新生儿急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)与新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)在病理生理及病因学上有显著差异，亦有不同于儿童和成人的独特触发因素，2017年国际性多中心多学科协助组在欧洲儿童与新生儿重症监护协会(ESPNIC)和欧洲儿童研究协会(ESPR)支持下，首次制定了新生儿ARDS诊断标准(蒙特勒标准)[1-2]。本研究共收集2017年1-12月重庆医科大学附属儿童医院新生儿重症监护病房收治的呼吸衰竭病例共1 018例，参照蒙特勒标准诊断新生儿ARDS病例204例，回顾性分析该204例新生儿ARDS患者的临床资料，了解新生儿ARDS的临床特征，并寻找影响新生儿ARDS预后的因素，以期能够尽早积极采取合理诊治，改善预后。
1 对象与方法 1.1 研究对象2017年1-12月重庆医科大学附属儿童医院新生儿重症监护病房收治的呼吸衰竭病例共1 018例，参照2017年蒙特勒标准，将诊断为新生儿ARDS的患儿设定为研究对象，共204例。
1.2 蒙特勒标准诊断新生儿ARDS需同时满足以下各项[1-2]：①起病情况，明确或可疑诱因(窒息、呛奶、胎粪吸入和感染等)后出现的急性发作(1周内)；②排除NRDS、新生儿暂时性呼吸增快(transient tachypnea of newborn，TTN)或先天性畸形引起的呼吸困难；③肺部影像学表现为双侧弥漫性不规则的透光度下降、渗出或白肺，这些改变不能用其他原因解释，如局部积液、肺不张、NRDS、TTN或先天性畸形等；④肺水肿原因，先天性心脏病无法解释的肺水肿，心脏超声可用于证实肺水肿原因；⑤根据氧指数[oxygenation index，OI=FiO2×平均气道压(Paw)×100/PaO2]评估氧合障碍及病情程度：轻度ARDS 4~＜8，中度ARDS 8~＜16，重度ARDS≥16。
1.3 评价指标 1.3.1 患儿情况包括患儿性别，胎龄，出生体质量，出生方式，Apgar评分，入院时年龄，是否有胎粪吸入，败血症(参考中华医学会儿科分会新生儿学组2003年制订标准)[3]。
1.3.2 母亲围产期因素妊娠期糖尿病，绒毛膜羊膜炎，胎膜早破。
1.3.3 治疗情况肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)治疗及次数，PS治疗后胸片是否好转，辅助通气时间(包括无创通气及有创通气)，一氧化氮治疗；肺动脉高压。
1.3.4 出院时临床结局好转或治愈(经治疗生命体征平稳，呼吸道症状、体征明显减轻或消失，胸片表现基本正常，脱离呼吸机支持及氧疗)、放弃或死亡(治疗效果不理想，生命体征不稳定，不能脱氧或呼吸机支持，合并严重并发症，家属因经济条件或预后等因素要求放弃治疗出院或生命体征消失，宣布临床死亡)。
1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。多组间比较，计量资料符合正态分布采用单因素方差分析，不符合正态分布采用秩和检验，计数资料和等级资料采用χ2检验，检验水准:α=0.05。两组间比较，计量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。Logistic回归分析找出影响ARDS预后的主要因素。
2 结果 2.1 ARDS患儿临床特征符合本研究的患儿共204例，其中胎龄24~27+6周早产儿12例(5.9%)，胎龄28~31+6周早产儿例49例(24%)，胎龄32~36+6周早产儿70例(34.3%)，足月儿73例(35.8%)；平均胎龄33+6周，出生体质量(2 260± 898)g；男性127例(62.3%)，女性77例(37.7%)，男女比例为1.65 :1；自然分娩70例(34.3%)，剖宫产出生134例(65.7%)；胎膜早破50例(24.5%)；胎粪吸入6例(2.9%)；Apgar评分1 min≤7分94例(46.3%)，Apgar评分1 min≤3分22例(11.4%)，Apgar评分5 min≤7分42例(20.7%)，Apgar评分5 min≤5分19例(9.4%)；败血症94例(46.1%)，其中早发型败血症85例。好转治愈163例(79.9%)、放弃死亡41例(20.1%)。
根据氧指数(OI)将氧合障碍及病情程度分为轻度137例(67.2%)、中度49例(24.0%)、重度18例(8.8%)。不同组间使用PS情况差异无统计学意义(P>0.05)。重度ARDS患儿的重度肺动脉高压比例及放弃死亡率最高，但差异无统计学意义(P>0.05)。3组比较单纯无创通气、辅助通气时间(包括无创通气及有创通气)及住院时间差异有统计学意义(P < 0.05，表 1)。3组比较其余临床资料差异均无统计学意义(P>0.05)。
| 氧指数 | 使用PS | 单纯无创通气 | 辅助通气时间(平均秩次) | 肺动脉高压 | 住院时间(平均秩次) | 放弃死亡 | ||||||
| 无 | 1次 | 2次 | 3次 | 无 | 轻 | 中 | 重 | |||||
| 轻度 | 56(40.9) | 66(48.2) | 14(10.2) | 1(0.7) | 34(24.8) | 91.92 | 58(42.3) | 20(14.6) | 31(22.6) | 28(20.4) | 96.3 | 29(21.2) |
| 中度 | 20(40.8) | 18(36.7) | 9(18.4) | 2(4.1) | 5(10.2) | 121.01 | 19(38.8) | 6(12.2) | 11(22.4) | 13(26.5) | 124.49 | 7(14.3) |
| 重度 | 10(55.6) | 4(22.2) | 3(16.7) | 1(5.6) | 1(5.6) | 132.67 | 3(16.7) | 3(16.7) | 5(27.8) | 7(38.9) | 89.83 | 5(27.8) |
| χ2 | 9.425 | 7.363 | 5.642 | 1.790 | ||||||||
| P | 0.151 | 0.025 | 0.001 | 0.464 | 0.01 | 0.409 | ||||||
2.2 影响ARDS患儿不同临床结局的Logistic回归分析 2.2.1 单因素分析
好转治愈组患儿163例(79.9%)、放弃死亡41例(20.1%)。两组比较分析发现胎龄、出生体质量(P < 0.01)、Apgar评分5 min(P < 0.05)差异有统计学意义(表 2)。
| 组别 | n | 男性 | 剖宫产 | 绒毛膜羊膜炎 | 胎膜早破 | 胎粪吸入 | 败血症 | NO治疗 | 胸片好转 | 胎龄/周(x±s) | 出生体质量/kg(x±s) | Apgar评分5 min(x±s) | 辅助通气时间/d(x±s) | 使用PS[平均秩次] | 氧指数[平均秩次] | 肺动脉高压[平均秩次] |
| 好转治愈组 | 163 | 99(60.7) | 111(68.1) | 3(1.8) | 40(24.5) | 4(2.5) | 75(46.0) | 6(3.7) | 49(30.1) | 35.54±3.75 | 2.38±0.85 | 8.60±1.71 | 7.24±7.28 | 99.25 | 103.05 | 99.87 |
| 放弃死亡组 | 41 | 28(68.3) | 23(56.1) | 1(2.4) | 10(24.4) | 2(4.9) | 19(46.3) | 3(7.3) | 12(29.3) | 31.59±4.65a | 1.80±0.94 a | 7.68±2.13b | 6.63±11.95 | 115.43 | 100.30 | 112.94 |
| a：P < 0.01，b：P < 0.05，与好转治愈组比较 | ||||||||||||||||
2.2.2 多因素分析
根据单因素分析结果，筛选出P < 0.05的变量，建立多因素回归方程，并对意义较小的变量逐步剔除，发现胎龄为新生儿ARDS预后的独立影响因素，见表 3。
| 评价指标 | 回归系数 | 标准误 | Wals χ2 | P | OR | 95%CI |
| 胎龄 | -0.167 | 0.048 | 11.965 | 0.001 | 0.846 | 0.769~0.930 |
| Apgar评分5 min | -0.183 | 0.094 | 3.765 | 0.052 | 0.833 | 0.692~1.002 |
| 常量 | 5.654 | 1.628 | 12.068 | 0.001 | 285.470 |
3 讨论
新生儿ARDS发生没有胎龄的限制，本研究纳入的204例患儿中，中晚期早产儿占34.3%，足月儿占35.8%，占有重要比例。本研究中ARDS男女性别比高达1.65 :1，男婴明显多于女婴，考虑可能与雌激素能够促进肺表面活性物质的产生和肺泡生成[4]，及X-连锁的显性等位基因可能对缺氧有保护作用有关[5]。本研究中由败血症导致ARDS的病例共94例，高达46.1%，其中约90.4%(共85例)为早发型败血症，这提示我们仍需高度重视新生儿败血症的防治，积极防治孕妇感染，生产过程中严格执行无菌操作，加强对新生儿皮肤、脐带、口腔、呼吸道及消化道的护理，避免病原菌侵入。入选的ARDS患儿新生儿重症监护病房内放弃死亡率为20.1%，与郭静雨等[6]提到的国际新生儿ARDS多中心研究中期报告新生儿ARDS病死率大约为20%持平。有Meta分析[7]显示儿童ARDS病死率大约为24%，一项对50个国家成人重症监护室的观察性研究[8]显示成人ARDS轻度、中度、重度病死率分别为34.9%、40.3%和46.1%，均高于本研究结果中新生儿ARDS的死亡率，提示新生儿ARDS的预后不同于儿童和成人，考虑与围产期独特的病因及新生儿在肺部发育及器官功能方面的特殊性有关，不能简单套用儿童及成人的诊断标准及治疗方法，有必要对新生儿ARDS进行更深入的研究。根据氧指数的高低将ARDS分为轻、中、重3个程度，研究表明ARDS程度越轻，单纯使用无创通气、未使用有创通气的比例越高，而程度越重，辅助通气时间越长。一方面，呼吸支持是治疗ARDS的重要手段，病情越重，需要的治疗时间越长。另一方面，机械通气也是ARDS的危险因素[9]，可能加重肺损伤。因此，近年来学者们提出了使用肺保护性通气策略(protective lung ventilation strategy，PLVS)、超小潮气量通气的超保护性肺通气策略(ultra protective lung ventilation strategy，UPLVS)、肺复张策略(lung recruitment maneuver，LRM)等，如何尽可能减少肺泡萎陷并避免正常肺泡损伤，选择更合适的呼吸支持方法及持续时间、压力水平，还需要进一步探索。本研究中度ARDS患儿住院时间最长，其次为轻度、重度组，考虑可能与部分重度ARDS病例病因复杂及并发症多，伴多器官功能受损，家属容易过早放弃治疗及死亡有关。重度ARDS患儿的放弃死亡率最高(27.8%)，但3组比较差异无统计学意义，考虑与病例数过少有关。新生儿ARDS不是单一的疾病，而是一种临床综合征，临床工作中当早期积极采取综合治疗，控制病情进行性加重。
在影响ARDS患儿不同临床结局的Logistic回归分析结果显示，胎龄是影响ARDS预后重要的因素，好转治愈组的胎龄显著大于放弃死亡组，考虑与胎龄越小，本身肺发育不成熟有关，亦可能合并NRDS。研究过程中发现，对于极早早产儿及早期早产儿，24 h内出现的对肺表面活性物质及肺复张治疗反应不好的，鉴别NRDS及潜在的ARDS有一定难度，虽然郭静雨等[6]在该标准解读中做出了一定解答，但仍需要进一步临床研究证实是否能够完全鉴别NRDS与24 h内出现的ARDS，或是NRDS合并ARDS。中国新生儿急性呼吸窘迫综合征研究协作组已于2018年启动基于蒙特勒标准诊断ARDS多中心横断面调查和影响因素分析，该研究有希望进一步解答这一困惑[10]。结果显示，放弃死亡组的Apgar评分5 min明显低于好转治愈组。新生儿窒息的诊断及严重程度评估主要依据Apgar评分。国外有动物实验表明缺氧可以导致胎鼠肺磷脂及肺表面活性物质蛋白含量减少[11]，肺泡间质血管密度降低[12]。宫内窘迫和新生儿窒息时，缺氧引起血管痉挛，导致肺部毛细血管通透性增加及透明膜形成，同时缺氧时纤溶亢进及微血栓形成，两者均可致肺血流灌注不足，导致肺损伤而诱发呼吸窘迫。临床工作人员应当重视围产期缺氧病史，产科医师及新生儿科医师需加强合作，提高新生儿复苏技术水平，降低新生儿窒息的发生率。
总之，新生儿ARDS发病原因及临床特点不同于NRDS及儿童和成人的ARDS，围产期需重视新生儿败血症的防治及降低新生儿窒息的发生率，希望根据蒙特勒标准，在以后的临床实践中能够对新生儿ARDS尽早做出诊断，积极控制病情进展，降低有创呼吸机使用率并减少辅助通气时间及住院时间。诊疗过程中重视胎龄小及Apgar评分低的ARDS患儿，以改善预后。
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