多数肝硬化患者在疾病发展的不同阶段都可能发生不同程度的肝性脑病，常导致患者预后不良、再入院率增加、生活质量下降、跌倒或死亡^[1]。此外，肝性脑病频繁发作将进行性损害患者认知功能，影响患者的疾病理解意识及日常生活能力、增加患者和家属的负面情绪及护理人员的心理负担^[2]。所以肝性脑病也作为反映专科护理能力与素质及患者护理满意度的护理质量专科指标之一^[3]，护理人员也积极探索不同健康教育形式，对肝硬化患者进行信念干预，使其了解肝性脑病危险因素，并最大限度地教会患者学会自我预防、自我管理^[4-5]。此外，因肝硬化患者发生肝性脑病都存在消化道出血、感染、便秘等诱因，因而去除诱因达到预防性护理的目的是当前主要护理预防策略，但指南^[6]提出预防肝硬化患者发生肝性脑病及改善患者预后的重点在于早期识别、早期治疗并进行一级或二级预防，而关键措施是早期识别肝性脑病的危险因素。目前，国内外研究^[7-8]表明通过危险因素可预测肝硬化患者肝性脑病发生风险，所以早期评估危险因素风险程度，对引导患者发展自我健康管理能力，做到早发现、早诊断、早治疗等“三早”以减少肝性脑病的发生发展有重要意义。由于早期识别危险因素的重要性，本研究旨在进一步探索肝硬化患者发生肝性脑病的危险因素，为评估、管理危险因素以预防肝性脑病的发生、发展提供参考建议。

1 资料与方法 1.1 研究对象

根据纳入、排除标准，回顾性分析重庆医科大学附属第二医院2016年6月至2018年6月接受诊疗的188例肝硬化伴肝性脑病患者作为病例组，依据1 :1的比例，采用随机数字表选取排序前188例同期未发生肝性脑病的肝硬化患者作为对照组。纳入标准：所有肝硬化患者均通过肝脏活检、临床、生化和影像学资料或既往病案证实，且诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015)》^[9]标准；肝性脑病诊断符合《中国肝性脑病诊治共识意见(2013)》^[10]诊断标准，并按West-Haven分级标准进行判断。排除标准：合并心、脑、肺、肾等严重疾病；精神疾病；代谢性脑病、颅内病变、中毒性脑病或其他原因致精神异常者；肝癌；其他恶性肿瘤；资料不全者。两组肝硬化患者中包括287例病毒性肝炎肝硬化，54例酒精性肝硬化，22例肝硬化合并两种及以上病因，其他(原发胆汁性、自身免疫性、脂肪性)13例，肝性脑病Ⅰ~Ⅳ期分别有74、59、40、15例。本研究已通过本院医学研究伦理委员会的审查批准(2018年科研伦理审查第16号)。

1.2 方法

采用自行设计的数据调查表，包括一般资料、病例资料、实验室资料。一般资料：病程、性别、年龄、高血压、糖尿病；病例资料：病因、肝性脑病病史、中重度贫血、感染(腹腔感染、腹膜炎、败/脓毒血症、肺部感染、尿路感染、胆胰感染)、酸碱电解质紊乱(碱中毒、低钠血症、低钾血症、低氯血症)、高蛋白饮食、5年以上饮酒史、便秘、腹泻、肝衰竭、门静脉血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)等；实验室资料：总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、国际化标准比值(INR)、血清白蛋白(ALB)、血清前白蛋白(PA)、血清肌酐等。由经过统一培训的2名调查员采用统一的调查表及判断标准填写数据表。

1.3 判断标准

慢加急性肝衰竭：①消化道症状明显伴极度乏力；②黄疸迅速加深，TBil每日上升大于17.1 μmol/L或TBil大于正常值上限10倍；③凝血障碍明显，INR≥1.5或凝血酶原活动度(PTA)≤40%；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。慢性肝衰竭：①血清TBil明显升高；②白蛋白明显降低；③明显凝血障碍, INR≥1.5或PTA≤40%；④有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病^[11]。PVT:门静脉CT成像系统提示门静脉主干、肝内分支、肠系膜上、下静脉或脾静脉的血栓形成。腹泻：每天2次及以上稀便、稀水便，且量≥200 g/d；便秘：连续3 d未解大便或大便干燥、解不出^[12]。中重度腹水：腹部彩超显示中量或大量腹水。中重度贫血：血红蛋白(Hb)≤90 g/L为中度，Hb≤60 g/L为重度。既往多次消化道出血：患者既往呕血2次及以上且量大于200 mL。碱中毒：pH值＞7.5，二氧化碳总量异常、剩余碱大于3 mmol/L或P(CO₂)＜35 mmHg；低氯血症：血清氯＜90 mmol/L；低钾血症：血清钾＜3.5 mmol/L；低钠血症：血清钠低于130 mmol/L。终末期肝病模型评分(model for end-stage liver disease，MELD)的计算公式为MELD=3.8×Ln[胆红素(mg/dL)]+11.2×Ln(INR)+ 9.6×Ln [肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)^[13]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件，计量资料采用x±s表示，独立样本t检验分析，非正态分布资料采用中位数(M)和四分位数(q₁, q₃)表示，非参数检验进行分析；计数资料采用频数、构成比表示，采用χ²检验、Mann-Whitney U检验。将单因素分析结果中P < 0.05的自变量赋值或直接进入多因素回归模型分析，采用前进LR法进行分析，基于最大似然法进行二元Logistic回归分析，检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 一般特征

共纳入376例肝硬化患者，年龄为23~84(52.57± 10.76)岁，男性303例，女性73例，代偿期肝硬化患者8例，失代偿期肝硬化患者368例。两组患者病程、年龄、性别、高血压、糖尿病等差异无统计学意义(P>0.05)，一般特征具有可比性(表 1)。

2.2 单因素分析

表 2显示病因、肝性脑病病史、高蛋白饮食、5年以上饮酒史、肝衰竭、中重度腹水、腹膜炎、碱中毒、低氯血症、低钠血症、败/脓毒血症、MELD评分、ALB、PA、TBil、DBil、INR等差异具有统计学意义(P < 0.05)；而两组便秘、腹泻、PVT、消化道出血、既往多次消化道出血、中重度贫血、低钾血症、腹腔感染、肺部感染、尿路感染、胆胰感染、肌酐等差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 多因素分析

将单因素分析结果中具有统计学意义的危险因素赋值或直接进行回归分析(表 3)，独立危险因素有碱中毒(OR=14.850)、肝性脑病病史(OR=3.991)、高蛋白饮食(OR=10.258)，而MELD评分、前白蛋白作为数值变量(OR=回归系数×标准差)分别为0.104和-0.009，则MELD评分是危险性因素，前白蛋白是保护性因素；此外，病毒性肝炎肝硬化与酒精性肝硬化或合并两种病因及以上的肝硬化患者差异均有统计学意义(P < 0.05)，其肝性脑病发生风险可能更高(表 4)。

3 讨论

国内肝硬化患者类型以病毒性肝炎肝硬化为主，其次为酒精性肝硬化，而大多数肝硬化患者因并发肝性脑病住院或再入院治疗，严重影响患者预后及生活质量^[14]。本研究发现肝性脑病病史、高蛋白饮食、碱中毒、MELD评分、TBil、肝衰竭、腹膜炎、低氯血症、低钠血症等是肝硬化肝性脑病的影响因素，这些因素相互作用下使血液和大脑中的氨毒性物质浓度增加进而发生神经认知功能障碍，这进一步说明肝性脑病发生是多因素共同作用的结果^[6]。单因素结果发现病例组TBil、DBiL、MELD评分水平高于对照组，而ALB和PA水平低于对照组，这说明病例组肝性脑病患者肝功能损害较对照组严重，则肝功能严重损害与肝性脑病具有较强的相关性，这与既往研究报道符合^{[8, 15]}；而多因素分析结果显示随着PA水平下降、MELD评分水平升高，肝功能损害愈加严重^[13]，肝性脑病发生风险也随之增高。所以，这提示合理量化ALB、TBiL、MELD评分等肝功能损害水平，甚至Child-Pugh分级的应用，可预测肝硬化肝性脑病的发生、发展^[16]，并且监测肝功能损害程度有助于对肝性脑病发生风险进行分层管理。因此，护理人员在肝硬化日常管理时，应在肝功能储备状态的基础上筛查患者是否合并隐匿性肝性脑病，还需要评估及改善肝硬化患者围手术期的肝功能储备情况，同时监测患者是否合并其他诱发因素，进而依据风险情况予以针对性预防措施消除诱发因素降低肝性脑病发生率。

既往研究^[17]表明碱中毒可能通过产生氨毒性物质等途径而诱发肝性脑病，考虑可能与过度通气、肝肺综合征、多器官功能衰竭等疾病有关，也可能与反复多次抽放腹水、长期限盐饮食、严重呕吐腹泻等导致电解质紊乱有关；而本试验结果显示病例组的碱中毒发生率明显高于对照组(OR=14.850，P < 0.05)，进一步证实这一推论。这提示应合理使用利尿剂，同时医护人员应密切观察患者体质量、出入量、血气分析及电解质变化，严格记录患者出入量，避免负氮平衡及电解质过度流失；另外，碱中毒的出现可能是多因素综合的效应，避免碱中毒应积极治疗原发病灶，纠正可能的诱因。

肝硬化患者常因反复发作肝性脑病而再次入院^[14]，而YOSHIMURA等^[18]提出显性肝性脑病病史是与轻微型肝性脑病关系最密切的因素，所以对肝硬化患者肝功能储备状态进行评估和改善时，还需要了解患者是否具有肝性脑病发作史。既往研究^[19]表明肝性脑病病史、ALB低于35 g/L和(或)肝性脑病心理测试评分的联合应用可预测显性肝性脑病，这表示肝性脑病病史作为肝硬化患者发生肝性脑病的独立危险因素(OR=3.991, P < 0.05)，一定程度上有利于预警肝性脑病的发生、发展，提示管理肝硬化患者肝性脑病风险时，应重视评估肝性脑病既往发作史将有助于识别具有肝性脑病风险的肝硬化患者，特别是随访期间。早期评估肝性脑病的发生发展是改善肝硬化预后及生存质量的有效方法，提示医护人员需早期采用神经心理/生理测试等手段对肝硬化患者进行常规筛查以识别患者是否存在运动及反应力减慢、注意力下降等情况；若患者没有异常症状，需要对其进行定期随访和一级预防，否则应予以饮食结构调整、乳果糖等干预预防。高蛋白饮食是肝性脑病常见诱因之一^[20]，其诱发肝性脑病导致患者入院治疗或延长患者住院时间，预后不良，影响患者康复效果，而本研究还发现高蛋白饮食是肝硬化患者发生肝性脑病的独立危险因素(OR=10.258, P < 0.05), 进一步证实了该推论。因此，除护理评估外，饮食教育也需要贯穿于肝性脑病的早期预防管理策略，早期预防的重点是健康教育。目前，护理人员通过给予个体化的健康教育管理策略以适应患者需求及接受能力，并改善患者知、信、行，但患者还存在强烈的健康指导需求，危险因素认知意识仍待提高^[21]。针对这种情况，改善评估预警模式和护理服务质量，通过采用不同形式的宣传工具、形式(如健康教育手册、微博、微信公众号及视频)等推送相关健康教育知识以强化危险因素意识，教会患者及家属判别症状及诱发因素以提升自我护理、自我管理水平才是早期预防的重要措施，也是健康教育的重要内容。

本研究也发现便秘、消化道出血、肺部感染、低钾血症等差异无统计学意义(P>0.05)，与既往研究报道不相符^{[7, 22]}。原因可能与研究设计类型、研究对象、样本量大小及诊断标准等差异有关，也可能因本研究是回顾性资料分析，则可能存在记录不规范或漏记等情况。例如，消化道出血通常被认为是肝性脑病发生的重要危险因素之一^[22]，但研究发现每组消化道出血比例约为30%，原因考虑两组资料提取时间差异：病例组资料提取在肝性脑病发病时，可能因治疗护理等措施使消化道出血已停止或并未观察到消化道活动性出血，而对照组资料提取在入院时间段，大多数患者因呕血、便血入院，进而结果可能存在一定偏倚。

综上所述，肝功能严重损害、肝性脑病病史、高蛋白饮食及碱中毒等危险因素与肝硬化肝性脑病发生风险直接相关，所以及时评估这些危险因素可以方便预警及监测肝性脑病的发生、发展，并且针对不同风险水平的肝硬化患者予以一级或二级预防策略以降低肝性脑病发生风险，为肝性脑病风险管理预防体系的构建提供临床依据。然而，本研究是在单中心开展的小样本回顾性调查研究，研究存在一定片面性，后期尽可能开展前瞻性的多中心大样本研究以进一步论证该结果。