侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)指致病真菌侵入人体内，在组织、器官或血液中生长繁殖，并导致炎症反应、组织损伤、器官功能障碍的疾病[1]。近年来，随着广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、各种有创诊疗操作的广泛运用，IFI的发病率呈逐年上升趋势[2]。患者一旦发生IFI，病情发展迅速，常导致严重的全身性感染甚至多器官功能衰竭，若诊治不及时，病死率会显著增加。因此，对IFI的高危人群进行早期诊断、及时实施有效的干预措施对改善预后十分重要[3]。ICU的患者常存在器官功能障碍，发生IFI的风险尤其高，目前对于重症患者发生的IFI提倡分层治疗方式，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗[4]，但由于IFI临床表现复杂多样、临床诊断手段有限，易被漏诊、误诊或过诊[5]。当临床医师在决策困难时，需要一个科学合理的评分系统来预测患者发生IFI的风险，以辅助判断抗真菌治疗的确切时机。目前有多个版本的真菌感染评分系统，其中临床应用较为广泛的是由美国西弗吉尼亚大学医学院创建的真菌感染危险因素评分系统(Multi-disease risk assessment program，MDRA)[6]。该评分方案指出，对于ICU患者，当MDRA评分≥30分，予以加强监测；当MDRA评分≥40分，予以立即治疗。但由于该评分系统的初衷并非单独针对ICU内这一特殊患者群设计的，且在临床实际运用中发现，以MDRA 30分作为抗真菌治疗的起点过于宽泛、误诊率较高，以40分作为抗真菌治疗的起点又可能错过最佳治疗时间，对改善预后效果不理想，无法有效指导临床实践。因此，若完全按照原始的MDRA评分标准来确定抗真菌治疗的时机并不能很好的指导临床实践。本研究结合原始MDRA评分标准，运用回顾性研究方法，通过收集IFI高危患者的临床资料，分析研究获取适合ICU患者的修正性MDRA评分标准，以期帮助广大ICU医师在临床决策困难时运用修正性MDRA评分结合临床实际情况做出可能的最佳治疗时机的选择，对规范合理用药也具有重要意义。
1 资料与方法 1.1 一般资料2016年7月至2018年6月，重庆医科大学附属第一医院重症监护病房共收治患者1 992例，参照2007年中华医学会重症医学分会制定的“重症患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南”中的侵袭性真菌感染高危因素标准[4]，筛选出393例具有IFI高危因素的患者，设计统一的病例观察表格用于收集相关数据。病例观察表包含的具体内容有：①一般情况：姓名、年龄、性别、住院号、入院诊断、APACHEⅡ评分、使用机械通气天数、ICU住院天数、住院总费用；②基础疾病：是否有糖尿病、实体肿瘤、血液系统恶性肿瘤、粒细胞减少(＜1×109/L)；③危险因素：机械通气、胃肠道手术、使用广谱抗生素、中心静脉插管、留置尿管、TPN、反复入住ICU；④患者感染情况：体温、血象、G试验、GM试验、病原学结果；⑤MDRA评分；⑥患者预后：转出ICU、出院或死亡。
1.2 纳入及排除标准纳入标准：年龄＞18岁，入住ICU时间＞48 h，使用抗生素超过72 h仍有发热，并且存在IFI的高危因素。排除标准：患者在转入ICU前已经确诊或临床诊断为IFI，并已进行抗真菌治疗。
1.3 分组方案从患者入住ICU第3天开始，利用美国西弗吉尼亚大学医学院建立的真菌感染危险因素评分系统(multi-disease risk assessment program，MDRA)对高危患者进行每日评分，评分标准见表 1。当患者在ICU治疗期间MDRA评分始终＜30分者，不入组；当日MDRA评分≥30分时：24 h内使用抗真菌药物治疗的患者纳入A组，未在24 h内使用抗真菌药物的患者纳入B组；当日评分≥40分者(前期评分均＜30分)，24 h 内使用抗真菌药物治疗的患者纳入A1组，未在24 h内使用抗真菌药物的患者纳入B1组。
| 临床危险因素 | 评分 | 实验室危险因素 | 评分 |
| 广谱抗生素治疗≥4 d | 5 | 血培养阳性(＜48 h) | 5 |
| 胃肠道手术 | 5 | 血中发现致病菌 | 5 |
| 中央导管 | 5 | 4次血培养，2次以上阳性 | 5 |
| 抗生素治疗4 d后，体温仍＞38 ℃ | 5 | 4次血培养，1~2次阳性 | 3 |
| 血液系统恶性肿瘤 | 5 | 白细胞＞10×109/L | 3 |
| 低血压 | 3 | 血培养多次阳性(≥2 d) | 3 |
| 糖尿病 | 3 | 尿菌培养阳性 | 1 |
| 留置导尿管 | 3 | 被污染的阳性血培养 | 1 |
| 人工呼吸机应用≥2 d | 3 | 痰中见真菌定殖 | 1 |
| 全肠外营养(TPN) | 3 | ||
| 粒细胞减少症，白细胞＜1.0×109/L | 3 | ||
| 多次入住ICU | 3 | ||
| 实体肿瘤 | 3 | ||
| 创伤 | 3 | ||
| 外周导管置入 | 1 |
1.4 方法及指标 1.4.1 分析方法
按照欧洲癌症研究治疗组及真菌研究组(EORTC/MSG)诊断标准[7]，侵袭性真菌感染的诊断由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学、组织病理学4部分组成[4]，其中组织病理学是诊断IFI的金标准，根据这4部分情况，将纳入研究的患者分为确诊、临床诊断、拟诊和非IFI四种类型，以确诊和临床诊断IFI作为MDRA评分的阳性对照组，以拟诊和非IFI作为MDRA评分的阴性对照组。
1.4.2 分析指标① 当MDRA评分分别≥30分和≥40分时对确诊及临床诊断为IFI患者的敏感性，特异度，Youden指数，阳性预测率及阴性预测率；②根据ROC曲线分析，在MDRA为30~40分之间找到针对IFI诊断效能最高的截断点(cut-off point)；③比较当分别取30分、40分以及计算出的cut off值作为临床抗真菌治疗的起点，是否及时抗真菌治疗对ICU患者的治疗效果(病死率、平均机械通气天数、ICU平均住院天数、住院总费用)有无统计学差异，以期为临床更好的把握抗真菌治疗的时机提供依据。
1.5 统计学分析采用SPSS 25.0进行统计分析。计数资料采用χ2检验，两组正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料采用秩和检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)及约登指数选取最佳cut off值。
2 结果 2.1 基本情况A、B组及各亚组患者的性别、年龄、APACHE Ⅱ评分组间差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 MDRA评分对IFI的预测价值ICU收治的患者中，具有IFI高危因素的有393例，MDRA评分≥30分者共276例，最终确诊和临床诊断为IFI的101例，MDRA评分结果见表 2。当MDRA=30分，诊断IFI敏感度100%，特异度40.7%，阳性预测值36.59%，阴性预测值100%；当MDRA=40分，诊断IFI敏感度75.65%，特异度95.21%，阳性预测值86.14%，阴性预测值90.85%；MDRA评分的ROC曲线见图 1。曲线下面积为0.940(95%CI=0.917~0.963)，标准误为0.012，P < 0.001；当MDRA评分取36.5时，约登指数获最大值为0.72，但临床统计的MDRA值均为整数，为获得更高的灵敏度，提高IFI的检出率，故取MDRA=36分，此时诊断IFI敏感度为85.61%、特异度为89.38%，阳性预测值78.47%，阴性预测值93.21%，在诊断IFI的效能上比MDRA=30或40分更为理想，对IFI的排除诊断具有较好的临床意义。
| MDRA评分 | Se | Sp | PPV | NPV | Youden指数 |
| MDRA≥30 | 100% | 40.07% | 36.59% | 100% | 0.401 |
| MDRA≥40 | 75.65% | 95.21% | 86.14% | 90.85% | 0.709 |
| MDRA≥36 | 85.61% | 89.38% | 78.47% | 93.21% | 0.750 |
|
| 图 1 MDRA的ROC曲线 |
2.3 应用MDRA评分指导临床抗真菌治疗时机的效果评估
共有276例患者MDRA评分≥30分，其中24 h内启动抗真菌治疗方案组(A组92例)，与未及时(未使用抗真菌药物或抗真菌治疗时间延迟24 h以上)启动抗真菌治疗方案组(B组184例)相比，前者的病死率明显下降(P < 0.05)，呼吸机使用时间及ICU住院时间明显缩短(P < 0.05)，但住院费用明显增加。见表 3。故若以MDRA=30分作为临床决策抗真菌治疗的cut-off值，虽可能使ICU中IFI患者的预后得到改善，但亦会明显增加患者的住院费用，同时误诊、滥用抗真菌药物的可能性较大。
| 项目 | A组(n=92) | B组(n=184) | t/χ2 | P值 |
| 性别 男 | 53 | 110 | 0.12 | 0.729 |
| 女 | 39 | 74 | ||
| 年龄(岁) | 61.75±15.181 | 62.530±15.169 | -0.401 | 0.689 |
| APACHEⅡ评分 | 21.1±7.504 | 20.95±6.625 | 0.172 | 0.864 |
| 确诊或临床诊断为IFI | 35 | 66 | 0.125 | 0.724 |
| 呼吸机使用时间(天) | 9.100±4.025 | 11.84±5.419 | -4.276 | 0 |
| ICU住院时间(天) | 12.73±5.527 | 16.15±16.723 | -3.105 | 0.002 |
| 住院费用(元) | 181 862.49±73 419.40 | 159 370.66±80 138.18 | 2.259 | 0.025 |
| 死亡人数 | 8 | 42 | 8.256 | 0.004 |
共有87例患者的MDRA评分≥40分，其中24 h内启动抗真菌治疗方案组(A1组30例)，与未及时启动抗真菌治疗方案组(B1组57例)相比，两组患者的病死率，呼吸机使用时间，ICU住院时间及住院费用差异均无统计学意义(表 4)。若以MDRA=40分作为临床决策抗真菌治疗的cut-off值，漏诊率过高，治疗启动延迟，可能无法改善ICU中IFI患者的预后。
| 项目 | A1组(n=30) | B1组(n=57) | t/χ2 | P值 |
| 性别 男 | 18 | 32 | 0.12 | 0.729 |
| 女 | 12 | 25 | ||
| 年龄(岁) | 63.27±14.769 | 63.07±13.288 | 0.063 | 0.95 |
| APACHEⅡ评分 | 22.80±7.303 | 22.60±7.382 | 0.123 | 0.903 |
| 确诊或临床诊断为IFI | 24 | 49 | 0.518 | 0.472 |
| 呼吸机使用时间(天) | 11.38±4.148 | 11.40±4.725 | -0.01 | 0.992 |
| ICU住院时间(天) | 14.73±4.906 | 15.12±7.424 | -0.293 | 0.77 |
| 住院费用(元) | 201 824.37±60 660.79 | 177 223.96±89 957.76 | 1.344 | 0.183 |
| 死亡人数 | 4 | 14 | 1.51 | 0.219 |
根据原始的MDRA评分标准，当MDRA值在30~40分时考虑启动抗真菌治疗，但当MDRA值恰好处于此范围值之间时往往仍难以判断是否需要开始抗真菌治疗，我们期待有更加精确的cut off值帮助临床决策，在IFI的诊断方面我们分析得出，当取MDRA=36分为截断值时，相比MDRA=30分或40分时具有更好的诊断效能。诊断结果决定治疗方案，故我们尝试分析当MDRA=36分时是否及时抗真菌治疗对患者治疗效果的影响。
在393例高危患者中，共有113例患者的MDRA评分≥36分，其中24 h内启动抗真菌治疗方案组(A0组37例)，与未及时启动抗真菌治疗方案组(B0组76例)相比，病死率明显下降(P < 0.05)，呼吸机使用时间及ICU住院时间明显缩短(P < 0.05)，两者的住院费用差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。由此发现，当以MDRA=36分作为临床抗真菌治疗的起点，可能会改善ICU内IFI患者的预后。
| 项目 | A0组(n=37) | B0组(n=76) | t/χ2 | P值 |
| 性别 男 | 20 | 42 | 0.015 | 0.904 |
| 女 | 17 | 34 | ||
| 年龄/岁 | 62.49±13.846 | 62.76±14.588 | -0.096 | 0.924 |
| APACHEⅡ评分 | 22.76±7.124 | 21.87±7.126 | 0.622 | 0.535 |
| 确诊或临床诊断为IFI | 27 | 55 | 0.005 | 0.946 |
| 呼吸机使用时间/d | 10.05±4.449 | 12.66±5.177 | -2.034 | 0.045 |
| ICU住院时间/d | 13.32±5.334 | 16.59±7.460 | -2.667 | 0.009 |
| 住院费用/元 | 187 637.65±66 979.80 | 176 051.09±89 658.74 | 0.697 | 0.488 |
| 死亡人数 | 4 | 21 | 4.087 | 0.043 |
3 讨论
在过去的几十年内，随着骨髓及实体器官移植、广谱抗生素的长期运用以及免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛应用，使得免疫功能障碍的患者增加，侵袭性真菌感染(IFI)的发病率及病死率亦不断增加[8]，同时侵袭性真菌感染的流行病学也在发生变化[9]。如今在全球范围内引起严重感染的条件致病真菌种类逐年增加，念珠菌属中占比最高的白念珠菌临床分离率有所降低，而非白念珠菌比例正在升高[10]。过去人们对IFI的认识主要集中在血液、肿瘤和呼吸病房的患者身上。而ICU患者有其特殊的危险因素，患者的解剖生理屏障的完整性易受到破坏：由于病情需要，常需留置各种侵入性导管(如气管插管、深静脉导管、PICC等)，且由于消化道往往难以正常利用，原本在人体浅表皮肤或粘膜定植的条件致病真菌容易通过被破坏的生理屏障进入原本无菌的血液和深部组织，引起IFI。在所有的ICU院内感染中IFI达10%左右，其病情进展快，病死率可达50%以上[5, 11]。
IFI的诊断尤为困难，分析其原因主要有以下几个方面：①早期临床及影像学表现多不具有典型特征[12]；②病原学培养周期耗时长且结果阳性率低；③确诊所需的组织病理学标本难以获取。真菌抗原及代物的检查相较于前述手段而言更为便捷，但该检查的干扰因素多，准确性不高。目前诊断IFI最具有权威性的是欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICC)和美国真菌病研究组(MSG)所制定的诊断标准[7]。它将IFI的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3个层次，并分别从宿主因素、临床标准、微生物学标准和组织病理等4个方面进行诊断。正如前面提到的侵袭性真菌感染的金标准往往需要组织病检获取，在大型教学医院临床上都很难完成。它受感染部位、患者危重程度、技术操作、医院硬件条件等多因素限制，在基层医院就更难实施，所以更多是依靠临床诊断，而临床诊断即便在有指南或专家共识的帮助下，仍然受医生主观和经验干扰较多，特别是在某些怀疑真菌感染的边缘性诊断。目前国内外针对IFI仍以经验性治疗为主，早期用药可能会造成药物滥用，增加药物相关不良反应、导致耐药菌增多，还会增加患者的住院费用；而错过最佳用药时机可能造成病情得不到有效控制，死亡风险增加、住院时间延长、住院费用增加等。在这种形势下，如果有一个临床可以参考的、通过研究比较后的真菌感染风险评分标准用于辅助临床医生早期识别IFI的高危人群，通过评分辅助确定抗真菌治疗的可靠时机，对减少病死率，减少医疗费用，提高疗效具有重要的临床意义[13]。
目前临床在细菌、病毒和真菌、寄生虫感染中，只有真菌感染有评分的使用，可见侵袭性真菌感染在临床判断的特殊困难性。针对侵袭性真菌感染危险因素的评分系统不乏推陈出新，包括Sevilla评分、Candida评分和MDRA评分系统。其中Sevilla评分由西班牙研究团队于2005年提出，将念珠菌感染的危险因素分为念珠菌定植，宿主因素和患者的临床状态三部分，并赋予不同的分值，从而评估侵袭性念珠菌感染风险[14]，但目前尚无大型研究用于验证其优劣性，且仅用于评估念珠菌属感染的风险，临床运用存在局限性。Candida评分由Leon等2006年首次提出，该方案总结了四种念珠菌感染相关的危险因素，并整理成公式用于评估念珠菌感染风险[15]，2007年进一步修正公式为Candida score=1×全胃肠外营养+1×外科手术+1×念珠菌定植+2×脓毒症。该公式对侵袭性念珠菌的早期诊断具有一定价值，但与Sevilla评分一样，无法对所有侵袭性真菌感染风险进行评估。临床上最早开始运用，也是目前应用相对较广泛的是美国西弗吉尼亚大学医学院在1988年建立的真菌感染危险因素评分系统(Multi-diseases Risk Assessment Program，MDRA)，用于评估疑似IFI患者的病情，并指出针对ICU患者，MDRA评分≥30分可经验性使用抗真菌药物，MDRA≥40分需立刻进行抗真菌治疗。该方案的提出对IFI早期预测有一定指导意义，但因其并非专门为ICU患者设计，加之ICU特殊高危患者人群，临床实践中发现照搬该评分标准，难以使ICU患者获益。本研究使用MDRA评分系统对纳入的具有IFI高危因素的393例患者进行真菌评分，将确诊和临床诊断为IFI的患者作为阳性对照，将拟诊及非IFI患者作为阴性对照，结果显示，以MDRA≥30分为标准，诊断阳性率为36.6%；以MDRA≥40分为标准，诊断阳性率82.1%。但考虑到临床上对IFI的确诊尤为困难，出现漏诊的几率高，真实的阳性率可能还会高于上述水平。
根据MDRA评分系统确立的干预措施：针对ICU患者，当MDRA评分≥30分，予以加强监测；当MDRA评分≥40分，予以立即治疗。但统计显示当MDRA评分在30~40分之间仍存在较多后期诊断(确诊或临床诊断)为IFI的患者，若取40分作为抗真菌治疗的起始值，可能使这些患者的治疗被延误，影响预后，导致患者的死亡风险增加、住院时间延长和住院费用的增加。本研究分别以30分及40分作为抗真菌治疗的起始点，根据临床上是否及时采取抗真菌治疗措施将患者进行分组分析。研究表明，以30分为起始点时，24 h内及时抗真菌治疗虽然可降低患者的病死率，有效减少患者使用呼吸机的时间及ICU入住时间(A组vs B组，P < 0.05)，但同时会明显增加患者的住院费用，也增加了抗真菌药物过度使用或滥用的机率；以40分作为起始点时，即使临床上积极进行抗真菌治疗，也无法改善患者的预后，与未及时进行抗真菌治疗组相比，两组患者的平均机械通气时间，ICU住院时间、住院费用、病死率差异均无统计学意义(A1组vs B1组，P>0.05)。根据上述结果，抗真菌治疗时机过早可能引起药物治疗过度，增加ICU患者的住院费用，但进行抗真菌治疗过晚又会错过最佳治疗时机，患者的病情不能有效控制，预后差。故无论是以30分或40分作为抗真菌治疗的起始点，均不能很好的指导ICU抗真菌治疗的临床实践。所以MDRA评分在ICU患者的评价中存在局限性，也正是本研究需要修正的地方。本研究对近年来本院ICU收治的院内发生IFI的患者进行回顾性分析，修正了MDRA评分，以36分为介入点能在一定程度上避免抗真菌药物的过度使用，对临床上合理用药有一定帮助，同时通过对预后相关指标进行分析，以MDRA=36分为临床抗真菌的基线值，可能会改善高危患者的临床预后(A0组vs B0组，P < 0.05)，值得临床借鉴和进一步研究。但需要说明的是，作为临床上侵袭性真菌感染的风险评估方式，修正后的MDRA评分仍具有其局限性，该评分结果要结合临床，立足于临床，为临床诊断提供参考，不能单单以评分就给予诊断，需结合患者实际情况来决定抗真菌治疗的时机，以缓解临床医疗实践困惑及造福更多的ICU患者。
综上，本研究在现有样本量基础上分析了原始MDRA评分标准在ICU患者临床实践中存在的不足，提出了可行的修正参考标准，修正后的评分更适用于指导ICU患者的临床实践，既可以减少临床资源的浪费(减少抗真菌药的滥用等)，也可以尽量降低临床治疗时机的延误的概率，值得初步推广应用实践。但本研究的不足之处是纳入样本量相对较少，欲获得更加精确的cut-off值，仍需要大样本、多中心临床研究来进一步验证。
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