妊娠相关乳腺癌(pregnancy associated breast cancer, PABC)是一种较少见的乳腺癌,指的是妊娠期间或分娩后1年内(哺乳期)发现并诊断的原发性乳腺癌。PABC的发病率很低,在妊娠及哺乳期妇女中为1/10 000~1/3 000[1-2],占所有乳腺癌患者的0.2%~3.8%[3]。而国内统计的资料显示其占所有乳腺癌患者的1%~8%[4],这可能是因为乳腺癌发病率逐渐上升并呈现年轻化趋势。中国的妇女多产且哺乳时间较长,现代女性的生育年龄向后推迟以及我国普及规范化产检从而提高了PABC的检出率,所以PABC的发病率处于上升趋势[5]。目前PABC与非妊娠相关乳腺癌(non-pregnancy associated breast cancer,non-PABC)相比其预后好坏仍存在相当大的争议,本研究旨在比较PABC和non-PABC的病死率(case-fatality rate,CFR)和复发率(relapse rate, RR)的差异以及探究造成差异的可能因素以期改善患者的预后。
1 材料与方法 1.1 检索方法英文检索词为“pregnancy,lactation,breast cancer”和“PABC”;中文检索词为“妊娠,哺乳期”和“乳腺癌”。检索数据库为MEDLINE(PubMed)、中国知网(CNKI)、万方、维普,并采取通过参考文献回溯的方法来获取更多的相关文献;出版语言没有限制,出版时间限于从2000年1月1日至2018年8月5日。
1.2 文献纳入标准① 妊娠期间或分娩后1年内诊断出的乳腺癌与非妊娠相关的乳腺癌的病例对照研究或队列研究;②独立研究,如果是重复性研究则使用的是最新发表的数据。
1.3 资料提取资料的提取由2名研究人员独立完成。从纳入文献中提取如下数据:①第一作者、发表年份和国家;②样本量;③病死人数;④复发人数;⑤随访时间;⑥年龄;⑦研究类型。
1.4 文献方法学质量评价方法两名研究者独立进行纳入研究的方法学质量评价,评价方法采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)。评价内容包含研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量等8个条目,满分为9分。通常认为文献评价在0~4分的范围内为低质量研究,评价在5~9分的范围内为高质量研究,低质量文献直接舍弃。研究者间意见不一致的地方可采用双方讨论协商决定。
1.5 统计学方法使用RevMan5.3软件,通过Q检验和I2值对各项研究进行异质性检验,根据统计结果选用合适的合并方法。如果研究结果之间存在显著的异质性(P < 0.05),即使用随机效应模型进行数据合并,否则使用固定效应模型。计算合并OR(odds ration)及95% CI,如果OR的95% CI不包含1.0,则认为有统计学意义。最后,以每一项研究的logOR值及其标准误(standard error of logOR,SE of logOR)绘制漏斗图评价发表偏倚。
2 结果 2.1 PABC对病死率的影响 2.1.1 纳入文献检索到符合纳入标准的文献共23篇[4, 6-27],其中12篇研究对象为亚洲人群,6篇研究对象为欧洲人群,3篇研究对象为北美洲人群,2篇研究对象为南美洲人群。单项研究PABC组病例数为8~797例,non-PABC组为39~4 177例;随访时间为3~10年。合并后,PABC组的病例数为1 999例,non-PABC组的病例数为13 271例。各项研究的基本情况见表 1。
文献作者 | 发表年份 | 国家来源 | PABC组人数 | non-PABC组人数 | 随访时间/年 | 平均确诊年龄/岁 | 研究类型 | NOS评分 |
张杰[4] | 2003 | 中国 | 88 | 176 | 5 | 35.8 | 病例对照 | 7 |
AZIZ[6] | 2003 | 巴基斯坦 | 24 | 48 | 6 | < 45 | 病例对照 | 8 |
SIEGELMANN-DANIELI[7] | 2003 | 美国 | 22 | 192 | 5 | 33 | 病例对照 | 7 |
毛杰[8] | 2005 | 中国 | 12 | 323 | 5 | 33.8 | 医院病例 | 6 |
余文杰[9] | 2007 | 中国 | 9 | 198 | 5 | 34.6 | 医院病例 | 7 |
杨丽萍[10] | 2007 | 中国 | 20 | 1 405 | 5 | 32.5 | 医院病例 | 6 |
RODRIGUEZ[11] | 2008 | 美国 | 797 | 4 177 | 6 | < 55 | 病例对照 | 8 |
韩继龙[12] | 2008 | 中国 | 13 | 428 | 5 | 28.3 | 医院病例 | 6 |
MATHELIN[13] | 2008 | 法国 | 40 | 61 | 5 | 35 | 病例对照 | 6 |
BEADLE[14] | 2009 | 美国 | 104 | 564 | 10 | 33 | 医院病例 | 6 |
张玫吉[15] | 2009 | 中国 | 8 | 1 056 | 5 | 31.5 | 医院病例 | 6 |
MOREIRA[16] | 2010 | 巴西 | 87 | 252 | 5 | < 45 | 病例对照 | 8 |
ALI[17] | 2012 | 意大利 | 40 | 40 | 8.3 | 33 | 病例对照 | 7 |
AZIM[18] | 2012 | 意大利 | 65 | 130 | 4 | 36 | 病例对照 | 8 |
DIMITRAKAKIS[19] | 2013 | 希腊 | 39 | 39 | 5 | 34.3 | 病例对照 | 8 |
BAULIES[20] | 2014 | 西班牙 | 56 | 73 | 5 | 35 | 病例对照 | 7 |
SáNCHEZ[21] | 2014 | 智利 | 15 | 251 | 10 | 35 | 病例对照 | 7 |
YANG[22] | 2014 | 中国台湾 | 26 | 104 | 5 | 34 | 病例对照 | 7 |
GENIN[23] | 2015 | 法国 | 87 | 174 | 5 | 不详 | 病例对照 | 7 |
吴尚谕[24] | 2016 | 中国 | 41 | 82 | 3 | 33 | 病例对照 | 8 |
杜江[25] | 2017 | 中国 | 22 | 60 | 5 | 41 | 病例对照 | 7 |
KIM[26] | 2017 | 韩国 | 344 | 668 | 10 | < 45 | 病例对照 | 8 |
BAE[27] | 2018 | 韩国 | 40 | 2 770 | 4.5 | < 40 | 医院病例 | 6 |
2.1.2 PABC对病死率影响的Meta分析
本研究共纳入了23篇文献,共涉及15 270例乳腺癌患者,OR值及95%CI为1.46(1.31-1.63,P=0.40,I2=5%),因此采用固定效应模型对数据进行合并分析。总的Meta分析结果显示:与non-PABC患者相比,PABC患者病死风险显著增高,病死风险增加了46%。I2=5%提示研究之间没有明显的异质性(图 1)。
2.1.3 亚组分析
对纳入研究的23篇文献根据地域不同和发表时间不同进行了亚组分析。其中12篇研究对象为亚洲人群,6篇研究对象为欧洲人群,3篇研究对象为北美洲人群,2篇研究对象为南美洲人群。发表时间 < 2010年的文献有11篇,发表时间≥2010年的文献有12篇。对效应值的合并后,可以发现不同地域的人群之间PABC患者的病死风险增加水平明显不同(OR 1.69 vs 2.06 vs 1.26 vs 1.99,P=0.02,I2=70.1%),表明各组之间存在重度的异质性,可能与不同地域医疗水平或种族不同有关。以2010年为界对纳入文献进行亚组分析,结果提示发表时间不同PABC患者的病死风险增加水平也明显不同(OR 1.32 vs 1.82,P=0.009,I2=85.5%),可能是由于随着医疗水平的发展,乳腺癌患者的病死率逐渐下降,PABC作为乳腺癌患者预后差的独立因素扮演更重要的角色,需要更进一步的重视(图 2、3)。
2.1.4 发表偏倚
漏斗图(图 4)中纳入研究的23篇文献集中分布在漏斗图的顶部和中间,在图中的分布形状基本对称,形似倒漏斗,提示不存在明显的发表偏倚。
2.2 PABC对复发率的影响 2.2.1 纳入文献
检索到符合纳入标准的文献共5篇[7, 17-18, 24-25],其中2篇研究对象为中国人群,2篇研究对象为意大利人群,1篇研究对象为美国人群。单项研究PABC组病例数为20~65例,non-PABC组为40~181例;随访时间为3~5年。合并后,PABC组的病例数为188例,non-PABC组的病例数为493例。各项研究的基本情况见表 2。
2.2.2 PABC对复发率影响的Meta分析
文献数据包含复发率的文献共有5篇[7, 17-18, 24-25],共涉及681例乳腺癌患者,OR值及95%CI为2.10(1.45-3.04,P=0.30,I2=18%),因此采用固定效应模型对数据进行合并分析。总的Meta分析结果显示:与non-PABC患者相比,PABC患者复发风险显著增高,复发风险增加了110%。I2=18%提示研究之间没有明显的异质性(图 5)。
2.2.3 发表偏倚
漏斗图(图 6)中纳入研究的5篇文献集中分布在漏斗图的顶部和中间,在图中的分布形状基本对称,形似倒漏斗,提示不存在明显的发表偏倚。
3 讨论
本研究将所有已发表的关于PABC预后的研究进行了汇总,共纳入了23个含有病死率数据的独立研究以及5个含有复发率数据的独立研究,并进行了Meta分析。结果显示PABC的病死风险相对non-PABC显著升高,PABC的复发风险也相对non-PABC显著升高,表明PABC患者相对non-PABC患者的预后更差。目前PABC的预后相对较差的解释有:①因为妊娠相关乳腺癌在生理性肥大的乳腺组织中生长,早期不易发现,且部分妇女妊娠后可能刻意拖延甚至忽略疾病的就诊,所以多数患者就诊时已较晚;②有研究表明因妊娠时雌孕激素、催乳素水平明显升高,肾上腺皮质激素、生长激素分泌增多, 乳房明显增大,血运非常丰富,同时血液中的T淋巴细胞总数减少,使机体免疫防御力相对降低[28],这些生理变化促进肿瘤的生长和扩散,因此多数患者就诊时已属于中、晚期。据文献报道,妊娠相关乳腺癌中60%的瘤体直径>5 cm,腋窝淋巴结的转移率高达70%[29];③PABC患者激素受体阳性率低,并有学者发现内分泌治疗的不充分可能与PABC预后差相关[30]。
另外,关于妊娠相关乳腺癌应当重视的几个问题:①关于妊娠的处理问题。一般的原则是:考虑到妊娠早期乳腺癌患者的治疗容易导致流产、畸形或胎儿的发育不良,因此应终止妊娠。而处于中晚期的妊娠者,乳腺癌的治疗不易导致胎儿畸变,故可维持妊娠。②手术治疗:手术治疗仍是PABC治疗的首选方式,并可在整个妊娠期和哺乳期安全地进行[31],但多选择在孕12周以后进行以降低流产风险。乳腺癌改良根治术仍是目前最标准的手术方式[32]。③化疗:化疗药物存在导致胎儿畸形、流产、宫内生长发育迟缓和早产的风险,妊娠早期女性为化疗绝对禁忌证,妊娠中后期女性患者应慎重选择化疗,建议产后化疗并同时停止哺乳。葸环类化疗药是妊娠相关乳腺癌化疗药物的首选,紫杉类化疗药物在妊娠中晚期的使用也被认为是相对安全的,常用的化疗方案包括FEC、EC、FAC、AC及单T方案[33]。目前关于新辅助/辅助化疗在妊娠期的用药剂量缺乏相关的报道,所以在更多数据被报道以前仍推荐与普通乳腺癌相同治疗方案。④放疗、内分泌治疗及靶向治疗:PABC患者放疗的范围、剂量与普通乳腺癌患者相同[34],但应在产后或终止妊娠后进行。目前内分泌治疗药物,尤其是他莫昔芬,禁用于妊娠期乳腺癌患者,因为可能导致胎儿出现严重的畸形,故内分泌治疗应当推迟至产后再进行。由于绝大部分药物可进入乳汁,哺乳期行内分泌治疗时应停止哺乳[32]。目前关于PABC患者使用赫赛汀的临床研究较少,但考虑到妊娠期使用赫赛汀可能出现羊水过少或过多的风险及其对胎儿的影响,ESMO和NCCN指南均禁止妊娠期乳腺癌患者使用赫赛汀。
本研究仍存在一定的不足:①本系统评价纳入的研究均是回顾性研究,这将降低本研究结果的论证强度;②纳入研究的病例对照数的比例不一致,在合并数据后,这也将一定程度上降低论证强度;③纳入文献的时间跨度长达15年,地域跨度大,难以保证治疗效果的一致性,这也会对本次系统评价带来一定的偏倚,从而降低本研究的论证强度;④在所纳入的文章中,由于数据的描述不全,我们没有办法很好估计造成异质性的其他原因,例如几乎没有文献报道乳腺肿瘤病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移情况、病理分期和分子分型等。
总之,Meta分析结果表明PABC患者相对non-PABC患者的预后更差,PABC是乳腺癌患者预后差的独立因素。早发现早诊断早治疗是提高PABC患者预后的关键,所以建立完善的孕产妇定期乳腺检查制度显得至关重要。除此之外,我们需要更多的前瞻性随机研究来优化治疗指南,为妊娠相关乳腺癌患者提供更好、更标准化的治疗,进一步提高妊娠相关乳腺癌患者的生存期。
[1] | AMANT F, LOIBL S, NEVEN P, et al. Breast cancer in pregnancy[J]. Lancet, 2012, 379(9815): 570–579. DOI:10.1016/S0140-6736(11)61092-1 |
[2] | KAKOULIDIS I, SKAGIAS L, POLITI E. Pregnancy associated breast cancer (PABC): Aspects in diagnosis[J]. Breast Dis, 2015, 35(3): 157–166. DOI:10.3233/BD-150408 |
[3] | NAVROZOGLOU I, VREKOUSSIS T, KONTOSTOLIS E, et al. Breast cancer during pregnancy: a mini-review[J]. Eur J Surg Oncol, 2008, 34(8): 837–843. DOI:10.1016/j.ejso.2008.01.029 |
[4] |
张杰, 费菲, 邵志敏, 等. 妊娠哺乳期乳腺癌的配对资料分析[J].
上海医学, 2003, 26(2): 124–126.
ZHANG J, FEI F, SHAO Z M, et al. A pairing control analysis of pregnancy associated with breast cancer[J]. Shanghai Med J, 2003, 26(2): 124–126. DOI:10.3969/j.issn.0253-9934.2003.02.014 |
[5] |
马田雨, 代文杰. 妊娠期乳腺癌诊断及治疗进展[J].
中国实用外科杂志, 2014, 34(4): 376–378.
MA T Y, DAI W J. Progress in diagnosis and treatment of pregnancy associated with breast cancer[J]. Chin J Pract Surg, 2014, 34(4): 376–378. |
[6] | AZIZ S, PERVEZ S, KHAN S, et al. Case control study of novel prognostic markers and disease outcome in pregnancy/lactation-associated breast carcinoma[J]. Pathol Res Pract, 2003, 199(1): 15–21. DOI:10.1078/0344-0338-00347 |
[7] | SIEGELMANN-DANIELI N, TAMIR A, ZOHAR H, et al. Breast cancer in women with recent exposure to fertility medications is associated with poor prognostic features[J]. Breast, 2003, 14(9): 1031–1038. DOI:10.1245/aso.2003.03.068 |
[8] |
毛杰, 海健, 刘少华, 等. 妊娠期哺乳期乳腺癌12例临床分析[J].
中国普通外科杂志, 2005, 14(4): 18.
MAO J, HAI J, LIU S H, et al. Clinical analysis of 12 cases of pregnancy associated with breast cancer[J]. Chin J Gen Surg, 2005, 14(4): 18. DOI:10.3969/j.issn.1005-6947.2005.04.018 |
[9] |
余文杰, 曹飞麟, 沈超君. 妊娠期哺乳期乳腺癌9例临床分析[J].
福建医药杂志, 2007, 29(3): 85–86.
YU W J, CAO F L, SHEN C J. Clinical analysis of 9 cases of pregnancy associated with breast cancer[J]. Fujian J Med, 2007, 29(3): 85–86. DOI:10.3969/j.issn.1002-2600.2007.03.060 |
[10] |
杨丽萍, 马行天, 万向华, 等. 妊娠哺乳期乳腺癌20例临床分析[J].
中国肿瘤临床与康复, 2007, 14(5): 444–445.
YANG L P, MA X T, WAN X H, et al. Analysis of 20 cases of breast cancer during pregnancy and lactation[J]. Chin J Clin Oncol Rehabil, 2007, 14(5): 444–445. DOI:10.3969/j.issn.1005-8664.2007.05.022 |
[11] | RODRIGUEZ A O, CHEW H, CRESS R, et al. Evidence of poorer survival in pregnancy-associated breast cancer[J]. Obstet Gynecol, 2008, 112(1): 71–78. DOI:10.1097/AOG.0b013e31817c4ebc |
[12] |
韩继龙, 秦德民, 王国鑫, 等. 妊娠哺乳期乳腺癌13例临床诊治体会[J].
中国现代医生, 2008, 46(16): 156.
HAN J L, QIN D M, WANG G X, et al. Clinical diagnosis and treatment of 13 cases of breast cancer during pregnancy and lactation[J]. China Modern Doct, 2008, 46(16): 156. DOI:10.3969/j.issn.1673-9701.2008.16.095 |
[13] | MATHELIN C, ANNANE K, TREISSER A, et al. Pregnancy and post-partum breast cancer: a prospective study[J]. Anticancer Res, 2008, 28(4C): 2447–2452. |
[14] | BEADLE B M, WOODWARD W A, MIDDLETON L P, et al. The impact of pregnancy on breast cancer outcomes in women < or=35 years[J]. Cancer, 2009, 115: 1174–1184. DOI:10.1002/cncr.24165 |
[15] |
张玫吉, 李长立, 葛亮. 妊娠期及哺乳期乳腺癌8例临床分析[J].
中国现代药物应用, 2009, 3(16): 149–150.
ZHANG M J, LI C L, GE L. Clinical analysis of 8 cases of breast cancer during pregnancy and lactation[J]. Chin J Mod Drug Appl, 2009, 3(16): 149–150. DOI:10.3969/j.issn.1673-9523.2009.16.120 |
[16] | MOREIRA W B, BRANDÃO E C, SOARES A N, et al. Prognosis for patients diagnosed with pregnancy-associated breast cancer: a paired case-control study[J]. Sao Paulo Med J, 2010, 128(3): 119–124. DOI:10.1590/s1516-31802010000300003 |
[17] | ALI S A, GUPTA S, SEHGAL R, et al. Survival outcomes in pregnancy associated breast cancer: a retrospective case control study[J]. Breast J, 2012, 18(2): 139–144. DOI:10.1111/j.1524-4741.2011.01201.x |
[18] | AZIM H A JR, BOTTERI E, RENNE G, et al. The biological features and prognosis of breast cancer diagnosed during pregnancy: a case-control study[J]. Acta Oncol, 2012, 51(5): 653. DOI:10.3109/0284186X.2011.636069 |
[19] | DIMITRAKAKIS C, ZAGOURI F, TSIGGINOU A, et al. Does pregnancy-associated breast cancer imply a worse prognosis? A matched case-case study[J]. Breast Care, 2013, 8(3): 203–207. DOI:10.1159/000352093 |
[20] | BAULIES S, CUSIDÓ M, TRESSERRA F, et al. Pregnancy-associated breast cancer: an analytical observational study[J]. Med Clin(Barc), 2014, 142(5): 200–204. DOI:10.1016/j.medcli.2012.12.020 |
[21] | SÁNCHEZ C, ACEVEDO F, MEDINA L, et al. Breast cancer and pregnancy: a comparative analysis of a Chilean cohort[J]. Ecancermedicalscience, 2014, 8(1): 434. DOI:10.3332/ecancer.2014.434 |
[22] | YANG Y L, CHAN K A, HSIEH F J, et al. Pregnancy-associated breast cancer in Taiwanese women: potential treatment delay and impact on survival[J]. PLoS ONE, 2014, 9(11): e111934. DOI:10.1371/journal.pone.0111934 |
[23] | GENIN A S, DE R Y, STEVENS D, et al. Association with pregnancy increases the risk of local recurrence but does not impact overall survival in breast cancer: A case-control study of 87 cases[J]. Breast, 2016, 30: 222–227. DOI:10.1016/j.breast.2015.09.006 |
[24] |
吴尚谕.妊娠相关乳腺癌的临床特点及预后分析[D].乌鲁木齐: 新疆医科大学, 2016.
WU S Q.The clinical features and prognosis of pregnancy-associated breast cancer[D]. Urumchi: Xinjiang Medical University, 2016. |
[25] |
杜江, 钟红, 马斌林. 22例妊娠哺乳期乳腺癌的临床研究[J].
中华肿瘤防治杂志, 2016: 86–87.
DU J, ZHONG H, MA B L. Clinical study of 22 cases of breast cancer during pregnancy and lactation[J]. Chin J Cancer Prev Treat, 2016: 86–87. DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.20170704.017 |
[26] | KIM Y G, JEON Y W, KO B K, et al. Clinicopathologic characteristics of pregnancy-associated breast cancer: results of analysis of a nationwide breast cancer registry database[J]. J Breast Cancer, 2017, 20(3): 264–269. DOI:10.4048/jbc.2017.20.3.264 |
[27] | BAE S Y, JUNG S P, JUNG E S, et al. Clinical characteristics and prognosis of pregnancy-associated breast cancer: poor survival of luminal B subtype[J]. Oncology, 2018, 95(3): 1–7. DOI:10.1159/000488944 |
[28] | GORINS A, LENHARDT F, ESPIE M. Breast cancer during pregnancy. Epidemiology-diagnosis-prognosis[J]. Contracept Fertil Sex, 1996, 24(2): 153–156. |
[29] | LETHABY A E, O'NEILL M A, MASON B H, et al. Overall survival from breast cancer in women pregnant or lactating at or after diagnosis. Auckland Breast Cancer Study Group[J]. Int J Cancer, 1996, 67(6): 751–755. DOI:10.1002/(SICI)1097-0215(19960917)67:6<751::AID-IJC1>3.0.CO;2-Q |
[30] | COLLEONI M, ROTMENSZ N, PERUZZOTTI G, et al. Role of endocrine responsiveness and adjuvant therapy in very young women (below 35 years) with operable breast cancer and node negative disease[J]. Ann Oncol, 2006, 17(10): 1497–1503. DOI:10.1093/anonc/mdl145 |
[31] | MHUIREACHTAIGH R N, O'GORMAN D A. Anesthesia in pregnant patients for nonobstetric surgery[J]. J Clin Anesthesia, 2006, 18(1): 60–66. DOI:10.1016/j.jclinane.2004.11.009 |
[32] |
吕勇刚, 凌瑞. 妊娠期乳腺癌的诊治及预后[J].
中华乳腺病杂志(电子版), 2014, 8(5): 306–309.
LYU Y G, LING R. Diagnosis, treatment and prognosis of breast cancer during pregnancy[J]. Chin J Breast Dis (Electr Vers), 2014, 8(5): 306–309. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2014.05.002 |
[33] |
李俊杰, 邵志敏. 妊娠期乳腺癌的诊治进展[J].
中国癌症杂志, 2007, 17(10): 824–827.
LI J J, SHAO Z M. Advances in the diagnosis and management of pregnancy associated breast cancer[J]. China Oncol, 2007, 17(10): 824–827. DOI:10.3969/j.issn.1007-3639.2007.10.017 |
[34] |
黄元坤, 周蕾蕾. 妊娠期乳腺癌的诊断和治疗现状[J].
中国普外基础与临床杂志, 2013, 20(8): 862–866.
HUANG Y K, ZHOU L L. Diagnosis and treatment for pregnancy-associated breast cancer[J]. Chin J Bases Clin Gen Surg, 2013, 20(8): 862–866. |