566-1571
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(16): 1566-1571
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201903115

文章历史

收稿: 2019-03-14
修回: 2019-05-24

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