乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭继发感染患者益生菌干预前后肠道菌群及免疫状态分析

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杨仁国, 徐开菊, 周巧灵, 杨兴祥. 乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭继发感染患者益生菌干预前后肠道菌群及免疫状态分析[J]. 第三军医大学学报, 2019, 41(8): 794-798. 复制到剪切板

YANG Renguo, XU Kaiju, ZHOU Qiaoling, YANG Xingxiang. Effect of probiotic intervention on intestinal flora and immune status in patients with secondary infections to HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(8): 794-798. 复制到剪切板

乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭继发感染患者益生菌干预前后肠道菌群及免疫状态分析

杨仁国, 徐开菊, 周巧灵, 杨兴祥

610072 成都，四川省医学科学院·四川省人民医院感染科

收稿: 2018-11-07；修回: 2019-01-03

基金项目: 四川省卫生计生委课题(100523)

通信作者: 杨兴祥, E-mail:719525383@qq.com

[摘要] 目的分析益生菌对乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)继发感染患者肠道菌群及免疫状态的影响。方法收集本院2017年1月至2018年6月HBV-ACLF患者101例，分为HBV-ACLF组56例和HBV-ACLF继发感染组45例，另选择健康人67例为对照组。HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组均给予1个月的双歧杆菌四联活菌片治疗。记录患者治疗前后及对照组新鲜大便的乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌，收集外周血免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、NK细胞活性、T淋巴细胞亚群(CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。结果治疗前，与对照组比较，HBV-ACLF患者肠道的乳酸杆菌、双歧杆菌、IgA、IgG、IgM、NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺显著降低(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌、消化链球菌、CRP、TNF-α、IL-6和IL-8显著升高(P < 0.05)。与HBV-ACLF组比较，HBV-ACLF继发感染组患者肠道的乳酸杆菌、双歧杆菌、IgA、IgG、IgM、NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺显著降低(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌、消化链球菌、CRP、TNF-α、IL-6和IL-8显著升高(P < 0.05)。治疗后HBV-ACLF患者肠道的乳酸杆菌、双歧杆菌、IgA、IgG、IgM、NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺均有不同程度升高(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌、消化链球菌、CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均有不同程度降低(P < 0.05)。3组受试者的CD3⁺和CD8⁺差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HBV-ACLF继发感染的肠道菌群及免疫状态存在异常，益生菌有助于改善HBV-ACLF继发感染的肠道菌群及免疫状态。

[关键词] 乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭益生菌感染肠道菌群免疫状态

Effect of probiotic intervention on intestinal flora and immune status in patients with secondary infections to HBV-related acute-on-chronic liver failure

YANG Renguo, XU Kaiju, ZHOU Qiaoling, YANG Xingxiang

Department of Infections, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu, Sichuan Province, 610072, China

Supported by the Project of Health and Family Planning Commission of Sichuan Province (100523)

Corresponding author: YANG Xingxiang, E-mail: 719525383@qq.com.

[Abstract] Objective To assess the effect of probiotic intervention on intestinal flora and immune status in patients with secondary infections to HBV-related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF). Methods A total of 101 patients with HBV-ACLF treated in our hospital between January, 2017 and June, 2018 were enrolled in this study, including 56 without secondary infections (HBV-ACLF group) and 45 with secondary infections to HBV-ACLF (secondary infection group), with 67 healthy participants as controls. All the patients with HBV-ACLF were treated with bifidobacterium quadruple live bacteria tablets in addition to the routine treatments for 1 month. From all the participants, fecal specimens were collected before and after the treatment to analyze the changes in Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia coli, Enterococcus, yeast, Staphylococcus, Bacteroides and Streptococcus mutans; peripheral blood samples were also obtained for testing the serum levels of immunoglobulin A (IgA), IgG and IgM using ELISA; the changes in T lymphocyte subsets CD3⁺, CD4⁺ and CD8⁺ were detected using immunofluorescence flow cytometry, and the levels of C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-8(IL-8) were determined using ELISA. Results Compared with the control group, the patients with HBV-ACLF in both groups before the treatment showed significantly reduced abundance of intestinal Lactobacilli and Bifidobacteria and increased abundance of Escherichia coli, Enterococcus, yeast, Staphylococcus, Bacteroides, and Streptococcus pneumoniae (P < 0.05), with significantly lowered levels of IgA, IgG, IgM, NK, CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ (P < 0.05) and elevated levels of CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 (P < 0.05); These changes were even more obvious in patients with secondary infections than in those without infections (P < 0.05). After the treatment, the intestinal Lactobacilli, Bifidobacteria and blood levels of IgA, IgG, IgM, NK, CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ increased significantly (P < 0.05), and intestinal Escherichia coli, Enterococcus, yeast, Staphylococcus, Bacteroides, Streptococcus pneumoniae and the levels of CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 were all decreased in both HBV-ACLF group and the secondary infection group (P < 0.05). No significant differences in CD3⁺ or CD8⁺ cells were found among the 3 groups either before or after the treatment (P>0.05). Conclusion The patients with secondary infections to HBV-ACLF have abnormal changes in intestinal flora and immune status, which can be improved by probiotic intervention.

[Key words] HBV-related acute-on-chronic liver failure probiotics infection intestinal flora immune status

乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)具有病情重和发展快的特点，超过70%的HBV-ACLF患者会出现继发感染。尽管抗菌药物的应用降低了感染的发生，但继发感染导致的病死率仍在升高，与感染病原菌产生耐药性与抗菌药物的肠道副作用等相关，严重威胁患者的生命安全。研究显示HBV-ACLF患者存在肠道细菌过度生长和肠道细菌易位等肠道微生态环境异常的病理改变，再加上机体免疫力差和抵抗力低，导致肠道微生态失衡，且失衡程度与病情的严重程度相关，增加了患者死亡风险，而给予微生物调节剂可改善肠道的微生态，增强和调理机体的免疫功能^[1-2]。由此可见分析HBV-ACLF继发感染的肠道微生态状态不仅有利于评估患者预后，而且为治疗提供参考。本研究分析HBV-ACLF继发感染给予益生菌治疗前后的肠道微生态状态，为防治HBV-ACLF继发感染提供参考。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2017年1月至2018年6月我院收治并确诊的101例HBV-ACLF患者，根据是否继发感染分为HBV-ACLF组56例和HBV-ACLF继发感染组45例，HBV-ACLF继发感染组中腹腔感染23例、胆道感染9例、泌尿道感染8例和肺部感染5例。选择同期来院健康体检者67例为对照组。3组受试者的性别、体质量指数、抽烟、喝酒、婚姻状况和教育程度等一般情况具有可比性(P>0.05)，见表 1。

表 1 各组受试者一般情况

组别	n	男:女 (例)	体质量指数 (x±s)/kg·m^-2	抽烟 (例)	喝酒 (例)	婚姻状况(例)		教育程度(例)
组别	n	男:女 (例)	体质量指数 (x±s)/kg·m^-2	抽烟 (例)	喝酒 (例)	单身/丧偶	已婚	≤小学	初中~高中	＞高中
对照组	67	44:23	22.5±1.3	10	13	11	56	15	16	36
HBV-ACLF组	56	30:26	22.9±1.5	13	15	13	43	14	12	30
HBV-ACLF继发感染组	45	28:17	22.7±1.9	11	12	10	35	11	15	19
F/χ²值	-	1.931	1.024	1.972	1.193	1.023		2.459
P值	-	0.381	0.361	0.373	0.551	0.600		0.652

表选项

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：①患者均符合HBV-ACLF的诊断标准，且在应用抗菌药物治疗之前采集粪便样本；②HBV-ACLF继发感染的患者均伴有畏寒、发热和外周血白细胞计数增高等症状；③入组前无胃肠道疾病及肝胆疾病史，14 d内未用过抗菌药物、微生态活菌制剂及乳制品。排除标准：①伴有肿瘤或有肿瘤史；②进行过肝移植、胃肠部分切除等腹腔手术史者；③未签署知情同意书，哺乳或妊娠女性。

1.3 治疗

HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组患者均接受恩替卡韦或替诺福韦抗病毒及常规保肝药物治疗，在上述基础上给予双歧杆菌四联活菌片(杭州龙达新科生物制药有限公司，规格：0.5 g/片，国药准字：S20060010)，3片/次，3次/d，连续服用1个月。

1.4 指标检测

1.4.1 肠道菌群

收集所有患者治疗前后及对照组的新鲜大便1.0 g，稀释后接种于乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌等8种选择性培养基平板上进行细菌培养，分析肠道各菌群数量。

1.4.2 体液免疫功能

收集所有患者治疗前后及对照组的空腹外周血，采用ELISA方法测定血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)的水平。

1.4.3 细胞免疫功能

收集所有患者治疗前后及对照组的空腹外周血，分别采用核素释放法测定NK细胞活性，采用直标荧光抗体及免疫荧光流式细胞术检测T淋巴细胞亚群CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺，计算CD4⁺/CD8⁺。

1.4.4 炎症因子

收集所有患者治疗前后及对照组的空腹外周血，采用ELISA法检测血中的C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以 x±s表示，组内治疗前后比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验，计数资料用频数及百分比表示，组间比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组一般资料

3组受试者的性别、体质量指数、抽烟、喝酒、婚姻状况和教育程度等一般情况具有可比性(P>0.05)，见表 1。

2.2 各组受试者肠道菌群比较

治疗前，与对照组比较，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌含量降低(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌含量升高(P < 0.05)；与HBV-ACLF组比较，HBV-ACLF继发感染组肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌含量降低(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌含量升高(P < 0.05)。治疗后，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌含量均有不同程度升高(P < 0.05)，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌含量均有不同程度降低(P < 0.05)，见图 1。

a:P < 0.05，与对照组比较；b:P < 0.05，与同组治疗前比较；c: P < 0.05，与HBV-ACLF组比较图 1 各组受试者治疗前后的肠道菌群含量比较

图选项

2.3 各组受试者外周血体液免疫情况

治疗前，与对照组比较，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组IgA、IgG和IgM均明显降低(P < 0.05)，与HBV-ACLF组比较，HBV-ACLF继发感染组IgA、IgG和IgM均明显降低(P < 0.05)。治疗后，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组的IgA、IgG和IgM均有不同程度升高(P < 0.05)，见图 2。

a: P < 0.05，与对照组比较；b:P < 0.05，与同组治疗前比较；c: P < 0.05，与HBV-ACLF组比较图 2 各组受试者外周血的体液免疫浓度比较

图选项

2.4 各组受试者外周血的细胞免疫功能比较

治疗前后，3组的CD3⁺和CD8⁺差异无统计学意义(P>0.05，表 2)。治疗前，与对照组比较，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组的NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺明显降低(P < 0.05，表 2)。治疗后，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组的NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺均有不同程度升高(P < 0.05，表 2)。

表 2 各组受试者外周血的细胞免疫功能比较(x±s)

组别		n	NK(%)	CD3⁺(%)	CD4⁺(%)	CD8⁺(%)	CD4⁺/CD8⁺
对照组		67	23.64±1.13	53.99±3.16	43.36±1.84	20.16±1.43	2.13±0.25
HBV-ACLF组	治疗前	56	21.15±1.09^a	54.23±2.98	40.49±1.75^a	20.35±1.52	1.99±0.34^a
	治疗后	56	22.36±1.12^b	54.36±3.01	42.09±1.81^b	20.31±1.57	1.97±0.38^b
HBV-ACLF继发感染组	治疗前	45	19.64±1.01^ac	55.10±3.08	37.56±1.63^ac	20.46±1.62	1.81±0.26^ac
	治疗后	45	21.56±1.16^b	54.36±3.15	40.63±1.72^b	20.58±1.58	1.97±0.32^b
a：P < 0.05，与对照组比较；b：P < 0.05，与同组治疗前比较；c：P < 0.05，与HBV-ACLF组比较

表选项

表 3 各组受试者外周血的炎症因子比较(x±s)

组别		n	CRP/mmol·L^-1	TNF-α/ng·L^-1	IL-6/ng·L^-1	IL-8/ng·L^-1
对照组		67	5.96±1.23	14.62±4.65	65.72±22.56	63.59±32.64
HBV-ACLF组	治疗前	56	6.78±1.56^a	17.35±5.63^a	82.65±32.56^a	95.72±39.85^a
	治疗后	56	5.16±1.38^b	15.07±4.98	70.36±30.25^b	80.36±29.86^b
HBV-ACLF继发感染组	治疗前	45	8.61±1.78^ac	19.86±6.53^ac	100.36±33.69^ac	113.69±42.68^ac
	治疗后	45	7.25±1.72^b	16.56±5.98^b	85.36±29.86^b	91.69±38.56^b
a：P < 0.05，与对照组比较；b：P < 0.05，与同组治疗前比较；c：P < 0.05，与HBV-ACLF组比较

表选项

2.5 各组受试者外周血的炎症因子比较

治疗前，与对照组比较，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均明显升高(P < 0.05，表 3)。与HBV-ACLF组比较，HBV-ACLF继发感染组CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均明显升高(P < 0.05，表 3)。治疗后，HBV-ACLF组和HBV-ACLF继发感染组的CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均有不同程度降低(P < 0.05，表 3)。

3 讨论

肠道菌群寄生在肠道构成肠道微生态系统，在人体的肠道正常生理功能维持、机体免疫调节以及病原微生物入侵拮抗等方面具有十分重要的作用。大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌等因与亚硝酸盐与胺反应生成亚硝酸铵，因而归为致病菌范畴，双歧杆菌和乳杆菌可分解亚硝酸铵而被归为有益菌。肠道与肝脏的解剖与功能关系紧密，健康人群的肠道菌群结构相对稳定，肝脏损伤通常伴随肠道动力障碍和肠道渗透能力改变，使致病菌在肠道滞留的时间延长，减慢肠道蠕动，延长小肠排空时间，增加了致病菌黏附与生长机会，过度生长的细菌可分泌大量的细胞毒素，减少了有益菌的生长，引起肠上皮病变，又加重了肠道致病菌的定植^[3-4]，肠道菌群失调程度与肝功能损害程度密切相关。如肝硬化患者粪便微生态组成的变化主要表现为致病菌增高，有益菌减少，肝硬化患者接受肝移植后，不仅促进了肠道微生态的恢复，而且增加了肠道微生态的多样性，与正常人的肠道微生态样本相似^[5]。由此可见，肝脏功能正常在维持肠道微生态的稳定及正常功能发挥中起关键作用。但另一方面，肠道屏障被破坏及肠道微生态失衡后，细菌移位进入肠外器官，细菌产物如内毒素(LPS)、鞭毛蛋白和细菌DNA能够活化固有免疫系统，加强促炎蛋白的表达，促进CRP、TNF-α、IL-6和IL-8等肝脏炎因子增加，又反过来加重了肝病的发展^[6-7]，如研究显示肠道微生态的紊乱可通过Toll样受体信号通路诱导慢性肝脏炎症和损伤，肝脏分泌多种炎性因子和促肿瘤因子，促进小鼠肝癌发生^[8]。本研究结果显示，与对照组比，HBV-ACLF患者肠道的乳酸杆菌和双歧杆菌含量较低，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌含量较高，且HBV-ACLF继发性感染加重上述的菌群变化，对HBV-ACLF患者及HBV-ACLF继发性感染患者以双歧杆菌四联活菌片持续干预1个月，两组患者肠道菌群发生改变，乳酸杆菌和双歧杆菌有益菌含量增高，大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、类杆菌和消化链球菌等有害菌含量降低。由此可见：①HBV-ACLF患者肠道菌群的种类和数量等生物学特性发生了变化，以乳酸杆菌和双歧杆菌为代表的肠道优势菌群显著减少，以大肠杆菌和肠球菌为代表的致病菌显著增加，当发生继发感染时，上述变化更加明显；②给予益生菌干预，可明显改善HBV-ACLF患者的肠道菌群，不论是否发生继发感染。该结果与文献[9-10]报道类似。

正常的肠道菌群可刺激宿主免疫功能，如乳酸杆菌可刺激脾的NK细胞活性，促使IgA、IgG和IgM等免疫球蛋白产生，IgA可以调节肠道微生态系统的组成和功能，IgA的缺失或功能障碍可促使肠道菌群组成成分的变化，IgG和IgM可防止其侵入肠黏膜固有层，增强肠黏膜的屏障功能^[11]。本研究结果显示，与对照组比，HBV-ACLF患者IgA、IgG和IgM降低，提示体液免疫功能降低，NK、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺明显降低，提示细胞免疫功能降低，可见HBV-ACLF患者伴有不同程度的免疫功能低下，同时受饮食限制的影响，机体免疫状况进一步下降。本研究结果显示将四联活菌应用于乙肝相关肝衰竭患者，不仅明显改善患者的肠道菌群失衡状态，而且还改善外周血中的淋巴细胞，可见HBV-ACLF病变的体液和细胞免疫均呈抑制或降低状态，继发感染可加剧上述免疫受抑或降低状态，给予双歧杆菌四联活菌片可改善患者的免疫状态，提示应在HBV-ACLF患者及HBV-ACLF继发感染患者治疗方案中加入益生菌。

综上所述，HBV-ACLF继发感染的肠道菌群及免疫状态呈异常，益生菌干预有助于改善患者的肠道菌群及免疫状态。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811037
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乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭继发感染患者益生菌干预前后肠道菌群及免疫状态分析

Effect of probiotic intervention on intestinal flora and immune status in patients with secondary infections to HBV-related acute-on-chronic liver failure

第三军医大学学报, 2019, 41(8): 794-798

Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(8): 794-798

http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201811037

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收稿: 2018-11-07

修回: 2019-01-03

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