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新型吴茱萸碱衍生物抗小细胞肺癌活性效应的初步评价
江雪均1,2, 杨建波2, 曾梅2, 张景勍2, 胡雪原2, 刘颖菊1,2     
1. 400016 重庆,重庆医科大学药学院:重庆市生物化学与分子药理学重点实验室;
2. 重庆市高校药物工程中心
[摘要] 目的 研究吴茱萸碱(evodiamine, EVO)的两种衍生物:硝基吴茱萸碱衍生物(10-nitro evodiamine derivatives, END)与氨基吴茱萸碱衍生物(10-amino evodiamine derivatives, EAD)对小细胞肺癌细胞株H1688的抗癌活性及机制。方法 H1688细胞分别用不同浓度的吴茱萸碱EVO、END、EAD处理24、48、72 h后用MTT法检测其存活率; 10 μmol/L的EVO、END、EAD处理H1688细胞24 h后, 流式细胞术检测其凋亡与周期; 同样浓度处理48 h后提取总蛋白, Western blot检测Caspase 12、Caspase 9、Caspase 3、细胞色素C(cytochome C, Cyt C)的表达。结果 MTT结果显示, 0.625μmol/L的END或EAD处理24 h后, 即可观察到药物对H1688的抑制作用, 20 μmol/L EVO、END和EAD处理24、48、72 h后, 与0 μmol/L组存活率相比显著降低。END和EAD处理组H1688存活率分别为16.45%和61.20%(PEND=0.000, PEAD=0.046, 24 h)、9.10%和43.37%(PEND=0.000, PEAD=0.000, 48 h)、5.24%和29.55%(PEND=0.000, PEAD=0.000, 72 h); 而EVO处理组存活率为60.81%(P=0.038, 24 h)、21.99%(P=0.000, 48 h)、18.51%(P=0.000, 72 h), 其中20 μmol/L END对H1688抑制效果最好。10 μmol/L的END、EAD处理H1688 24 h后, 细胞凋亡率明显升高, 凋亡率分别为54.98%(P=0.000)和19.73%(P=0.029), 且分别有79.78%(P=0.001)和77.72%(P=0.001)的细胞被阻滞在G2/M期。END、EAD处理48 h后, 与Control组相比, H1688细胞中Caspase 9(PEND=0.011, PEAD=0.026)、Caspase 12(PEND=0.031, PEAD=0.018)、Caspase 3(PEND=0.002, PEAD=0.043)、Cyt C(PEND=0.023, PEAD=0.028)等凋亡相关蛋白均上调。与EVO相比, END对Caspase 3(P=0.026)和Cyt C(P=0.002)作用都明显强于EVO, 而EAD对Caspase家族与Cyt C的作用则与EVO类似。结论 EVO的两种衍生物END、EAD都对小细胞肺癌细胞株H1688有体外抗肿瘤作用, 这种作用呈时间、浓度依赖性, END体外抗肿瘤效果更好。
[关键词] 吴茱萸碱     硝基衍生物     氨基衍生物     小细胞肺癌     凋亡    
Antitumor activity of 2 new evodiamine derivatives against small-cell lung cancer cells in vitro
JIANG Xuejun1,2, YANG Jianbo2, ZENG Mei2, ZHANG Jingqing2, HU Xueyuan2, LIU Yingju1,2     
1. Chongqing Key Laboratory of Biochemistry and Molecular Pharmacology;
2. Chongqing Collegiate Pharmaceutical Engineering Research Center, College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, China
[Abstract] Objective To investigate the antitumor activity and the underlying mechanisms of 2 new derivatives of evodiamine (EVO), namely nitro evodiamine derivatives (END) and amino evodiamine derivatives (EAD), in cultured small-cell lung cancer (SCLC) cells. Methods Human SCLC cell line H1688 was treated with EVO, END, or EAD at different concentrations for 24, 48, or 72 h, and the changes in the cell viability were assessed using MTT assay. The effects of treatment with 10 μmol/L EVO, END or EAD for 24 h on cell apoptosis and cell cycle were investigated using flow cytometry. Western blotting was performed to detect the changes in the expressions of Caspase-9, Caspase-12, Caspase-3, and cytochrome C (Cyt C) in the cells following treatment with 10 μmol/L EVO, END or EAD for 48 h. Results MTT assay showed that treatment with END or EAD for 24 h at the concentration as low as 0.625 μmol/L was sufficient to reduce the viability of H1688 cells. Treatment of the cells with 20 μmol/L END or EAD significantly lowered the cell viability to 16.45% (P=0.000) and 61.20% (P=0.046) at 24 h, to 9.10% (P=0.000) and 43.37% (P=0.000) at 48 h, and to 5.24% (P=0.000) and 29.55% (P=0.000) at 72 h, respectively; the viability of EVO-treated cells was 60.81% (P=0.038) at 24 h, 21.99% (P=0.000) at 48 h, and 18.51% (P=0.000) at 72 h. Treatments of the cells with 10 μmol/L END and EAD for 24hboth induced obvious cell apoptosis with apoptotic rates of 54.98% (P=0.000) and 19.73% (P=0.029), respectively, and caused cell cycle arrest in G2/M phase in 77.78% (P=0.001) and 77.72% (P=0.001) of the cells, respectively. Treatments with 10 μmol/L END and EAD for 48 h both significantly upregulated the expression of Caspase-9(P=0.011, 0.026), Caspase-12(P=0.031, 0.018), Caspase-3(P=0.002, 0.043) and Cyt C(P=0.023, 0.028) in H1688 cells. END produced stronger effects than EVO in up-regulating caspase-3(P=0.026) and Cyt C(P=0.002); the effects of EAD on caspase family and Cyt C were similar to those of EVO. Conclusion Both of the two derivatives of EVO, END and EAD, and particularly the former, have concentration- and time-dependent antitumor effects against H1688 cells in vitro. Both END and EAD can cause cell cycle arrest in G2/M phase and induce apoptosis of H1688 cells via the mitochondrial pathway.
[Key words] evodiamine     nitro evodiamine derivatives     amino evodiamine derivatives     small-cell lung cancer     apoptosis    

吴茱萸碱(evodiamine, EVO)是《神农本草经》中记载的芸香科植物吴茱萸的天然活性成分,对众多肿瘤细胞有积极的抗肿瘤活性,如肝细胞癌[1]、胶质母细胞瘤细胞[2]、卵巢癌[3]、小细胞肺癌[4-5]等,且其机制涉及阻滞细胞周期、促进细胞凋亡促进自噬、抑制肿瘤的侵袭与转移等[6]。由于EVO水溶性差,限制其在临床上广泛应用。目前的研究均致力于改善其溶解性及体内吸收,以提高其生物利用度,从而增强抗肿瘤活性。本课题组为提高EVO的生物利用度设计了几种不同的衍生物[7-8],期望在改善其溶解度的同时增强抗肿瘤活性。本研究前期初步探究了在C10位上分别衍生硝基和氨基两种衍生物:硝基吴茱萸碱(10-nitro evodiamine derivatives, END)和氨基吴茱萸碱(10-amino evodiamine derivatives, EAD)[9],化学结构见文献[7]。发现EVO可以促进小细胞肺癌H1688和H446细胞凋亡[4-5],且END与EAD相比较于EVO溶解度和渗透性均有所改善[7]。本研究拟探索这两种衍生物抗小细胞肺癌H1688细胞肿瘤活性。

1 材料与方法 1.1 材料与试剂

EVO购自武汉远成共创科技有限公司(纯度>99%);END和EAD由重庆医科大学高校药物工程中心胡雪原副教授课题组提供(纯度>99%)。人小细胞肺癌细胞株H1688购自中国科学院。

RPMI1640培养基,胰蛋白酶均购自美国HyClone公司;胎牛血清购于澳大利亚Ausgene X公司;二甲基亚砜购自美国Sigma公司;噻唑蓝(MTT)、细胞周期检测试剂盒购于鼎国昌盛生物科技有限公司;Annaxin-Ⅴ FITC/PI细胞凋亡试剂盒购于南京Vazyme公司;β-actin、Caspase3、Caspase9、Caspase12、细胞色素C(cytochome C, Cyt C)等抗体购自武汉三鹰生物技术有限公司。

1.2 MTT法检测H1688存活率

取对数生长期的H1688细胞,以2 000个/孔的密度接种于96孔板中,24 h后分别更换为含药培养基(EVO、END、EAD的浓度均为0、0.625、1.25、2.5、5、10 μmol/L和20 μmol/L)。其中,Control组为正常培养细胞,给药组为DMSO、EVO、END、EAD组,0 μmol/L为含0.1% DMSO的培养基,其DMSO的含量分别与EVO、END、EAD组最高剂量相同。药物浓度根据课题组前期研究设立[4]。给药后24、48、72 h在各孔中加入MTT溶液(5 mg/mL)20 μL,置于37 ℃,5% CO2环境中培育4 h。用酶标仪(VARIOSKAN LUX, 赛默飞,美国)以490 nm激发波长检测各孔光密度。细胞存活率计算公式如下:

1.3 流式细胞术检测凋亡和周期

取处于对数生长期的H1688细胞,接种于6孔板中,每孔3×105个。细胞贴壁生长24h后分别把各孔原有完全培养液替换成含EVO、END、EAD的培养基(浓度均为10 μmol/L[4]),药物浓度根据课题组前期研究设立[4];Control组替换为含0.5% DMSO的完全培养基。于培养箱中培养24 h,分别收集各孔细胞。

细胞凋亡检测:PBS洗涤收集的细胞2遍后,Annaxin-Ⅴ FITC/PI染色,流式细胞仪(CytoFLEX FCM,Beckman)检测。细胞周期检测:PBS洗涤收集的细胞2遍,用70%冰乙醇固定24 h后,碘化丙啶(propidium iodide, PI)染色流式细胞仪检测。

1.4 Western blot检测凋亡相关蛋白

取对数生长期的H1688细胞接种于6孔板中细胞密度为3×105,贴壁24 h后把原培养液置换为含药培养液(EVO、END、EAD均为10 μmol/L[4],Control组为含0.5% DMSO的完全培养基),培养48 h后,提取总蛋白。药物浓度根据课题组前期研究设立[4]。沸水浴10 min致蛋白变性后,于-80 ℃保存。分离胶浓度为15% SDS-PAGE凝胶,电泳1h50 min后转至PVDF膜上。5%脱脂奶粉常温封闭1.5 h,加入抗体Caspase 9/3/12(1 :1 000)、β-actin(1 :1 000),4 ℃过夜孵育。TBST洗涤3次,5 min/次,二抗(1 :2 000)常温孵育1.5 h,TBST洗涤3次,5 min/次。再孵育辣根素过氧化物酶(HRP)发光液(1 :2 000)40 min,TBST洗涤3次,5 min/次,ECL发光成像。Image Lab计算各条带体积,各组结果与β-actin比较。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件分析各项结果。计量数据以x±s表示,多组之间比较采用单因素方差分析,采用SNK-q检验作两两比较,检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 EVO、END、EAD对H1688细胞形态学的影响

EVO、END、EAD处理48 h后,细胞发生形态学改变。正常H1688细胞为有触角或长拖尾,类似梭形。END、EAD处理24 h后,H1688细胞明显胀大,形态由原有的拖尾梭形变为椭圆形,且细胞中出现大量空泡,与EVO处理后形态相似。如图 1所示。

A: Control;B: DMSO;C: EVO;D: END;E: EAD 图 1 DMSO、EVO、END、EAD处理后H1688细胞形态学改变(×100)

2.2 END、EAD对H1688存活率的影响

为考察衍生物END和EAD是否与EVO一样对肿瘤细胞具有时间以及剂量依赖性,分别考察了END、EAD在不同浓度(0、0.625、1.25、2.5、5、10 μmol/L和20 μmol/L)和不同时间(24、48、72 h)对H1688细胞存活率的影响。用0.625μmol/L的EVO、END、EAD处理24 h,即可观察到H1688细胞死亡。高浓度END和EAD(20 μmol/L)处理24、48、72 h后,分别与0 μmol/L相比,其存活率显著降低。24 h时EVO(P=0.038)和EAD(P=0.000)仅最高浓度(20 μmol/L)的存活率与Control组存在统计学差异,10 μmol/L给药组与Control组存活率之间未见统计学差异,而END组在处理24 h后,10 μmol/L和20 μmol/L处理组存活率与Control组间均有明显差异(P10 μmol/L=0.010,P20 μmol/L=0.000)。END、EAD对H1688的抑制作用呈现时间依赖性和剂量依赖性,20 μmol/L END处理72 h 后对H1688的抑制效果最好,存活率仅5.24%,如图 2所示。

a:P < 0.05;b:P < 0.01,与0 μmol/L比较 图 2 EVO(A)、END(B)和EAD(C)对H1688细胞存活率的影响(%,x±sn=3)

EVO、END、EAD在不同时间对H1688的IC50图 3所示。处理24 h后,两种衍生物的IC50均较EVO降低。与EVO相比,处理72 h后,END的IC50值下降了43.5%。

图 3 EVO、END和EAD对H1688细胞IC50的影响

2.3 流式细胞术检测END、EAD对H1688细胞凋亡的影响

END、EAD处理24 h后,细胞形态胀大,并出现空泡状和死亡。为进一步明确药物抗肿瘤作用是否与凋亡有关,用流式细胞仪分别检测END和EAD(浓度均为10 μmol/L)处理24 h后H1688的凋亡情况,如图 4所示。Control组细胞凋亡率仅为6.18%,EVO、END、EAD处理组凋亡率均高于Control组(PEVO=0.035,PEND=0.000,PEAD=0.029),其中END在处理24 h后,H688凋亡率是EVO处理组的2.8倍(P=0.003)。

A~D:流式细胞仪检测Control(A)、EVO(B)、END(C)、EAD(D)处理后H1688细胞凋亡的情况;E:凋亡率统计;a:P < 0.05,与Control组比较;b:P < 0.05,与EVO组比较 图 4 DMSO、EVO、END、EAD对H1688细胞凋亡的影响

2.4 流式细胞术检测END、EAD对H1688细胞周期的影响

用10 μmol/L的EVO、END、EAD分别处理24 h后,与Control组相比,各处理组处于G2/M期的细胞均明显增多:EVO组是Control组的5.09倍(P=0.002),END组是Control组的6.39倍(P=0.001),EAD组是Control组的6.23倍(P=0.001)。G1/G0期细胞数与Control组相比:END组(P=0.000)和EAD组(P=0.000)与EVO相比明显减少。见图 5

A~D:流式细胞仪检测Control(A)、EVO(B)、END(C)、EAD(D)处理后H1688细胞凋亡的情况;E:H1688细胞周期统计;a:P < 0.01,与Control组比较;b:P < 0.01,与EVO组比较 图 5 DMSO、EVO、END、EAD对H1688细胞周期的影响

2.5 Western blot检测END、EAD对H1688凋亡相关蛋白的影响

H1688细胞用10 μmol/L的EVO、END、EAD处理48 h后,提取总蛋白,通过Western blot法检测线粒体凋亡相关蛋白Caspase 9、Caspase 12、Caspase3、Cyt C等表达。从Western blot结果可看出END、EAD处理后,H1688细胞Caspase 3、Caspase9、Caspase12、Cyt C均明显上调,如图 67所示。与EVO相比,END上调Caspase 3(P < 0.05)与Cyt C(P < 0.05)的作用相对增强,而EAD对Caspase家族成员与Cyt C的调节作用与EVO相比,未见明显差异。

A:Western blot检测END处理后H1688细胞的蛋白表达;B:END处理后H1688细胞的相对表达量;1:Caspase9, 2:Caspase 12, 3:Caspase 3, 4:Cyt C;a:P < 0.05,b:P < 0.01,与Control组比较;c:P < 0.05,与EVO组比较 图 6 10 μmol/L EVO或END分别处理H1688细胞48 h后对凋亡相关蛋白表达的影响

A:Western blot检测EAD处理后H1688细胞的蛋白表达;B:EAD处理后H1688细胞的相对表达量;1:Caspase9, 2:Caspase 12, 3:Caspase 3, 4:Cyt C;a:P < 0.05,与Control组比较;b:P < 0.05,与EVO组比较 图 7 10 μmol/L EVO或EAD分别处理H1688细胞48 h后对凋亡相关蛋白表达的影响

3 讨论

EVO提取于吴茱萸或石虎的近成熟果实,是吲哚喹唑啉生物碱,目前临床主要用于镇痛、止呕、减肥等方面。近年来大量研究证实EVO具有抗肿瘤作用。由于EVO溶解度低(0.17 μg/mL),体内代谢清除快,在大鼠体内生物利用度仅为16.96%,限制其在临床的广泛使用[10-11]。为改善其物理化学性质,目前已开发了不同的衍生物,如EVO 5-羧基二胺衍生物[12]、EVO一氧化氮供体衍生物[13]、N13-取代的EVO衍生物[14]等。

李娜等[7]从EVO苯环上的C10进行衍生,合成的END、EAD,水中溶解度分别约为0.22 μg/mL和20.75 μg/mL;logP分别为1.22和1.30。EVO溶解度为0.17 μg/mL,logP 0.53,END与EAD溶解度相对EVO均有所提高,且EAD比EVO提高了1.21倍。而油水分配系数logP则相对于EVO提高了约2倍。

本研究中使用END与EAD处理小细胞肺癌细胞株H1688,与李娜前期用此两种衍生物处理结肠癌细胞株HCT-116的药效学研究结果有所不同。李娜用两种衍生物处理HCT-116后,发现EAD对其活性抑制最明显,但END体外抑制结肠癌细胞的活性甚至比EVO还低。而本研究使用该两种衍生物处理小细胞肺癌细胞株H1688后考察其存活率发现END与EAD作用24 h的抑制效果都比EVO好,且END在高浓度(20 μmol/L)处理72 h后抑制效果最好,H1688存活率仅5.24%左右。随后检测该两种衍生物以10 μmol/L浓度处理24 h后对凋亡的影响,发现两种衍生物都可以诱导H1688凋亡。且在周期检测中发现,两种衍生物都能阻滞H1688细胞在G2/M期,与FANG等[4]报道的EVO对H1688的作用一致,且END作用更显著。说明不同的肿瘤细胞对3种化合物的敏感性不同,END对小细胞肺癌更有效。

EVO对肿瘤细胞的抑制作用与多种通路相关。CHEN等[15]报道EVO通过激活人卵巢癌细胞中的JNK和PERK诱导细胞凋亡。WEI等[16]发现通过调节PI3K/Akt途径提高EVO对胰腺癌的抗肿瘤作用。FANG等[4]证实EVO对小细胞肺癌细胞的抗肿瘤作用并非通过FAS/Caspase 8的死亡受体激活途径,而是通过线粒体凋亡。EVO处理后,由于线粒体膜通透性增加,导致线粒体膜电位下降,释放出大量Cyt C,从而激活Caspase12、Caspase 9和Caspase 3的一系列凋亡级联反应。我们通过Western blot对凋亡相关蛋白Cyt C、Caspase12、Caspase 9和Caspase 3的检测发现,EAD和END也诱导以上蛋白表达,且END上调Caspase 3和Cyt C的作用明显比EVO强;结合流式细胞术检测的凋亡率,END处理24 h后达到54.98%,是EVO处理组凋亡率的2.8倍,说明END可诱导H1688细胞凋亡,且诱导凋亡的作用比EVO更好,END也通过线粒体凋亡通路抑制H1688细胞的活性,对线粒体的作用更强。END对Caspase 12的上调作用与EVO相当,说明END可能与EVO一样可以诱导内质网应激而影响细胞内钙离子浓度,导致Caspase 12上调。但END对Caspase 9的上调不如EVO强,提示END对H1688的Caspase 3影响可能还存在其他诱导凋亡的通路。另外,EAD上调Caspase 3和Caspase 12与EVO作用相近,上调Cyt C的作用弱于EVO,说明EAD也可以引起内质网应激导致的钙离子浓度变化,引起细胞凋亡,但EAD对线粒体的作用较弱。

综上所述,END和EAD对小细胞肺癌都有治疗价值,END对小细胞肺癌的抗肿瘤效应比EVO更强,而EAD的抗肿瘤活性稍弱于EVO。但与EVO相比,END与EAD的水溶性增加或油水分配系数增加,有利于药物在体内的吸收、分布以及药物制剂的制备,使药物在体内能更好地发挥抗肿瘤效应。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811186
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

江雪均, 杨建波, 曾梅, 张景勍, 胡雪原, 刘颖菊.
JIANG Xuejun, YANG Jianbo, ZENG Mei, ZHANG Jingqing, HU Xueyuan, LIU Yingju.
新型吴茱萸碱衍生物抗小细胞肺癌活性效应的初步评价
Antitumor activity of 2 new evodiamine derivatives against small-cell lung cancer cells in vitro
第三军医大学学报, 2019, 41(10): 961-968
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(10): 961-968
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811186

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收稿: 2018-11-27
修回: 2019-01-02

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