急性高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的一种，与血清甘油三酯水平增高密切相关[1]。近年来，随着人民生活水平和饮食习惯的改变，其发病率逐年增多。部分HLAP患者病情凶险，早期即可出现全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭等严重并发症。肥胖是HLAP发病的独立危险因素[2]，也是导致其预后不良的决定性因素[3]。肥胖者较非肥胖者HLAP的发病风险与严重程度均明显增加[4]。脂肪组织(adipose tissue, AT)堆积是导致肥胖的原因。长期以来，AT作为心脑血管疾病和代谢障碍疾病的高危因素被人们所重视。近年来，AT在AP发病过程中的作用也逐渐成为研究热点。人体AT按其分布可分为皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue, SAT)和内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)。越来越多的研究使用CT图像的计算机软件来测量腹部脂肪。此类报道研究结果显示AT在AP的预后价值方面存在一定意义[5-7]。AT分布与AP的发生及严重程度直接相关，丰富的SAT可增加ERCP术后AP发生的风险[8]，而VAT与AP患者预后不良及重症化有关。VAT通过促炎症状态分泌一系列生物活性物质，如瘦素和IL-6，这些物质可促进血管损伤，从而加重AP的严重程度。
此外，部分HLAP还具有复发倾向，并可逐渐演变为慢性胰腺炎，严重降低患者生活质量。复发急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是AP的一种特殊类型，指病程中至少存在2次或以上间隔至少3个月的独立AP发作，每次经治疗后症状、特征完全或基本消失，并排除慢性胰腺炎，其发病率为10%~30%。目前，临床上尚没有阻止RAP反复发作的有效手段，从而无法获得根治性治疗效果。AT作为AP严重程度和预后的重要因素，是否与AP复发有关尚未探明。
1 对象与方法 1.1 研究对象选取2015年1月至2017年11月就诊于我院HLAP 92例，随访时间为12个月。纳入标准：①符合2013年中华医学会消化病学分会制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》中关于急性胰腺炎的诊断标准，并且血清甘油三酯浓度＞11.3 mmol/L或血清呈乳糜状，排除胆道疾病、大量饮酒、外伤、暴饮暴食、高钙血症等致病可能；②经治疗后临床症状和体征基本或完全恢复，进食后无不适，之后再次或多次复发；③每次发作时间间隔至少3个月；④发作间期无胰腺形态和功能改变；⑤所有患者在纳入本次研究前未因AP行手术或内镜治疗；⑥临床资料齐全，首次发病有腹部CT影像学检查。排除标准：①随访期间失访(包括因其他疾病去世)；②合并严重心肺功能不全、重度感染或严重营养不良等基础疾病。
1.2 研究方法 1.2.1 收集资料收集患者首次入院时的基本资料，包括性别、年龄、血清甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖，记录患者改良CT严重指数(MCTSI)。VAT和SAT面积通过测量仰卧位脐水平(大约在L4和L5的水平)的腹部CT图像分析获得，常规勾勒出皮下和腹腔内区域，设定单位阈值为-200~0 Hu，通过Image J软件计算脂肪区域。
1.2.2 随访患者治疗好转出院后，进行电话随访，以是否出现急性胰腺炎典型腹痛为观察点，行胰酶学、影像学检查明确是否急性胰腺炎复发，记录复发时间。随访12个月。按照是否出现复发性急性胰腺炎，将患者分为复发组和未复发组，比较两组临床指标和腹部脂肪组织差异，分析复发的影响因素。
1.3 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料的分析采用χ2检验；相关性分析用Spearman相关系数分析，多因素用Logistic回归分析。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 两组患者一般临床资料比较92例患者均完成随访，并收集到临床资料。其中未复发组45例，复发组47例。未复发组和复发组性别、年龄、血脂、胆固醇、空腹血糖和SAT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。复发组VAT面积比未复发组大，差异有统计学意义(P < 0.05，表 1)。
| 组别 | 性别(例) | 年龄/岁 | 甘油三酯 /mmol·L-1 |
总胆固醇 /mmol·L-1 |
空腹血糖 /mmol·L-1 |
SAT/cm2 | VAT/cm2 | |
| 男性 | 女性 | |||||||
| 未复发组(n=45) | 36 | 9 | 41.44±8.68 | 13.50±8.35 | 7.49±3.84 | 10.62±5.92 | 189.68±52.67 | 195.33±60.56 |
| 复发组(n=47) | 44 | 3 | 41.96±9.70 | 14.39±8.04 | 7.36±3.29 | 10.05±4.09 | 203.04±54.90 | 232.36±51.44 |
| P值 | 0.05 | 0.79 | 0.98 | 0.80 | 0.27 | 0.24 | ＜0.01 | |
2.2 各项指标与胰腺炎复发的关系
如表 2所示，胰腺炎患者VAT、SAT、甘油三酯和胆固醇水平与胰腺炎复发的关系分析结果显示，只有VAT与胰腺炎复发有关，即VAT越大，胰腺炎越容易复发。VAT在腹腔内含量(VAT%)与胰腺炎复发的关系的分析结果显示，VAT含量与胰腺炎复发呈正相关(P < 0.05)。为进一步证实此结果，我们把VAT按照均值(21.423 cm2)分为低VAT组和高VAT组。发现低VAT组中胰腺炎未复发患者有26例，胰腺炎复发患者有16例；同样，高VAT组中，未复发患者(19例)显著少于胰腺炎复发患者(31例)例数，差异具有统计学意义(P=0.02，表 3)。多因素分析也显示，VAT是胰腺炎复发独立危险因素(P < 0.05，表 4)。
| 指标 | r值 | P值 |
| SAT/cm2 | 0.12 | 0.23 |
| VAT/cm2 | 0.31 | 0.02 |
| VAT/% | 0.36 | ＜0.01 |
| 甘油三酯/mmol·L-1 | 0.11 | 0.31 |
| 总胆固醇/mmol·L-1 | 0.01 | 0.99 |
| 因素 | OR值 | 95%CI | P值 |
| 性别 | 0.32 | 0.07~1.41 | 0.13 |
| 年龄 | 1.13 | 0.49~2.63 | 0.77 |
| 甘油三酯 | 1.00 | 0.95~1.06 | 0.92 |
| 总胆固醇 | 1.03 | 0.88~1.19 | 0.74 |
| 空腹血糖 | 0.99 | 0.84~1.01 | 0.88 |
| 皮下脂肪 | 0.73 | 0.36~1.45 | 0.36 |
| 内脏脂肪 | 2.55 | 1.18~5.54 | 0.02 |
| CTSI评分 | 1.22 | 0.97~1.55 | 0.09 |
2.3 VAT与复发性HLAP严重程度的关系
对复发性HLAP患者进行CTSI评分，分析复发性胰腺炎患者严重程度和内脏脂肪的关系，结果显示两者呈正相关(r=0.79，P < 0.01)。
2.4 VAT与炎性标志物的关系VAT与炎性标志物IL-6、C反应蛋白(CRP)的相关性分析结果显示，VAT与IL-6和CRP均呈正相关，r值分别是0.33和0.27(P < 0.05)。
3 讨论HLAP具有病程长、易复发的特点，发作时可反复出现腹痛和血、尿淀粉酶升高，部分患者在病程中可进展为重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，极大地影响生存及预后。有研究表明，复发性HLAP患者的病死率为5.9%，高于第1次发作时的病死率(2.0%)[9]。本研究发现，血清甘油三酯、总胆固醇水平与胰腺炎复发无关，而VAT面积与HLAP复发呈正相关，并且VAT在内脏组织中含量(VAT%)越高，越容易复发，说明调控胰腺炎复发不能单纯地关注血清甘油三酯水平，可能存在更为复杂的机制，而VAT也可能在HLAP复发的过程中起重要作用。越来越多的研究让我们认识到，脂肪组织不单纯是供能量贮备的器官，还是一个具有多种内分泌、自分泌和旁分泌功能的内分泌器官，参与、调控多种疾病的发生、发展。脂肪组织可分泌产生大量对机体具有双重调节作用的分泌蛋白，即脂肪细胞因子，包括TNF-α、IL-6、抵抗素、瘦素、脂联素和内脏脂肪素等。这些脂肪因子参与炎症、调控细胞因子的释放和血脂代谢。脂肪部位不同，其分泌特性不同。VAT分泌IL-6、纤溶酶原激活物抑制物-1及血管内皮生长因子的功能明显强于SAT。这种分泌表达差异可能归因于内脏脂肪组织中有含量较多的非脂肪细胞[10]。本研究也反应出VAT与炎性标志物IL-6和CRP呈正相关。抵抗素、瘦素和IL-6等炎性介质在胰腺炎的发病过程中被激活，通过调节炎症和免疫反应，参与胰腺炎的发生和进展。脂联素是脂肪组织分泌的保护性细胞因子，存在于胰腺组织中，有抑制炎性因子形成、降低血脂的作用，在胰腺炎病程中发挥保护作用[11]。在HLAP病程中，VAT分泌脂联素受抑制，保护因子减少，从而导致HLAP病程进一步发展、恶化。总之，VAT分泌的细胞因子，释放多种炎性介质，使机体长期处于全身性炎性应激状态，对外界打击高敏感，可能是高脂血症性胰腺炎易复发的重要因素。此外，VAT通过分泌多种激素信号调节分子，从而使VAT与胰腺保持密切联系，并参与内分泌和免疫网络，与胰腺之间存在细胞对话，通过脂肪-胰腺对话，调控胰腺炎发生、进展、复发等病理生理进程。
此外，本研究还发现，内脏脂肪与复发组胰腺炎严重程度有关。也就是说，内脏脂肪释放的脂肪因子可能参与胰腺炎重症化进程。有研究表明，VAT含量与胰腺炎APACHEⅡ评分呈正相关，并且其住院时间更长，病死率更高[12]，提示内脏脂肪与SAP相关。VAT含量增加，膈肌活动受限，吸气容量减少，通气/灌注错配，可导致低氧血症，引起呼吸衰竭，在影响组织血流量减少的同时，进一步降低胰腺组织氧合能力；VAT还释放大量炎症因子导致全身炎症反应，引起多系统功能障碍等并发症。VAT可以特异性分泌内脂素，其产生来源主要是VAT中的巨噬细胞，由于巨噬细胞是参与炎症反应的主要细胞之一，有学者提出，内脂素可能是一个重要的促炎因子，参与胰腺炎的病情进程[13]。对50例急性胰腺炎严重程度和胰腺坏死观察发现，内脂素浓度可作为急性胰腺炎严重程度的早期预测标志物[14]。
综上所述，VAT分泌的多种脂肪因子可释放炎性介质，使机体处于低度炎症状态，通过脂肪-胰腺对话，导致胰腺炎复发，同时VAT还参与高脂血症性胰腺炎的病情进展，介导一系列病理反应，促进胰腺炎重症化进展。以VAT为靶向干预治疗，有望成为未来预防HLAP复发的治疗靶点，发挥预测复发、减少复发的临床作用。
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