2. 400038 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)陆军卫勤训练基地军事医学地理学教研室，全军战救训练技术与器材研发实验室
2. Department of Military Medical Geography, Laboratory of Military Combat Rombat Rescue Training Technology and Equipment Research and Development, Army Health Service Training Base, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是威胁患者生命，在重症监护病房(intensive care unit，ICU)常见的急性呼吸功能衰竭，病死率高达36%~45%[1]。由于高原急慢性缺氧导致患者诸多生理方面变化，发生在高原的ARDS与平原ARDS可能有许多不同点，如果高原ARDS仍完全遵循平原ARDS的治疗方法，可能会造成明显的治疗再损伤。现就高原ARDS的发病原因、诊断标准、病理生理特点、治疗策略等方面进行阐述，以期提高高原ARDS的救治存活率。
1 高原低压低氧是高原ARDS发病主要危险因素之一导致ARDS的常见危险因素为肺部感染、误吸、肺外伤及全身性感染，严重感染时ARDS发生率可高达25%~50%，严重误吸ARDS患病率也可达9%~26%。若同时具有二种或三种危险因素，ARDS发病率显著升高[2]。高原ARDS的病因，除与上述因素有关外，高原低压低氧可能是高原ARDS发病主要诱因之一。从临床特征和病理改变可进行佐证。
1.1 临床特征高原肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)继发ARDS就可佐证低氧可能是高原ARDS的主要诱因之一。HAPE一般是发生在急进高原>3 000 m时的一种特殊的肺水肿，严重时可继发ARDS。ZIMMERMAN[3]曾报告2例HAPE继发ARDS，甚为典型，1例为26岁男性，5年前曾有过一次HAPE史，再次自海拔600 m抵达2 900 m后发病，出现严重肺水肿，急转至低海拔(1 400 m)，病情反恶化，出现发热、循环功能不全、严重低氧血症(PaO2 29 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，X线胸片示双肺广泛肺水肿，实验室检查确定继发为ARDS，这是1例典型由低氧诱发的ARDS；另1例为43岁男性，在海拔3 650 m发病，诊断为HAPE，出现进行性呼吸困难，双肺弥漫湿啰音，胸片示斑片状肺泡性浸润，实验室检查证实已发展为ARDS。2例患者均经呼吸机支持，PEEP而治愈。此后作者在青藏铁路建设期间报告了8例HAPE继发ARDS，经过积极治疗，全部存活[4]。
1.2 病理特征弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)是ARDS的特征性病理改变，是ARDS的病理诊断依据。DAD的主要病变是肺泡透明膜形成(富含蛋白的肺泡和间质水肿)。HAPE继发ARDS时，病理改变主要也是肺泡透明膜形成，引起气体弥散障碍，造成严重的低氧血症和呼吸窘迫。邹恂达等[5]报道2例，1例为初入型HAPE，另1例为再入型HAPE，2例都合并高原脑水肿(high altitude cerebral edema，HACE)，治疗无效死亡。尸检均见双肺高度充血水肿，肺泡腔内有大量蛋白及透明膜形成，2例脑均呈实质性水肿，1例有散在点状出血。北京阜外医院报告1例HAPE，因严重呼吸衰竭而死亡，尸检证实并发间质性肺炎而发展为ARDS[6]。从以上病理表现来看，HAPE继发ARDS时的病理表现与平原ARDS是一致的，再次佐证高原低氧可诱发ARDS。为此，我国高原病著名学者吴天一院士[6]提出，在ARDS危险因素中，应将高原低氧作为一种重要的危险因素，以引起高原学者们广泛重视。严重低氧血症既是ARDS的诱发因素，也是加重因素，正因为高原严重低氧的打击，发生在高原的ARDS临床症状较平原严重，治疗更为棘手。
2 高原ARDS诊断标准的特殊性柏林标准是目前广泛应用的ARDS诊断标准，包括发病时间、氧合指数、肺水肿起因和胸部影像学表现四个方面[7]，见表 1。柏林标准强调了发病时间，并依据氧合指数将ARDS进行轻、中、重度分层诊断，为临床分层治疗和预后判断提供了参考依据[8]。此标准被国内外同行广泛接受和应用。
| 柏林标准 | 轻度 | 中度 | 重度 |
| 发病时间 | 1周之内急性起病的已知损伤或者新发的呼吸系统症状 | ||
| 氧合指数 | P/F：201~300并且PEEP≥5 cmH2O | P/F≤200并且PEEP≥5 cmH2O | P/F≤100并且PEEP≥10 cmH2O |
| 肺水肿起因 | 不能被心功能不全或液体过负荷解释的呼吸衰竭 | ||
| 胸部影像学 | 双侧浸润影 | 双侧浸润影 | 至少累积3个象限的浸润影 |
| 其他生理学紊乱 | 无 | 无 | VECORR＞10 L/min或CRS＜40 mL/cmH2O |
| VECORR=VE×PaCO2/40; VE：呼出潮气量; CRS：呼吸系统顺应性 | |||
随着海拔高度的上升，高原大气中的氧分压逐渐降低，致肺泡气中氧分压降低，正常人体动脉血氧分压较平原明显减低，氧合指数随之下降。因此，ARDS柏林标准显然不适合高原地区，如果仍按此标准诊断高原ARDS，可能在高原ARDS严重度分层方面出现许多假阳性。但是，这种因海拔变化造成的巨大差异并未引起高原重症医师的高度重视，导致高原ARDS的救治成活率仍然较低。临床上应当采用校正的氧合指数，便于与平原地区进行同质化比较，从而避免高原ARDS的诊断误差[9]。校正方法为：在标准大气条件下海平面的气压为760 mmHg，随着海拔升高，大气压逐渐下降，海拔每升高12 m，大气压下降1 mmHg，校正氧合指数=760/实际海拔×实际测得的氧合指数[10]。
3 高原ARDS病理及病理生理的特殊性肺泡大量塌陷是ARDS病理生理改变的基础，主要表现为肺容积明显减少，肺顺应性降低和肺通气血流比例失调[11]。高原ARDS除具备上述病理生理特征外，还有以下特殊性。
3.1 肺毛细血管通透性明显增加高原低氧，血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增加，红细胞增多，血液黏滞度增高，致毛细血管明显增生，这在前期的研究均明确证实[12]。在此基础上，机体在遭受严重缺氧、创伤、感染等因素打击后，机体内大量炎症介质(如白介素-1、肿瘤坏死因子α、前列腺素E2等)释放对肺毛细血管及肺组织造成直接损害，使肺毛细血管通透性增加，加之毛细血管大量增生，则血管内液体渗漏较平原增加明显，出现毛细血管渗漏综合征，主要表现为肺水肿、脑水肿、低血容量性休克及急性肾损伤等，这是高原ARDS的一个显著的病理生理特征[13]。
3.2 肺动脉高压高原低氧常常导致生理性肺动脉高压。高原ARDS患者也常合并肺动脉高压。高原ARDS时，严重的低氧血症、肺泡塌陷、肺容积减少或局部肺过度膨胀可导致肺泡外血管压迫或肺泡血管压迫，使总的肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)增加；同时，机体内一氧化氮生成减少和缩血管物质(TXA2、TNFα等)大量生成释放引起肺动脉痉挛、血栓栓塞均加剧肺动脉高压[14]。高原重症患者在生理性肺动脉高压基础上，发生ARDS时，肺动脉压增高更为严重(生理性肺动脉高压与病理性肺动脉高压叠加)，这就是高原ARDS病情严重的主要原因之一。
3.3 高原ARDS时机体右心功能的损害更为严重高原ARDS时，过高的肺动脉高压会加重右心后负荷，进一步损伤右心功能，最终导致右心衰[15]。在ARDS的多项研究显示，20%~25%的ARDS患者合并急性肺心病(acute cor pulmonale, ACP)[16]，出现严重的右心功能损害。急性右心功能损害一方面使左心前负荷减少，同时右心的容积或压力升高均通过室间隔传递给左心，从而影响左心的射血，出现左心功能障碍，进一步发展可导致全心功能的损害。这些病理生理的特殊改变，直接影响着高原ARDS的治疗策略。
4 高原ARDS治疗的特殊性高原ARDS病理生理改变的特殊性，决定了其治疗策略。遵循高原ARDS的病理生理改变特点，应当是治疗的基石。
4.1 积极纠正低氧血症严重低氧血症是加剧高原ARDS的主要诱因，因此，在治疗感染、创伤、休克等原发病因的基础上，应积极纠正低氧血症，根据低氧血症严重程度，依次采用面罩吸氧、经鼻高流量温湿化吸氧、无创通气及有创通气。研究显示，对于轻度ARDS患者，无创通气成功率可达70 %，NPPV明显改善轻度ARDS患者的氧合，有可能降低气管插管率，有改善患者预后趋势[17]。机械通气的核心是给予机体呼气末正压通气，利于塌陷的肺泡复张，减轻肺间质和肺泡水肿，增加机体氧合。
4.2 肺保护性通气策略机械通气是ARDS最基本和最有效的支持手段，但机械通气是一把双刃剑，应用不当会对机体造成明显的损伤。因此，在机械通气中，应当强调肺保护性通气策略。
4.2.1 依据高原ARDS病理生理，合理设置潮气量及PEEP(1) 小潮气量并限制气道平台压：小潮气量通气是ARDS肺保护性通气策略的重要措施，也是预防ARDS发生的手段。2000年的ARDSnet研究显示，小潮气量降低ARDS患者病死率，明显改变了临床医师的临床行为。实施小潮气量通气的同时，需要限制平台压在28 cmH2O以下，减少肺损伤。最近的研究显示，限制驱动压在15 cmH2O以下可明显改善患者预后[18]。小潮气量通气不仅能明显降低气道平均压，控制平台压，过高的气道正压通气，造成肺泡塌陷与过度膨胀，导致肺泡毛细血管和肺泡间毛细血管阻力增大[19]，加重肺动脉高压，造成右心功能损害，这在高原生理性肺动脉高压ARDS患者尤为重要。(2)选择合适的呼气末正压：呼气末正压(PEEP)能够维持复张后肺泡开放，改善肺顺应性。由于ARDS肺部病变的不均一性，不适当的PEEP会致肺泡塌陷或肺泡过度膨胀，均导致肺毛细血管压力改变，增加肺动脉压，增加右室负荷，引起ARDS患者右室流出道阻力增加[20]。SUTER等[21]从最佳顺应性等角度考虑，认为能使PaO2/FiO2值最佳而不降低呼吸系统顺应性或能改善顺应性的PEEP，可能即为最佳PEEP, 其值为7~8 cmH2O，此时PEEP可在肺复张和过度膨胀之间取得较好的平衡，改善肺复张，且不损害右心功能。
4.2.2 高原ARDS机械通气，更应关注右心保护高原ARDS特征主要为肺动脉高压，正压通气时跨肺压及肺的膨胀压增加，可对肺泡毛细血管产生挤压，导致PVR升高，进而增加右心后负荷，甚至可出现急性肺动脉高压及右室功能障碍，这在本身存在生理性肺动脉高压患者尤为关键，不恰当的机械通气条件会更进一步加重肺动脉高压，海拔越高，这种现象越明显。因此，针对不同海拔高度或基础肺动脉高压状况及右心功能状态进行通气策略。该策略主要包括三个要素：通过限制平台压和驱动压降低肺应力，改善氧合以逆转缺氧性肺血管收缩，减轻高碳酸血症[22]。(1)降低肺应力：机械通气导致的肺应力，取决于PEEP、潮气量以及肺的顺应性。任何通气模式对PVR的影响，都可能与PEEP和平台压相关。应调整潮气量及PEEP以保持平台压<27 cmH2O以及驱动压<15 cmH2O，降低潮气量可以降低肺应力。所以小潮气量通气，尤其以跨肺压导向的小潮气量设置可能更为合理。JARDIN等[23]研究显示，当PEEP增加至10 cmH2O以上时，则会出现与右室收缩期超负荷相关的心输出量下降、平均动脉血压降低以及左室扩张度减少。PEEP值越高，右室后负荷增加明显，右室射血就减少。(2)改善低氧性肺血管收缩：低氧可引起肺血管收缩，导致肺血管重塑，即非肌化肺小动脉及远端动脉发生肌化，引起肺动脉高压及右室功能障碍[24]。MARSHALL等[25]研究显示，吸入FiO2100%时，ARDS的缺氧性肺血管收缩迅速缓解，肺动脉压力可自峰值下降10%~15%。因此，纠正低氧血症，改善缺氧性肺血管收缩是ARDS治疗不可或缺的部分。(3)减轻高碳酸血症：高碳酸血症通过诱导肺循环血管收缩可引起右心室功能障碍。ARDS患者中，高碳酸血症一方面来自疾病本身，另一方面来自机械通气参数设置。在ARDS治疗过程中应保持PaCO2<48 mmHg，即允许性高碳酸血症。ARDS患者，由于缺氧等常出现呼吸窘迫，过快的频率，可能诱导内源性PEEP和动态的过度膨胀，从而不利于CO2的清除并损害右心功能[26]。所以，对于重症ARDS患者，机械通气时，不应保留自主呼吸，避免人机对抗对肺循环及右室功能所导致的损害，并注意严密监测总PEEP[27]。(4)俯卧位通气：ARDS患者，肺血管阻力升高，肺动脉高压，不适当的机械通气模式及条件又会加重肺动脉高压，对本身已存在肺动脉高压患者，更是雪上加霜，过高的肺动脉高压导致右心及左心功能损害，加重肺损伤，加重肺水肿，在临床治疗中，如何解决这一难题以上目标之间可能存在矛盾，采取俯卧位可能为最有效措施[22]。
俯卧位通气是重症ARDS肺保护及肺复张的重要手段，是经典复张的延伸和补充，也明显改善肺部的分泌物引流；俯卧位通过体位改变，改善肺组织压力梯度，明显减少背侧肺泡的过度膨胀和肺泡反复塌陷-复张，改善局部肺顺应性和肺均一性，改善氧合，并可减少肺复张的压力、PEEP水平，降低应力和应变，避免和减轻呼吸机相关性肺炎(VILI)；俯卧位可减轻肺部炎症，甚至全身炎症反应，从而改善细胞因子释放导致的心功能损害，同时俯卧位通气可使肺通气更均匀，改善氧合，降低CO2，降低驱动压等方式，纠正右心衰[26]。
因此，对于极为严重的ARDS患者，机械通气24~48 h后氧合指数仍低于100 mmHg并严重ACP患者，右心室保护性通气策略必须联合俯卧位通气，以增加肺顺应性、降低平台压和PaCO2水平，促进氧合改善，从而有利于保护右心室功能[28]。高原ARDS存在着明显的肺动脉高压，更应当早期实施俯卧位通气，有利于减轻肺损伤、保护心功能。
5 高原ARDS液体复苏的特殊性高原ARDS患者往往在早期存在着容量不足，因此在ARDS早期液体复苏就非常必要。但是，高原ARDS存在着明显的肺动脉高压、心脏泵功能下降、组织细胞氧代谢障碍、毛细血管通透性增加等多重复杂因素，非常容易出现急性心力衰竭、肺水肿，补液的窗口期非常狭窄，容量耐受区间变窄，不恰当的液体复苏容易导致或加重肺水肿，越来越多的研究证实容量失衡会影响患者的预后。因此，高原ARDS患者的液体管理非常重要，应当早期进行血流动力学监测。早期应用PICCO血流动力学监测，可评判有效血容量、血管外肺水量及肺毛细血管通透性。血容量不足，会加重全身脏器组织灌注不足，过量扩容会直接加重肺水肿，加重低氧血症等。高原重症医师应该有扎实的血流动力学功底，才能实现高原ARDS的容量安全管理。
总之，随着基础医学对高原人体生理学的深入研究，临床医师对高原ARDS的病理生理深入理解，对高原ARDS从病因、诊断、呼吸循环功能精准评估、保护脏器功能等多方面进行综合分析并系统管理，建立适合高原地区的重症医学救治模式，提高高原ARDS的治疗水平。
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