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姜黄素抑制TNF-α诱导的人脐带间充质干细胞凋亡
吴万江1, 袁继超1, 陈亚星1, 倪飞2, 陈欣1, 王洁1, 文泽贤1, 张洪燕1, 储卫华1, 林江凯1     
1. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院:神经外科,全军神经外科研究所,全军神经创伤防治重点实验室;
2. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院:全军眼科中心
[摘要] 目的 探讨姜黄素(curcumin,cur)对TNF-α诱导人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSC)凋亡的作用及机制。方法 体外培养人脐带间充质干细胞,给予5 ng/mL TNF-α诱导细胞凋亡,给予不同浓度cur干预,乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测细胞凋亡情况;选取4 μmol/L作为干预剂量,采用流式细胞仪检测细胞凋亡情况,进一步验证cur对TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡的作用。Western blot检测肿瘤坏死因子-α受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)下游凋亡相关的MAPK家族信号通路(ERK、JNK、p38)激活情况及Bcl-2、Bax的表达。结果 LDH释放实验结果提示:当TNF-α浓度高于5 ng/mL时导致hUC-MSC凋亡。cur浓度在0.5~4 μmol/L时可抑制TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡,且呈浓度依赖性。流式细胞仪检测结果也证实4 μmol/L cur能显著抑制TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡(P < 0.05)。Western blot检测结果显示:cur可以激活ERK,促进Bcl-2的表达,使Bcl-2/Bax的表达升高(P < 0.05),但不影响MAPK家族JNK、p38蛋白表达。结论 姜黄素能抑制TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡,其作用机制可能是通过激活ERK,促进Bcl-2表达而实现。
[关键词] 姜黄素     人脐带间充质干细胞     TNF-α     细胞凋亡    
Curcumin inhibits tumor necrosis factor-α-induced apoptosis of human umbilical cord mesenchymal stem cells in vitro
WU Wanjiang1, YUAN Jichao1, CHEN Yaxing1, NI Fei2, CHEN Xin1, WANG Jie1, WEN Zexian1, ZHANG Hongyan1, CHU Weihua1, LIN Jiangkai1     
1. Department of Neurosurgery, Institute of Neurosurgery, Key Laboratory of Neurotrauma Prevention and Treatment, First Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China;
2. Department of Ophthalmology, First Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
[Abstract] Objective To investigate the inhibitory effect of curcumin on tumor necrosis factor-α (TNF-α)-induced apoptosis of human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUC-MSCs) and explore the underlying mechanism. Methods hUC-MSCs cultured in vitro were treated with 5 ng/mL TNF-α and different concentrations of curcumin. LDH release assay and flow cytometry were used to assess the inhibitory effect of curcumin against TNF-α-induced cell apoptosis. Western blotting was used to detect the expression of the apoptosis-related molecules in the downstream MAPK signaling pathway (ERK, JNK, and p38) of tumor necrosis factor receptor (TNFR) and the apoptosis-related proteins (Bcl-2 and Bax). Results LDH release assay showed that TNF-α at a concentration above 5 ng/mL induced obvious apoptosis in cultured hUC-MSCs. Curcumin at the concentrations between 0.5 and 4 μmol/L significantly inhibited TNF-α-induced hUC-MSC apoptosis in a concentration-dependent manner; Flow cytometry also confirmed that 4 μmol/L curcumin significantly inhibited TNF-α-induced apoptosis of hUC-MSCs (P < 0.05). The results of Western blotting showed that curcumin treatment caused ERK activation and enhanced the expression of Bcl-2 to increase the Bcl-2/Bax ratio (P < 0.05) without obviously affecting the expression of JNK and p38 proteins in the cells. Conclusion Curcumin can inhibit TNF-α-induced apoptosis of hUC-MSCs possibly by activating ERK signaling pathway and enhancing Bcl-2 expression.
[Key words] curcumin     human umbilical cord mesenchymal stem cells     tumor necrosis factor-α     apoptosis    

人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSC)来源于胎儿附属物脐带,易于获取,对捐献者无明显损伤;细胞易于分离、培养,增殖能力强、扩增迅速并且凋亡率较低[1]。这些特点使它在组织工程应用中具有巨大潜能,成了近年来研究的热点。但移植到损伤部位的hUC-MSC在较短时间内迅速减少,限制了干细胞治疗效力,这可能是由于损伤后出血及继发炎症、缺血缺氧形成的病理环境导致了hUC-MSC凋亡[2-4]。如何提升hUC-MSC移植治疗的生物学作用?或许可以通过提高hUC-MSC存活比例和时间来实现。

姜黄素(curcumin,cur)是从姜科植物根茎中提取的二酮类化合物,前期我们发现姜黄素抑制促炎细胞因子的表达,通过抗炎作用减少胶质纤维酸性蛋白的表达,抑制反应性神经胶质增生,促进脊髓损伤后大鼠后肢运动功能的改善[5]。同时研究表明姜黄素可以通过抑制大鼠肾脏炎症和细胞凋亡,改善顺铂诱导的肾脏损伤[6];YU等[7]研究报道姜黄素可以保护高糖诱导的心肌细胞凋亡,表明姜黄素还具有较可靠的抗凋亡作用。姜黄素是否同样可以抑制hUC-MSC凋亡,增加其存活的时间和比例,使其发挥更持久的生物学作用,进而提升hUC-MSC移植治疗效果目前尚不明确。本实验通过TNF-α诱导hUC-MSC凋亡并施以姜黄素干预,进一步探讨姜黄素对hUC-MSC凋亡的作用及可能的机制,为姜黄素结合hUC-MSC移植治疗脊髓损伤等疾病提供初步的实验室依据。

1 材料与方法 1.1 材料

hUC-MSC由陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院干细胞技术研发及转化中心提供,为冻存的P2代细胞,规格为:1×107个/支。主要试剂及药品:CCK-8试剂盒购自美国Dojindo公司, LDH释放检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司,凋亡检测试剂盒购自美国BioLegend公司,重组TNF-α细胞因子购自美国PEPROTECH公司,姜黄素购自德国Sigma公司,Anti-Human CD34 FITC、Anti-Human CD45 FITC、Anti-Human HLA-DR FITC、Anti-Human CD73 PE、Anti- Human CD90(Thy-1) PE、Anti-Human CD105(Endoglin) PE均购自美国eBioscience公司,兔抗p38、JNK、ERK、p-p38、p-JNK、p-ERK、Bcl-2、Bax均购自美国CST公司,小鼠抗GAPDH、β-actin购自武汉三鹰生物技术有限公司,辣根过氧化物酶标记的山羊抗小鼠二抗、辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔二抗均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。一抗:使用Western blot一抗稀释液按照1 :1 000稀释;二抗:使用TBST按照15 000稀释。

1.2 方法

1.2.1 hUC-MSC培养及鉴定

将P2代冻存hUC- MSC在37 ℃水浴锅内迅速复温,1 000 r/min离心5 min,弃上清,使用含5% AD(UltraGROTM-Advanced)的达科为间充质干细胞基础培养基(mesenchymal stem cell basal medium,MSCBM)重悬细胞,计数后以5 000个/cm2密度接种于细胞培养瓶,移入5% CO2、37℃孵箱培养,次日换液,当细胞达到80%融合时传代。使用流式细胞技术鉴定表面分子CD34、CD45、CD73、CD90、CD105、HLA-DR检验hUC-MSC纯度[8]

1.2.2 CCK-8检测姜黄素对hUC-MSC增殖的影响

将hUC-MSC使用0.125%胰酶消化,按照2 000个/孔接种在96孔板中。将细胞分成对照组,0.062 5、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32 μmol/L的姜黄素干预组(n=5),对照组加入等浓度的DMSO。干预24 h后向各个孔加入10 μL CCK-8溶液,37 ℃孵育2 h后,使用多功能酶标仪在450 nm波长测量光密度值D(450)。

1.2.3 LDH释放实验检测hUC-MSC凋亡

将hUC-MSC按照2 000 /孔接种在96孔板中,设正常细胞组, 正常细胞裂解组, 浓度分别为0.625、1.25、2.5、5、10、20 ng/mL的TNF-α干预组(n=5),干预时每个孔加入180μL培养基,24 h后使用LDH释放检测试剂盒进行检测,具体操作过程遵从试剂盒的操作说明书,计算TNF-α诱导细胞的死亡率。根据计算结果选取5 ng/mL为TNF-α诱导浓度。将接种在96孔板的细胞分为正常细胞组、正常细胞裂解组、TNF-α(5 ng/mL)干预组、TNF-α(5 ng/mL)+姜黄素(0.5、2.0、4.0、8.0 μmol/L)干预组(n=5),非姜黄素干预组中加入等浓度的DMSO,同法测量并计算各组细胞死亡率。

1.2.4 流式细胞技术检测hUC-MSC凋亡

根据LDH释放实验结果,选择TNF-α为5 ng/mL,姜黄素4 μmol/L为干预浓度进一步行流式细胞凋亡检测。将hUC-MSC接种在直径10 cm的培养皿中,分成control组、TNF-α组、姜黄素组、TNF-α+姜黄素组,非姜黄素干预组中加入等浓度的DMSO。处理24 h后使用不含EDTA的胰酶消化细胞,使用FTTC Annexin V Apoptosis Detection Kit with PI (BioLegend)检测姜黄素对hUC-MSC凋亡的影响,具体操作过程遵从试剂盒的操作说明书。在流式细胞仪上机检测。

1.2.5 Western blot检测MAPK家族信号通路激活情况以及Bcl-2、Bax表达

将hUC-MSC接种在直径10 cm的培养皿中,分组及药物干预同上。信号通路检测样本干预时间为30 min,Bcl-2及Bax检测样本干预时间为24 h。干预完成后提取总蛋白,使用BCA法测定蛋白浓度。用12% SDS-PAGE电泳分离,110 V电泳70 min,200 mA转膜120 min,5%脱脂奶粉封闭2 h,4 ℃孵育一抗过夜。TBST清洗3次,室温孵育二抗2 h,TBST清洗3次后显影。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析,数据均以x±s表示,多组间比较采用单因素方差分析,LSD比较组间差异。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 hUC-MSC培养及鉴定

hUC-MSC贴壁生长,生长速度较快,3 d可达到80%左右融合,当细胞达到100%融合时呈典型的鱼群样(图 1B)。流式鉴定结果显示间充质干细胞表型CD73、CD90和CD105呈阳性,造血干细胞表型CD34、CD45和HLA-DR呈阴性(图 1A)。鉴定结果显示细胞纯度>95%,满足实验需求。

A:流式细胞仪鉴定结果;B:hUC-MSC传代后1、3、6 d时形态变化 图 1 hUC-MSC的培养和鉴定

2.2 姜黄素减轻TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡

CCK-8检测结果提示当浓度低于8 μmol/L时,姜黄素对hUC-MSC无明显毒性(P > 0.05),当浓度高于16 μmol/L,可明显抑制细胞生长(P < 0.05, 图 2A)。LDH释放实验提示TNF-α浓度低于5 ng/mL时,随着TNF-α浓度升高,细胞死亡率增加,当TNF-α浓度高于5 ng/mL时细胞死亡率无明显增加(图 2B),因此选择5 ng/mL作为TNF-α诱导hUC-MSC凋亡浓度。使用5 ng/mL TNF-α诱导hUC-MSC凋亡,采用不同浓度姜黄素(0.5、2、4、8 μmol/L)进行干预,见浓度低于4 μmol/L时姜黄素可以减轻hUC-MSC凋亡,其抗凋亡效果随剂量增加而增强,姜黄素浓度为4 μmol/L时可显著减轻hUC-MSC凋亡(P < 0.05);当姜黄素浓度为8 μmol/L对TNF-α诱导hUC-MSC凋亡无明显抑制作用(图 2C),这可能是较高浓度姜黄素和TNF-α对hUC-MSC产生毒性累积作用。

A: CCK-8检测cur对hUC-MSC的增殖影响;B:LDH释放实验检测不同浓度TNF-α对hUC-MSC凋亡的影响;C:检测不同浓cur对TNF-α诱导hUC-MSC凋亡的影响1:TNF-α+DMSO组;2~5:依次为TNF-α+姜黄素(0.5、2、4、8 μmol/L)组;a:P < 0.05,与0.625 ng/mL TNF-α组比较;b:P < 0.05,与5 ng/mL的TNF-α+DMSO组比较 图 2 CCK-8和LDH分别检测不同浓度的cur和TNF-α对hUC-MSC活性的影响及不同浓度的cur对TNF-α诱导hUC-MSC凋亡的作用

2.3 姜黄素可以减轻TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡

进一步使用5 ng/mL TNF-α诱导hUC-MSC凋亡,并且使用姜黄素4 μmol/L进行干预,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。5 ng/mL浓度的TNF-α可以促进hUC-MSC凋亡(P < 0.05),浓度为4 μmol/L的姜黄素对hUC-MSC无明显毒性作用,并且该浓度的姜黄素可以减轻TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡(P < 0.05,图 3)。

A:流式细胞仪检测细胞凋亡;B细胞凋亡统计分析  1: control组; 2,TNF-α干预组;3: cur干预组; 4: TNF-α+cur干预组; a:P < 0.05, 与TNF-α干预组比较 图 3 流式细胞仪检测姜黄素对TNF-α诱导hUC-MSC凋亡的影响

2.4 姜黄素激活ERK,上调Bcl-2/Bax比值,抑制TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡

Western blot检测结果提示:TNF-α干预hUC-MSC后JNK、p38、ERK均被激活(P < 0.05)。姜黄素干预后可以显著激活p42/44(P < 0.05),对JNK、p38的活性无明显影响(P > 0.05)。当TNF-α与姜黄素同时存在时,ERK激活明显增强(P < 0.05), JNK、p38与TNF-α单独干预差异无统计学意义(P > 0.05)。同时可以检测到姜黄素干预后Bcl-2表达增加(P < 0.05),Bax表达无明显改变,Bcl-2/Bax的表达升高(P < 0.05,图 4)。

A:Western blot检测MAPK家族(ERK、JNK、p38)激活情况;B、C、D:分别为p-ERK/ERK、p-JNK/JNK、p-p38/p38的半定量分析;E:Western blot检测Bcl-2和Bax的表达;F:Bcl-2/Bax蛋白表达半定量分析;1: control组;2:TNF-α干预组;3:cur干预组;4:TNF-α+cur干预组;a:P < 0.05,与control组比较;b; P < 0.05, 与TNF-α干预组比较;c:P < 0.05, 与cur干预组比较 图 4 Western blot检测MAPK家族激活情况以及Bcl-2和Bax表达

3 讨论

近年来干细胞治疗成为脊髓损伤、脑卒中、骨关节疾病、视网膜病变、烧伤、糖尿病等领域研究的热点[9-14],hUC-MSC本身具备的优点使其具有更广阔的应用前景[1]。前期研究表明hUC-MSC在脊髓损伤、脑卒中、肿瘤、神经退行性疾病、移植物抗宿主病、肝脏疾病、烧伤的研究中都显示了一定的效果,但同时也发现干细胞在体内较难长时间存活[2-3, 15]。特别是Hu使用超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒子标记hUC-MSC移植到脊髓损伤部位,行MRI检查显示hUC-MSC信号强度在术后1~3周大幅降低[4]。这可能是脊髓损伤后出血及继发炎症、缺血缺氧形成的病理环境导致了hUC-MSC凋亡,严重削弱移植部位hUC-MSC的生物学作用。抑制hUC-MSC凋亡可以增加其存活的时间和比例,进而发挥更持久的生物学作用,提升hUC-MSC移植治疗效果。

姜黄素是姜科植物姜黄的活性成分,其抗炎、抗氧化作用已经得到了广泛验证。前期我们发现姜黄素抑制脊髓损伤后促炎细胞因子如TNF-α,IL-1β和NF-κβ的表达,通过抗炎减少胶质纤维酸性蛋白的表达和反应性神经胶质增生;同时姜黄素抑制TGF-β1,TGF-β2和SOX-9的产生,通过抑制转化生长因子和转录因子,减少硫酸软骨素蛋白多糖的沉积,显著减少胶质瘢痕体积,改善轴突生长,促进脊髓损伤后大鼠后肢功能的改善[5, 16]。此外姜黄素还具有肝保护、调节免疫作用[17-18]。本研究证实姜黄素可以有效抑制TNF-α诱导的hUC-MSC凋亡,近期关于姜黄素对肾脏细胞和心肌细胞凋亡影响的研究结果也支持姜黄素具有可靠的抗凋亡作用[6, 19-20]

本研究发现TNF-α处理后hUC-MSC凋亡增加,而同时ERK、JNK、p38磷酸化水平也增加,此时说明p-ERK、p-JNK、p-p38参与了细胞凋亡,这些通路的作用可能是促进凋亡,也有可能是凋亡后的负反馈调节抑制凋亡。单独给予姜黄素干预hUC-MSC,发现姜黄素能激活ERK,并且使Bcl-2/Bax增加。在TNF-α和姜黄素联合组中,姜黄素降低了TNF-α诱导的凋亡,同时在TNF-α促进ERK磷酸化的基础上进一步增加ERK的磷酸化水平,也使Bcl-2/Bax进一步增加;姜黄素对TNF-α干预后hUC-MSC的JNK、p38磷酸化水平无明显影响。本实验证实姜黄素能抑制干细胞凋亡,结合相关文献[21-22],我们推测其抗凋亡的作用机制可能是通过激活ERK、促进Bcl-2表达实现的。这和新型姜黄素类似物通过抑制JNK磷酸化进而抑制心肌细胞凋亡不同[20],可能是新型姜黄素类似物才具有抑制JNK激活的特性,也可能是因为不同种类细胞对药物的不同反应敏感性所导致。此外,还有研究表明ERK活化后可促进Bad磷酸化形成二聚体,使Bad与Bcl-x(L)解离,发挥抑制凋亡的作用[23]。这为结合使用姜黄素促进hUC-MSC在移植部位的存活、提高干细胞治疗效果提供了初步的理论依据。但姜黄素抑制hUC-MSC凋亡是否还通过其他信号通路发挥作用,以及在hUC-MSC移植的动物实验中能否同样发挥抗凋亡作用仍需要进一步研究。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810068
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吴万江, 袁继超, 陈亚星, 倪飞, 陈欣, 王洁, 文泽贤, 张洪燕, 储卫华, 林江凯.
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姜黄素抑制TNF-α诱导的人脐带间充质干细胞凋亡
Curcumin inhibits tumor necrosis factor-α-induced apoptosis of human umbilical cord mesenchymal stem cells in vitro
第三军医大学学报, 2019, 41(4): 282-288
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(4): 282-288
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810068

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收稿: 2018-10-12
修回: 2018-11-12

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