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MiR-107靶向Notch2促进胃癌细胞迁移和侵袭
余南荣, 曾祥, 徐厚巍, 蓝俊松     
510095 广州 广州医科大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤外科
[摘要] 目的 检测微小RNA-107(miR-107)在胃癌细胞中的表达, 探讨其调控胃癌细胞迁移和侵袭的分子机制。方法 采用Real-time PCR检测miR-107和Notch2在人胃癌细胞MKN45和人胃黏膜上皮细胞GES-1中的表达。转染miR-107 inhibitors至MKN45细胞, 采用Transwell法检测MKN45细胞迁移和侵袭。转染Notch2过表达载体至MKN45细胞,采用Transwell、Real-time PCR、Weatern blot分别检测细胞迁移、侵袭和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表达。Targetscan在线预测和双荧光素酶报告基因实验验证miR-107和Notch2的靶向关系。Transwell实验检测抑制miR-107并沉默Notch2后MKN45细胞迁移和侵袭。结果 与GES-1细胞比较,MKN45细胞中miR-107表达上调(P < 0.01),而Notch2表达下调(P < 0.01)。抑制miR-107或过表达Notch2,则MKN45细胞迁移和侵袭数减少(P < 0.01),过表达Notch2能促进MMP-9 mRNA和蛋白的表达(P < 0.01)。Targetscan在线预测和双荧光素酶报告基因实验结果表明:Notch2是miR-107的潜在靶基因,抑制miR-107可促进Notch2表达(P < 0.01)。在MKN45细胞中沉默Notch2, 可逆转miR-107抑制剂对细胞迁移和侵袭的抑制作用。结论 miR-107在胃癌细胞中表达上调, 可通过靶向Notch2促进MMP-9表达, 促进胃癌细胞迁移和侵袭。
[关键词] miR-107     Notch2     胃癌     细胞迁移     肿瘤侵袭    
MicroRNA-107 promotes migration and invasion of gastric cancer cells by targeting Notch2
YU Nanrong, ZENG Xiang, XU Houwei, LAN Junsong     
Department of Gastrointestinal Surgery, Cancer Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong Province, 510095, China
[Abstract] Objective To detect the expression of microRNA-107 (miR-107) in gastric cancer cells and its molecular mechanism for regulating migration and invasion of gastric cancer cells. Methods The expression levels of miR-107 and Notch2 mRNA in gastric cancer MKN45 cells and gastric epithelial cells GES-1 were detected using real-time PCR. MKN45 cells were transfected with a miR-107 inhibitor and the changes in cell migration and invasion were detected with Transwell assay. In MKN45 cells transfected with a Notch2-overexpressing plasmid, the changes in cell migration and invasion and the expression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) were detected using Transwell assay, real-time PCR and Western blotting, respectively. Targetscan online prediction and dual-luciferase assay were used to analyze the relationship between miR-107 and Notch2. The changes in the migration and invasion of MKN45 cells after inhibiting miR-107 and Notch2 silencing were investigated using Transwell assay. Results Compared with those in GES-1 cells, the expression of miR-107 was significantly up-regulated (P < 0.01) and Notch2 was significantly down-regulated (P < 0.01) in MKN45 cells. Both inhibition of miR-107 and overexpression of Notch2 significantly attenuated the migration and invasion abilities of MKN45 cells (P < 0.01). Overexpression of Notch2 significantly promoted the expressions of MMP-9 mRNA and protein in the cells (P < 0.01). The results of Targetscan online prediction and dual-luciferase assay showed that Notch2 was potentially the target gene of miR-107 (P < 0.01), and inhibiting miR-107 promoted the expression of Notch2. Silencing Notch2 in MKN45 cells obviously reversed miR-107-induced inhibition of cell migration and invasion. Conclusion The expression of miR-107 is up-regulated in gastric cancer cells. MiR-107 enhances the expression of MMP-9 by targeting Notch-2 to promote the migration and invasion of gastric cancer cells.
[Key words] microRNA-107     Notch2     gastric cancer     cell migration     neoplasm invasiveness    

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤, 据国家肿瘤登记中心统计, 我国2015年胃癌新发病例约67.9万, 死亡病例约49.8万, 在我国恶性肿瘤中高居第2位[1]。由于胃癌早期检出率低, 多数患者首次就诊即被确诊为晚期, 严重影响患者预后及生存率[2]。随着内镜技术的发展及医疗技术的改善, 虽然胃癌患者5年生存率提高至90%[3-4], 但淋巴结转移限制了其治疗效果, 我国每年仍有约35万例因胃癌死亡的患者[5]。因此, 胃癌的早期预防、诊断、抗肿瘤综合治疗备受关注。

微小RNA(microRNA)是一类高度保守的非编码RNA, 广泛存在于哺乳动物、植物和线虫等生物体内, 能与靶mRNA特异性结合而调控基因转录后表达, 是近年来肿瘤领域研究的热点[6]。已有多项研究表明microRNA在肿瘤组织中表达异常, 可发挥抑制或促进肿瘤发展的作用[7-8]。其中, 微小RNA-107(microRNA-107, miR-107)已被证实可抑制癌细胞迁移和侵袭, 并且其在胃癌组织中表达显著上调[9-10]。本研究通过检测抑制miR-107表达后胃癌细胞迁移和侵袭情况, 探讨miR-107对胃癌细胞迁移和侵袭的影响及其作用机制,为胃癌的治疗提供新的靶标。

1 材料与方法 1.1 材料

人胃癌细胞MKN45(批号:JN-B1855)、人胃黏膜上皮细胞GES-1(批号:JN-B1627)购自上海纪宁实业有限公司; 胎牛血清(批号:SH41288)、DMEM培养基(批号:11320033)购自美国Gibco-BRL公司; Lipofect-amineTM 2000转染试剂(批号:11668027)购自美国Invitrogen公司; TaKaRa反转录试剂盒(批号:RR047A)、TaKaRa实时荧光定量试剂盒(批号:RR820A)购自宝生物工程(大连)有限公司; BCA试剂盒(批号:PC0020)、PVDF膜(批号:BSP0161)、双荧光素酶报告基因检测试剂盒(批号:D0010)、ECL发光液(批号:PE0030)、结晶紫(批号:C8470)、4%多聚甲醛(批号:P1110)购自北京Solarbio公司; pcDNA 3.1载体(批号:60548)购自爱迪基因; 兔抗人Notch2多克隆抗体(批号:NBP1-19125)、兔抗人基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase, MMP-9)多克隆抗体(批号: PAB0982)、兔抗人GAPDH多克隆抗体(批号: LS-C108027)购自上海煊翎生物科技有限公司; Transwell小室(批号:BD-353502)购自北京明阳科华生物技术有限公司; 细胞培养箱、酶标仪购自美国Thermo公司。

1.2 细胞培养及分组

取MKN45人胃癌细胞和GES-1人胃黏膜上皮细胞, 使用含10%胎牛血清的DMEM培养基于37 ℃、5%CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养, 2~3 d换液1次。待细胞生长至对数期进行收集, 标记为MKN45组和GES-1组, 用于Real-time PCR实验。收集对数生长期的MKN45细胞, 胰酶消化并重悬, 调整细胞悬液浓度为1×106/mL并接种至6孔板, 在细胞融合度约50%时按照LipofectamineTM2000转染试剂说明书进行转染, 继续培养24 h。将转染后的MKN45细胞分为NC组(转染non-specific control序列), miR-NC组(转染NC inhibitors), miR-107 inhibitors组(转染miR-107 inhibitors), pcDNA 3.1组(转染pcDNA 3.1空载体), pcDNA 3.1-Notch2组(转染Notch2过表达载体), miR-107 inhibitors+ scrambled组(转染miR-107 inhibitors和scrambled shRNA载体), miR-107 inhibitors+shNotch2组(转染miR-107 inhibitors和shRNA-Notch2载体)。所用non-specific control、NC inhibitors、miR-107 inhibitors、scrambled、shRNA-Notch2均由上海吉玛生物科技公司设计合成。

1.3 qRT- PCR检测

收集MKN45组、GES-1组、NC组、miR-NC组、miR-107 inhibitors组、pcDNA 3.1组、pcDNA 3.1-Notch2组、miR-107 inhibitors+scrambled组和miR-107 inhibitors+shNotch2组细胞, 采用TRIzol法提取总RNA。分光光度计测定RNA样品浓度及纯度后按照TaKaRa反转录试剂盒说明书将RNA反转录为cDNA, 避光配制反应体系, 每个样品重复3次。以GAPDH为内参, 所得实验数据采用2-△△Ct法计算相对表达量。所用引物及序列如下:miR-107引物,上游5′-CATACTAGTG-TCTTCTGGACAGGCTCTG-3′, 下游5′-CTTAAGCTTA-GAATCTCTCACATACACAC-3′,66 bp;Notch2引物,上游5′-AGCTGCTACTCACAGGTGAACGAA-3′, 下游5′-CCAGCCTGCATCACAGAGACA-3′,7 416 bp;MMP-9引物,上游5′-GGACGACGTGGGCTACGT-3′, 下游5′-CA-CGGTTGAAGCAAAGAAGGA-3′,1 813 bp; GAPDH引物,上游5′-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3′, 下游5′-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3′,332 bp。

1.4 Western blot检测

收集MKN45组、GES-1组、NC组、miR-NC组、miR-107 inhibitors组、pcDNA 3.1组、pcDNA 3.1-Notch2组细胞, 加入细胞裂解液,置于冰上裂解30 min, 4 ℃、12 000×g离心15 min, 取上清, BCA试剂盒测定蛋白样品浓度。取50 μg蛋白样品进行SDS-PAGE电泳后,电转至PVDF膜上, 5%脱脂奶粉TBST液室温封闭1 h; 分别加入兔抗人Notch2多克隆抗体(1 :2 000)、兔抗人MMP-9多克隆抗体(1 :500)、兔抗人GAPDH多克隆抗体(1 :1 000), 4 ℃孵育过夜, TBS洗膜3次, 加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗(1 :5 000),室温孵育1 h, TBS洗膜, ECL曝光显影, 实验重复3次。

1.5 Transwell实验

取转染后的NC组、miR-NC组、miR-107 inhibitors组、pcDNA 3.1组、pcDNA 3.1-Notch2组、miR-107 inhibitors+scrambled组和miR-107 inhibitors+shNotch2组细胞, 胰酶消化后重悬。取200 μL细胞悬液接种于包被或未包被基质胶的Transwell小室, 放于含完全培养基的下室上, 37 ℃、5% CO2条件下培养24 h, 吸除多余培养基, 棉签擦去上层细胞。加入4%多聚甲醛固定30 min, 0.1%结晶紫染色10 min, 荧光显微镜下记录穿膜细胞数。

1.6 双荧光素酶报告基因实验

收集MKN45细胞, 胰酶消化离心, 重悬后调整细胞悬液浓度为1×106/mL并接种至6孔板, 在细胞融合度约50%时使用LipofectamineTM 2000转染试剂将miR-NC、miR-107 mimics分别与pGL3空白质粒、Notch2 3’-UTR突变型质粒、Notch2 3’-UTR野生型质粒共转染至MKN45细胞, 常规培养48 h。加入细胞裂解液裂解细胞, 4 ℃、12 000×g离心10 min, 取上清进行荧光素酶活性检测。

1.7 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件, 使用GraphPad Prism 6.0作图, 数据均以x ±s表示。两组间比较采用独立样本t检验, 多组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 miR-107和Notch2在MKN45和GES-1细胞中的表达

Real-time PCR检测结果表明:与GES-1细胞比较, MKN45细胞中miR-107表达上调(0.190±0.028 vs 0.067±0.019, P < 0.01), Notch2表达下调(1.06±0.40 vs 2.79±0.43,P < 0.01);进一步使用Western blot检测Notch2蛋白表达, 发现Notch2蛋白在MKN45细胞中表达量明显降低(P < 0.01,图 1)。

A: Western blot检测MKN45和GES-1细胞中Notch2蛋白表达;B: MKN45和GES-1细胞中Notch2蛋白表达半定量分析a:P < 0.01, 与GES-1细胞比较 图 1 miR-107和Notch2在MKN45和GES-1细胞中的表达

2.2 抑制miR-107表达对MKN45细胞迁移和侵袭的影响

转染miR-107 inhibitors至MKN45细胞后, miR-107相对表达量明显低于NC组和miR-NC组(P < 0.01,图 2A); 与NC组和miR-NC组比较, miR-107 inhibitors组中MKN45细胞迁移和侵袭数明显减少(P < 0.01,图 2BC);结晶紫染色结果见图 3

A:各组细胞中miR-107表达; B:各组细胞迁移数统计; C:各组细胞侵袭数统计1: NC组; 2: miR-NC组; 3:miR-107 inhibitors组; a:P < 0.01, 与miR-107 inhibitors组比较 图 2 抑制miR-107表达对MKN45细胞迁移和侵袭的影响

图 3 结晶紫染色观察各组细胞迁移和侵袭(×100)

2.3 过表达Notch2抑制MKN45细胞迁移和侵袭

Western blot检测结果显示:pcDNA 3.1-Notch2组Notch2蛋白表达高于NC组和pcDNA 3.1组(P < 0.01,图 4AB); Transwell检测细胞迁移和侵袭, 发现与NC组和pcDNA 3.1组比较,pcDNA 3.1-Notch2组细胞迁移和侵袭数明显减少(P < 0.01,图 4CD)。

A: Western blot检测各组细胞中Notch2蛋白表达;B:各组细胞Notch2蛋白表达半定量分析;C:细胞迁移数统计;D:细胞侵袭数统计1:NC组; 2:pcDNA 3.1组; 3:pcDNA 3.1-Notch2组; a:P < 0.01,与pcDNA 3.1-Notch2组比较 图 4 过表达Notch2抑制MKN45细胞迁移和侵袭

2.4 过表达Notch2抑制MKN45细胞中MMP-9的表达

Real-time PCR和Western blot检测结果显示:过表达Notch2后,与NC组和pcDNA 3.1组相比较,pcDNA 3.1-Notch2组MMP-9的mRNA和蛋白表达显著降低(P < 0.01,图 5)。

A:Real-time PCR检测各组细胞中MMP-9 mRNA表达; B:Western blot检测各组细胞中MMP-9蛋白表达;C:各组细胞中MMP-9蛋白表达半定量分析1:NC组; 2:pcDNA 3.1组; 3:pcDNA 3.1-Notch2组; a:P < 0.01, 与pcDNA 3.1-Notch2组比较 图 5 过表达Notch2的MKN45细胞中MMP-9的表达

2.5 Notch2是miR-107潜在的靶基因

Targetscan在线预测发现:Notch2 3’-UTR上存在miR-107的结合位点(图 6A), 猜测Notch2是miR-107的潜在靶基因。为验证这一观点, 将miR-NC、miR-107 mimics分别与pGL3空白质粒、Notch2 3’-UTR突变型质粒、Notch2 3’-UTR野生型质粒共转染至MKN45细胞, 采用双荧光素酶报告基因实验进行检测, 结果(图 6B)显示:NC组细胞荧光素酶活性无明显变化, 而转染miR-107 mimics的Notch2-WT组细胞荧光素酶活性明显下降(P < 0.01),Notch2-MUT组细胞荧光素酶活性与对照无明显差异。

A:Targetscan在线预测Notch2 3’-UTR与miR-107的互补序列;B:各组细胞荧光素酶活性分析a:P < 0.01, 与miR-NC组比较 图 6 miR-107靶向调控Notch2

2.6 沉默Notch2逆转miR-107对MKN45细胞迁移和侵袭的抑制作用

Real-time PCR和Transwell检测结果(图 7)显示, 在MKN45细胞中转染miR-107 inhibitors,Notch2表达上调(P < 0.01),细胞迁移和侵袭数减少(P < 0.01);抑制miR-107表达的同时沉默Notch2,则Notch2表达下调, 视野内迁移和侵袭细胞数明显增多(P < 0.01)。

A:Real-time PCR检测各组细胞中Notch2 mRNA表达;B:各组细胞迁移数统计;C:各组细胞侵袭数统计1: miR-NC组;2: miR-107 inhibitors组;3: miR-107 inhibitors+scrambled组;4:miR-107 inhibitors+shNotch2组;a: P < 0.01, 与miR-NC组比较;b:P < 0.01, 与miR-107 inhibitors+scrambled组比较 图 7 沉默Notch2逆转miR-107对MKN45细胞迁移和侵袭的抑制作用

3 讨论

胃癌的发生与饮食习惯、吸烟、饮酒和遗传等多种因素有关, 其发病机制尚未完全明确[11]。MicroRNA能调控多种下游基因表达, 参与生物体几乎所有的生命活动, 与肿瘤的发生、发展密切相关。文献[12-13]报道miR-148a、miR-130a能够调节肝癌、乳腺癌多种肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物过程, 在肿瘤发生的分子机制中起关键作用, 是癌症治疗的新靶点。

MiR-107首次发现于人宫颈癌细胞, 能够靶向多种下游基因表达, 参与调节细胞应激、脂质代谢、血管生成、血管内皮因子分泌和损伤修复, 可抑制或诱导2型糖尿病、阿尔茨海默病和肿瘤等疾病的发生[14]。在肿瘤的相关研究中, STVCKRATH等[15]研究发现:miR-107在乳腺癌患者血浆中表达异常, 调节miR-107表达能抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭;LIU等[16]研究表明:下调miR-107表达能通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡减缓结直肠癌的发展,提示miR-107可能是癌症治疗的新靶点。为研究miR-107对胃癌发展是否具有抑制作用,FENG等[17]进行了胃癌细胞的体外实验, 发现miR-107能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶表达, 诱导细胞周期停滞, 抑制癌细胞增殖。本研究发现miR-107在人胃癌细胞MKN45中相对表达水平高于人胃黏膜上皮细胞GES-1(P < 0.01);在MKN45细胞中转染miR-107 inhibitors, 视野内细胞迁移和侵袭数减少(P < 0.01);采用Targetscan在线预测发现:Notch2 3’-UTR上存在miR-107的结合位点;双荧光素酶报告基因实验结果表明:Notch2是miR-107的潜在靶基因, 抑制miR-107可促进Notch2表达。

上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)指上皮细胞失去原有极性, 获得抗凋亡、高迁移和侵袭的能力, 转化为间质细胞的过程[18]。肿瘤细胞具有向周围组织浸润的能力, 通过淋巴管、血管转移并成长为实体瘤, 而EMT的发生使MMP-9表达上调, 细胞间连接减弱, 增强细胞迁移能力, 促进肿瘤发展[19-20]。Notch信号通路是诱导EMT的重要调节者, 广泛参与细胞分化、增殖及凋亡过程[21]。Notch信号通路包含Notch1、Notch2、Notch3和Notch4 4种受体, 多种肿瘤细胞EMT的发生常伴有Notch通路的激活, 激活Notch1可增强细胞迁移能力, 促进EMT发生[22-23]。此外, 多项研究表明激活Notch2可诱导肿瘤细胞EMT, 促进肿瘤转移[24-25]。本研究采用Real-time PCR检测发现:Notch2在MKN45人胃癌细胞中相对表达水平低于GES-1人胃黏膜上皮细胞(P < 0.01), 过表达Notch2, 则MKN45细胞迁移和侵袭能力下降(P < 0.01), MMP-9表达下调(P < 0.01)。在MKN45细胞中沉默Notch2表达, 可逆转miR-107对胃癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。

综上所述, 在胃癌细胞中, miR-107高表达,而Notch2低表达;抑制miR-107可促进Notch2表达, 从而上调MMP-9水平, 抑制胃癌细胞迁移和侵袭。这一研究结果有望为胃癌临床治疗提供新靶点。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201812050
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

余南荣, 曾祥, 徐厚巍, 蓝俊松.
YU Nanrong, ZENG Xiang, XU Houwei, LAN Junsong.
MiR-107靶向Notch2促进胃癌细胞迁移和侵袭
MicroRNA-107 promotes migration and invasion of gastric cancer cells by targeting Notch2
第三军医大学学报, 2019, 41(12): 1142-1148
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(12): 1142-1148
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201812050

文章历史

收稿: 2018-12-06
修回: 2019-03-05

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