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脑源性神经营养因子基因和神经营养性酪氨酸激酶受体Ⅱ型基因交互作用与青年自杀未遂行为的关系
吴同1, 冉柳毅1, 靳佳佳2, 王苏亚2, 刘微1, 艾明2, 陈建梅2, 况利2     
1. 401331 重庆,重庆医科大学附属大学城医院心理卫生中心;
2. 400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院心理卫生中心
[摘要] 目的 探讨脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因与神经营养性酪氨酸激酶受体2型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2,NTRK2)基因交互作用与青年自杀未遂行为的关系。方法 使用IMLDRtm多重SNP分型技术对病例组(70例自杀未遂青年人)和对照组(112例健康青年人)的BDNF基因1个多态性位点rs1491851和NTRK2基因3个多态性位点rs1147198、rs11140800、rs1565445进行分型,采用广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction,GMDR)分析基因-基因交互作用。结果 在病例组与对照组中,BDNF rs1491851、NTRK2 rs1147198、rs11140800、rs1565445基因型频率与等位基因频率的分布差异均无统计学意义(P>0.05)。GMDR分析结果显示,BDNF基因与NTRK2基因的2~4阶交互作用,分别为两位点模型(rs1491851、rs1147198)、三位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800)和四位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800、rs1565445)。其中四位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800、rs1565445,测试样本精度为0.632 5,交叉一致性检验为10/10,1 000次置换检验P值为0.032~0.033)为最佳模型。结论 BDNF基因与NTRK2基因存在交互作用,可能与青年自杀未遂行为相关。
[关键词] 自杀未遂     脑源性神经营养因子     神经营养性酪氨酸激酶受体Ⅱ型     基因-基因交互作用     青年    
Association of interaction between brain-derived neurotrophic factor gene and neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 gene with suicide attempt in middle and later adolescents
WU Tong1, RAN Liuyi1, JIN Jiajia2, WANG Suya2, LIU Wei1, AI Ming2, CHEN Jianmei2, KUANG LI2     
1. Center for Mental Health, University-Town Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 401331;
2. Center for Mental Health, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, China
[Abstract] Objective To investigate the association of the interaction between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) gene with suicide attempt in adolescents. Methods One single nucleotide polymorphism (SNP) of BDNF gene (rs1491851) and 3 SNPs of NTRK2 (rs1147198, rs11140800, rs1565445) were tested by IMLDRtm multiplex SNP typing in 70 suicide attempters (15~24 years old) and 111 healthy young individuals (control). Analysis on gene-gene interaction was conducted by generalized multifactor dimensionality reduction (GMDR). Results No significant differences were found in genotype frequencies and allele frequencies between the attempters and controls at 4 SNPs (BDNF rs1491851, and NTRK2 rs1147198, rs1140800, rs1565445)(P>0.05). GMDR analysis indicated the interactions between BDNF gene and NTRK2 gene included a two-locus combination (rs1491851, rs1147198), a three-locus combination (rs1491851, rs1147198, rs11140800) and four-locus combination (rs1491851, rs1147198, rs11140800, rs1565445). The four-locus combination was identified as the best model (Bal. Acc. CV test: 0.632 5, CVC consistency: 10/10, permutation test: P=0.032~0.033). Conclusion There are interactions between BDNF gene and NTRK2 gene, which may be associated with suicide attempt in adolescents.
[Key words] suicide attempt     brain-derived neurotrophic factor     neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2     gene-gene interaction     middle and later adolescents    

个体蓄意采取各种手段结束自己生命的行为被称为自杀。据世界卫生组织调查显示,每年至少有80万人死于自杀,我国自杀发生率在5/100 000人以上[1]。研究表明,自杀具有遗传易感性[2]。有研究发现遗传因素约占自杀行为影响因素的45%[3],亦有其他家系[4]、双生子[5-6]等研究表明遗传因素与自杀行为有密切关系。

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养因子家族的成员之一,对中枢神经系统的生长发育、神经元活化、分化有重要作用。本课题组前期的研究中发现,BDNF水平降低与抑郁症自杀行为的发生相关[7]。另有研究表明,BDNF基因的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)rs6265与抑郁症[8-10]、精神分裂症[11]、双相情感障碍[12]等患者的自杀行为发生有关。神经营养性酪氨酸激酶受体2型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2,NTRK2)是BDNF的受体,BDNF通过结合NTRK2在中枢神经系统发挥作用。研究表明,NTRK2基因的单核苷酸多态性位点rs10868235、rs1147198、rs1867283、rs2289656与自杀行为存在关联[13-14]

既往研究发现BDNF与NTRK2存在相互作用,共同参与细胞增殖调节、学习或记忆、突触结构或活动调节等过程[15]。关于BDNF/NTRK2信号通路的研究发现自杀者海马中的BDNF蛋白浓度、NTRK2蛋白的浓度、与两者相关的mRNA量较正常对照有明显下降,且两者蛋白浓度的下降与mRNA量的下降有相关性[16]

本研究以青年为对象,选择BDNF基因的rs1491851位点与NTRK2基因的3个位点rs1147198、rs11140800、rs1565445,通过基因-基因交互作用探讨BDNF基因、NTRK2基因与自杀未遂行为的关系。

1 对象与方法 1.1 研究对象

病例组共入组70例,主要包括:重庆医科大学大一新生、重庆医科大学附属第一医院患者,以及自2010年10月起参与网络心理健康筛查的重庆市高校大一新生发现异常者。入组标准:①汉族;②年龄15~24岁;③右利手;④小学及以上文化;⑤近1年至少有过1次自杀未遂行为;⑥告知情况后同意参加本研究;⑦无重大躯体疾病。本研究于2017年12月通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批(2017-157)。

对照组共入组111例,选取自2010年10月起参与网络心理健康筛查的重庆市高校健康学生及部分志愿者。入组标准:①汉族;②年龄15~24岁;③右利手;④小学及以上文化;⑤无自杀未遂行为、自伤行为等;⑥告知情况后同意参加本研究。

1.2 基因组DNA提取与检测方法

采用EDTA抗凝管采集研究对象外周血样4 mL,使用常规盐析法提取DNA。采用上海天昊生物技术有限公司研发的IMLDRtm多重SNP分型技术进行分型。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件,对病例组与对照组年龄差异分析采用两独立样本t检验;对两组间的性别差异分析采用χ2检验。使用在线统计平台SHEsis(http://analysis.Biox.on)对病例组与对照组各位点分别进行Hardy-Weinberg平衡吻合度检验,对单个位点基因型、等位基因频率进行χ2检验。采用广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction,GMDR)V0.7软件分析各SNP位点的交互作用,并由MDR置换检验软件(MDRpt)进行置换检验。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 一般资料比较

70例病例组中男性28例,女性42例,平均年龄19.48岁;111例对照组中,男性59例,女性52例,平均年龄19.09岁。病例组与对照组相比,年龄(t=3.163, P=0.195)、性别(χ2=2.975,P=0.08)差异均无统计学意义。

2.2 Hardy-Weinberg平衡检验

对照组与病例组BDNF基因1个多态性位点rs1491851,NTRK2基因3个多态性位点rs1147198、rs11140800、rs1565445基因型均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),样本具有代表性。

2.3 基因型与等位基因分布

病例组与对照组比较,BDNF rs1491851,NTRK2 rs1147198、rs11140800、rs1565445基因型频率与等位基因频率的分布差异均无统计学意义(表 1)。

表 1 病例组与对照组等位基因及基因型分布比较[n(%)]
SNP 组别 基因型 χ2 P 等位基因 χ2 P OR 95% CI
rs1491851 C/C C/T T/T C T
病例组 4(5.7) 24(34.3) 42(60.0) 2.605 0.272 32(22.9) 108(77.1) 2.317 0.128 0.685 0.421~1.116
对照组 9(8.1) 49(44.1) 53(47.7) 67(30.2) 155(69.8)
rs1147198 G/G G/T T/T G T
病例组 5(7.1) 30(42.9) 35(50.0) 3.083 0.214 40(28.6) 100(71.4) 2.921 0.087 1.530 0.938~2.497
对照组 5(4.5) 36(32.4) 70(63.1) 46(20.7) 176(79.3)
rs11140800 A/A A/C C/C A C
病例组 4(5.7) 31(44.3) 35(50.0) 0.656 0.720 39(27.9) 101(72.1) 0.224 0.636 0.893 0.560~1.426
对照组 10(9.0) 47(42.3) 54(48.6) 67(30.2) 155(69.8)
rs1565445 A/A A/G G/G A G
病例组 11(15.7) 32(45.7) 27(38.6) 0.749 0.688 54(38.6) 86(61.4) 0.392 0.531 0.871 0.565~1.342
对照组 18(16.2) 57(51.4) 36(32.4) 93(41.9) 129(58.1)

2.4 BDNF基因和NTRK2基因各位点交互作用分析

广义多因子降维法分析结果显示:BDNF rs1491851与NTRK2 rs1147198、rs11140800、rs1565445这4个位点2~4阶的交互作用,分别为两位点模型(rs1491851、rs1147198)、三位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800)和四位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800、rs1565445)。其中四位点模型(rs1491851、rs1147198、rs11140800、rs1565445,交叉检验一致性10/10,训练样本精度0.740 4,测试样本精度0.632 5)为最佳模型。经1 000次置换检验后,四位点模型在对照组和病例组之间的差异具有统计学意义(P < 0.05,表 2)。

表 2 GMDR基因-基因交互作用分析
位点数 最佳模型 训练样本精度 测试样本精度 交叉检验一致性 1 000次置换检验P
1 rs1147198 0.570 6 0.505 2 7/10 0.817
2 rs1491851,rs1147198 0.612 9 0.506 9 7/10 0.809~0.810
3 rs1491851,rs1147198,rs11140800 0.675 1 0.582 0 10/10 0.259~0.260
4 rs1491851,rs1147198,rs11140800,rs1565445 0.740 4 0.632 5 10/10 0.032~0.033

3 讨论

在本研究中,单位点关联分析并未发现BDNF rs1491851和NTRK2 rs1147198、rs11140800、rs1565445与青年自杀行为相关。既往ROPRET等[17]和SCHOSSER等[18]对欧洲人的BDNF基因SNP位点进行检测,结果并未发现BDNF基因rs1491851位点的基因型与等位基因和自杀行为的关联。在NTRK2基因的研究中,也未发现rs1147198、rs11140800位点与自杀行为存在关联[13, 19]。上述对单个多态性位点的研究结果与本研究得出的结果一致,分析原因可能是自杀未遂是一种复杂的行为,病理生理学机制不明确,涉及5羟色胺能、神经营养因子、多巴胺能、HPA轴等多个系统基因[20]。单基因来解释自杀未遂行为的发生机制是比较困难的,所以可能需要通过多基因的交互作用来探索基因与自杀行为的关系。

多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)是最初由RITCHIE等[21]提出,该方法主要应用于卫生统计学、流行病学及遗传学中,它以疾病易感性分类的方式建模,研究基因-基因交互作用。它弥补了Logistic回归在处理高阶交互作用时的局限性。在此基础上,2007年,LOU等[22]提出了GMDR,不但能分析连续变量,还能加入协变量,提高预测的准确度。现在GMDR广泛应用于肿瘤、糖尿病、精神疾病等慢性病的遗传研究中[23-25]。本研究采用GMDR发现四位点模型(BDNF rs1491851,NTRK2 rs1147198、rs11140800、rs1565445)有最佳交叉检验一致性与测试样本精度,且有统计学意义(P < 0.05),说明BDNF基因与NTRK2基因可能存在交互作用,影响了汉族青年自杀未遂行为的发生。但广义多因子降维法也有其局限性,虽然得出了4位点交互作用的模型,但是无法进一步估计主效应和单个位点的贡献程度。

综上所述,本研究所用的样本同质性较高,为研究BDNF基因和NTRK2基因与中国青年人群自杀未遂行为的关系提供了一定的参考价值,为青年自杀未遂行为的多基因交互研究提供了重要的启示。

本研究的不足之处:①样本量相对较小,需要更大样本验证;②受限于条件,选择的SNP位点少,未来还需要纳入更多的SNP位点;③环境因素如童年创伤、生活应激等均会对自杀未遂行为产生影响[2, 26],本次研究未将这些因素纳入分析中;④上述SNP位点突变对基因的影响尚不清楚,无法更深入地分析每个位点的具体作用。下一步的工作需要收集更多样本,纳入更多SNP位点,并在后续研究中考虑基因-环境交互作用的分析。还可以探索各个位点对基因表达的影响以及调控机制,更加详细准确地阐述基因影响青年自杀行为的生物学机制。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811215
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吴同, 冉柳毅, 靳佳佳, 王苏亚, 刘微, 艾明, 陈建梅, 况利.
WU Tong, RAN Liuyi, JIN Jiajia, WANG Suya, LIU Wei, AI Ming, CHEN Jianmei, KUANG LI.
脑源性神经营养因子基因和神经营养性酪氨酸激酶受体Ⅱ型基因交互作用与青年自杀未遂行为的关系
Association of interaction between brain-derived neurotrophic factor gene and neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 gene with suicide attempt in middle and later adolescents
第三军医大学学报, 2019, 41(11): 1065-1069
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(11): 1065-1069
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811215

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收稿: 2018-11-29
修回: 2019-01-22

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