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70例骨肉瘤临床病理分析及其Notch亚型表达的预后意义
唐雪峰1, 曾英2, 王亚丽1, 谭秋林1, 吕杨帆1, 郭乔楠1     
1. 400037 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院病理科;
2. 400042 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院(野战外科研究所)病理科
[摘要] 目的 探讨骨肉瘤的临床病理特征、Notch受体配体表达及其对预后的影响。方法 收集2008-2015年陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院、陆军特色医学中心病理科70例骨肉瘤进行临床资料总结和组织学观察,并行Notch通路4个受体Notch 1~4和3个配体Jagged1、Jagged2、DLL4免疫组织化学染色。对54例病例行预后因素分析。结果 70例患者平均年龄25.1岁,男女比例3 :2。95.7%(67/70例)的患者就诊时处于临床Ⅱ~Ⅲ期。影像学表现显示:61例(87.1%)存在骨质破坏,8例(11.4%)髓腔累及,29例(41.4%)骨皮质累及,28例(40%)有骨膜反应。组织病理学可见,40例(57.1%)浸润性生长,70例肉瘤细胞和肿瘤性骨样组织。免疫组化结果显示:受体Notch4表达率最高,为91.4%(64/70),其次分别为Notch1(87.1%)、Notch3(68.6%)、Notch2(33.9%)。配体Jagged1、Jagged2、DLL4表达率分别为87.1%(61/70)、84.3%(59/70)、88.6%(62/70)。42例患者(60%)接受了化疗,67例患者(95.7%)进行了手术。54例有随访资料的患者平均生存时间41.68个月。1、2年和5年生存率分别为87%、66%和30%。生存曲线比较示Enneking分期、术前化疗、Notch3表达与预后相关(P=0.017),Cox比例风险回归模型分析Enneking分期、术前化疗、Notch3表达是独立预后因素。结论 骨肉瘤5年生存率低,Enneking分期晚、未行术前化疗、Notch3表达的患者生存时间短。
[关键词] 骨肉瘤     临床病理     免疫组化     预后     Notch3    
Clinicopathological characteristics of osteosarcoma and prognostic significance of Notch receptors and ligands expression: analysis of 70 cases
TANG Xuefeng1, ZENG Ying2, WANG Yali1, TAN Qiulin1, LYU Yangfan1, GUO Qiaonan1     
1. Department of Pathology, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037;
2. Department of Pathology, Institute of Surgery Research, Third Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042, China
[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features of osteosarcoma and the prognostic significance of the expression of Notch receptors and ligands. Methods We retrospectively analyzed the clinical and histopathological data of 70 patients with osteosarcoma treated in the Second and Third Affiliated Hospitals of Army Medical University from 2008 to 2015. Immunohistochemical staining was used to examine the expressin levels of 4 Notch receptors (Notch1-4) and 3 Notch ligands (Jagged1, Jagged2 and DLL4) in the surgical specimens. The risk factors that affected the outcomes of the patients were analyzed in 54 cases. Results The patients had a mean age of 25.1 years with a male to female ratio of 3 :2, and 95.7% of the patients were in stage Ⅱ-Ⅲ. Imaging examinations revealed bone destruction in 61 cases (87.1%), medullary cavity involvement in 8 cases (11.4%) and bone cortex involvement in 29 cases (41.4%); periosteal reaction was detected in 28 cases(40%). Histopathologically, 57.1% of patients (40 cases) showed invasive growth of osteosarcoma, and all the patients had sarcoma cells and neoplastic osteoid tissues. Immunohistochemical analysis showed positive Notch1, Notch2, Notch3 and Notch4 expression in 87.1% (61/70), 33.9% (23/70), 68.6% (48/70) and 91.4% (64/70) of the patients, respectively with the last one of the highest; positive expression of Jagged1, Jagged2 and DLL4 were detected in 87.1% (61/70), 84.3% (59/70) and 88.6% (62/70) of the patients. Sixty percent of the patients (42 cases) received chemotherapy, and 95.7% of the patients (67 cases) underwent surgeries. The mean survival time of the 54 patients with full follow-up data was 41.68 months and their 1-, 2- and 5-year survival rates were 87%, 66% and 30%, respectively. Survival curre analysis showed thed Enneking stage, oreoperative chemotherapy and Notch 3 experssion were related with prognosis (P=0.017). Cox regression analysis showed that Enneking stage, preoperative chemotherapy and Notch3 expression were independent prognostic factors in these patients. Conclusion Patients with osteosarcoma have a rather low 5-year survival rate. Advanced Enneking stage, positive Notch3 expression and no preoperative chemotherapy are all predictive of a short survival time of the patients.
[Key words] osteosarcoma     clinicopathological     immunohistochemistry     prognosis     Notch3    

骨肉瘤(osteosarcoma)是常见的骨源性恶性肿瘤[1],好发青少年,易复发和转移,长期以来缺乏有效治疗手段。临床病理特点和预后相关因素都有待更多的总结,新的诊断标记物和治疗靶点迫切需要开发。

Notch信号通路是一条广泛存在的高度保守信号转导途径,参与调控细胞发育、分化、增殖和凋亡等[2-3]。哺乳动物有4个受体Notch1~4和5个配体:DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2。Notch通路在多种肿瘤细胞的发生、发展中起到重要作用,被认为可能是骨肉瘤发生的一个始动因素[4-5]。由于骨肉瘤相比上皮性肿瘤少见,为了提高对该病的认识,本研究回顾性分析70例骨肉瘤患者的临床病理,Notch分子受体配体免疫表型检测,旨在观察该肿瘤的临床病理特征及影响该肿瘤的预后相关因素。

1 资料与方法 1.1 材料

收集2008-2015年陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院病理科50例、第三附属医院病理科20例共计70例具有完整病理资料的骨肉瘤病例作为研究对象,根据2013版WHO关于软组织与骨肿瘤分类[6],由高年资病理医师复核组织切片,结合临床表现及影像学资料。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

通过查阅住院病历及询问患者收集病例的临床资料,包括年龄、性别、病程、肿瘤发生部位、病变大小、主要症状、影像学特征、血碱性磷酸酶、治疗方法、治疗效果和复发转移等,根据Enneking分期系统进行临床分期,并进行追踪随访。以病理确诊之日起计算开始随访的时点,按月记录。随访截止原因有:死亡、中途失访或随访截止(2015年12月)。

1.2.2 病理形态学观察

重点观察肿瘤性骨样组织,肉瘤细胞的数量及形态,肿瘤细胞产生基质成分(成骨、成软骨、成纤维)以及伴随病变如坏死、钙化等。

1.2.3 免疫组织化学染色

采用莱卡公司Benchmark- ULTRA自动化染色仪行EnVision两步法免疫组织化学染色,共计7种抗原标记:Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、Jagged2、DLL4。Notch1、Notch2购自Cell Signaling公司,其余抗体购自Abcam公司。Notch1、Notch2、Notch3、Notch4以细胞膜和细胞质呈棕黄色为阳性;Jagged1、Jagged2以细胞质呈棕黄色为阳性;DLL4以细胞膜呈棕黄色为阳性。以出现肿瘤细胞表达为阳性。以卵巢癌组织作为阳性对照;以PBS(0.01 mol/L,pH 7.2)代替一抗作为空白对照。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行分析。两组与多组率的比较采用R×C表χ2检验(例数 > 40例)或Fisher确切概率法(例数 < 40例)。生存曲线绘制用乘积极限法(Kaplan-Meier法),单因素预后分析采用对数秩检验(Log-rank test);多因素预后分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 临床表现

70例骨肉瘤男性42例,女性28例,男女之比为3 :2;年龄7~70岁,平均25.1岁,发病高峰年龄在11~ 30岁;病程1周至5年。病变部位为:35例(50.0%)为股骨;14例(20.0%)为胫骨;8例(11.4%)为骨盆;其余分别为肩/肱骨、腓骨、颌骨、椎骨。还有2例发现于骨外,分别为双肾和心包。按Enneking(1980)分期,70例病例中ⅠA期1例(1.4%),ⅠB期2例(2.9%),ⅡA期25例(35.7%),ⅡB期24例(32.9%),Ⅲ期18例(25.7%)。疼痛为主要临床症状58例(82.9%)。以影像学测量数据为依据,肿瘤最大直径≥5 cm的40例(57.1%),<5 cm的30例(42.9%)。实验室检查,59例患者有血碱性磷酸酶(AKP)检查结果,其中升高39例(66.1%)。

本组病例随访54例,失访16例,随访率77.1%。54例随访病例中有18例发现转移,转移率33.3%,其中17例为肺转移,占94.4%,1例为双肾转移,占5.6%。

2.2 影像学表现

51例行CR平片检查,31例行CT检查,28例行MRI检查,分别位于心包和肾脏的2例行B超检查。61例(87.1%)示骨质破坏,包括溶骨性、膨胀性和虫蚀样破坏。9例未见骨质破坏的病例中3例未行CR和CT检查。8例见髓腔累及。29例见骨皮质累及。46例见密度不均匀影,在MRI中多显示为长T1长T2信号影。38例(54.3%)周围软组织受累。6例见病理性骨折。28例(40.0%)见骨膜反应,15例见Codman三角。关节腔受累1例。23例行核医学全身骨静态显像,均示片状放射性浓聚区。

2.3 组织病理学

40例(57.1%)见浸润性生长,包括宿主骨浸润10例(髓内和/或骨皮质浸润)和软组织浸润30例(图 1)。肿瘤细胞排列模式有弥漫型、分叶状、迷宫样、花环样、鱼骨样、围绕血管放射状、血管外皮瘤样。70例均见肉瘤细胞,呈现梭形、纺锤形、椭圆形、上皮样、透明样、浆细胞样、泡沫细胞样、脂肪母细胞样、瘤巨细胞。3例肉瘤细胞异型性较小(包括2例髓内高分化骨肉瘤和1例骨旁骨肉瘤)(图 2AB)。70例均可见肉瘤细胞直接形成肿瘤性骨样组织,粗细从细丝状到小块状不等,数量不等(图 2CD)。基质主要为不等量的软骨和/或纤维组织,还可见钙化、坏死及黏液变性。依据基质有无和类型将普通型骨肉瘤分为3种主要类型:成骨型、成软骨型和成纤维型,70例病例中三者分别为42例(60.0%)、13例(18.6%)和7例(10.0%)。本组病例还包括4种特殊类型的骨肉瘤,分别是血管扩张型骨肉瘤4例、髓内高分化骨肉瘤2例、骨膜骨肉瘤1例、骨旁骨肉瘤1例。

A:软组织浸润(×20);B:骨髓腔浸润(×20);C:骨皮质浸润(×45) 图 1 HE染色观察骨肉瘤细胞浸润情况

A:泡沫细胞样;B:脂肪母细胞样;C:细丝状;D:粗块状 图 2 骨肉瘤细胞形态及肿瘤性骨样组织(HE×400)

2.4 免疫组化染色

对70例病例进行7种抗原标记的检测,结果见表 1图 3。Notch1、Notch2、Notch3、Notch4表达率分别为87.1%、33.9%、68.6%、91.4%。Jagged1、Jagged2、DLL4的表达率为87.1%、84.3%、88.6%。

表 1 7种抗原在70例骨肉瘤中的表达
抗体 克隆号 公司 定位 阳性例数 阳性率%
Notch1 D1E11 Cell Signal 细胞质/膜 61 87.1
Notch2 D76A6 Cell Signal 细胞质/膜 23 33.9
Notch3 多克隆 Abcam 细胞质/膜 48 68.6
Notch4 EPR18049 Abcam 细胞质/膜 64 91.4
Jagged1 EPR4290 Abcam 细胞质 61 87.1
Jagged2 多克隆 Abcam 细胞质 59 84.3
DLL4 多克隆 Abcam 细胞膜 62 88.6

A:Notch1阳性;B:Notch2阳性;C:Notch3阳性;D:Notch4阳性 图 3 骨肉瘤细胞Notch受体表达情况(EnVision×400)

2.5 治疗与疗效分析

70例中有40例行肿瘤或瘤段切除术,26例行截肢术,1例行双肾切除术,3例未行手术,为穿刺活检诊断后对症支持治疗。化疗42例,其中17例进行了术前化疗。17例中2例未行术后化疗,15例行术前及术后化疗。25例仅行术后化疗。联合放疗3例。化疗患者完全缓解率19.0%,部分缓解率66.7%。未化疗28例,其中26例行手术治疗,2例行对症支持治疗。70例中32例复发,18例转移,其中肺17例,肾1例。

2.6 生存分析

70例中54例有完整随访资料,随访率为77.1%。54例患者生存时间1~78个月,中位生存时间18个月,平均生存时间41.7个月。1、2年和5年生存率分别为87.0%、66.0%和30.0%(图 4)。

图 4 54例骨肉瘤总体生存曲线

单因素生存分析按性别(男/女)、年龄(≤18岁/>18岁)、肿瘤大小(肿瘤最大径<5 cm/≥5 cm)、Enneking分期(Ⅰ~ⅡA期/ⅡB~Ⅲ期)、截肢(有/无)、化疗(有/无)、术前化疗(有/无)、Notch2表达(阳性/阴性)、Notch3表达(阳性/阴性)进行不同生存曲线之间的比较,结果显示Enneking分期(P=0.025)、术前化疗(P=0.036)、Notch3表达(P=0.017)3个因素生存时间比较差异有统计学意义。表达Notch3(n=30)和不表达Notch3(n=24)的患者平均生存时间分别为32.8个月和48.5个月,1年生存率分别为65.9%和87.5%,2年生存率分别为42.0%和83.3%,5年生存率分别为18.4%和41.4%。多因素(性别、年龄、肿瘤大小、Enneking分期、截肢、化疗、术前化疗、Notch2表达、Notch3表达)预后分析,示Enneking分期(P=0.006)、术前化疗(P=0.023)、Notch3表达(P=0.023)是骨肉瘤的独立预后因素。

3 讨论 3.1 临床表现

骨肉瘤约占原发性骨肿瘤的16%,恶性骨肿瘤的19%,其中90%为普通型骨肉瘤[7]。本课题组对我科过去6年间诊断的骨肿瘤进行了统计,共有1 774例,其中原发肿瘤1 524例,骨肉瘤103例,占原发肿瘤的6.8%。归纳本组病例临床特征如下:①青少年为主,男性居多;②股骨和胫骨为主要发病部位;③疼痛是就诊的主要原因;④95.7%的患者就诊时处于临床Ⅱ~Ⅲ期;⑤66.1%的被检测者血清碱性磷酸酶升高;⑥骨质破坏为最常见影像学征象。

骨肉瘤患者的年龄为18.6~25.8岁[8-9],本组患者的年龄情况与之相符。男性患者稍多(1~2) :1[10],本组男女比例2 :1,与文献相符。CT、MRI对骨肉瘤的诊断价值均较高,CT检出肿瘤骨征象能力更强、MRI对骨质破坏、骨膜反应、软组织肿块的敏感性最高。联合两种影像学技术能够为骨肉瘤的性质判断、分期判断提供完整参考[11]

3.2 组织病理学

骨肉瘤有两个关键组织学要素:①肉瘤细胞;②肉瘤细胞直接形成的肿瘤性骨样组织和骨。本组患者均可见这两个要素。肉瘤细胞的排列方式和细胞形态呈现多样性。髓内高分化骨肉瘤和骨旁骨肉瘤的肉瘤细胞异型性较小,诊断时容易误诊为良性病变。肿瘤性骨样组织的数量和粗细在不同患者或者同一患者的不同区域可有较大差异,对于较细较少的需要多切片仔细寻找,避免遗漏。骨样组织可以不同程度的钙化,分化较好的骨肉瘤甚至可以形成形态良好的肿瘤性板层骨。骨肉瘤的另一个重要特点就是浸润性的生长方式,但由于取材所限在活检标本可能观察不到, 本组仅57.1%的患者观察到浸润性生长,包括宿主骨和软组织的浸润。

3.3 骨肉瘤的病理诊断

患者尤其是青少年出现不明原因的长骨干骺端骨痛,影像学出现骨质破坏、骨旁软组织肿块、骨膜反应,应考虑骨肉瘤的可能。骨肉瘤的诊断基本要素为肉瘤细胞和肿瘤性骨样组织。其中肿瘤性骨样组织的确认是诊断的关键。浸润性地生长也是可靠的诊断依据。需要排除骨折后骨痂、骨母细胞瘤,并和巨细胞瘤、软骨肉瘤等鉴别。实际工作中,在仔细观察病理形态学的基础上,结合临床信息(年龄、部位)和影像学检查,有助于准确诊断。

3.4 治疗

新辅助化疗联合保肢手术是目前治疗四肢骨肉瘤的理想治疗方法[12]。大剂量氨甲蝶呤被认为能提高3年无病生存率和总生存率[13]。目前靶向治疗处于研究中:比如针对微环境(如巨噬细胞或破骨细胞)的治疗靶点,以及控制细胞增殖或细胞死亡的主蛋白等[14]。对手术方式的研究表明行保肢手术患者预后好于行截肢手术患者[15]。而且病理性骨折也不是保肢手术的绝对禁忌证,并不会增加复发率[16]

3.5 Notch受体表达与预后

目前没有公认的预后相关因素。有单因素生存分析显示,肿瘤部位、包块大小、活检方式、化疗后LDH水平、淋巴细胞绝对值、化疗前肿瘤体积、化疗后肿瘤体积、化疗前后肿瘤体积变化、肿瘤坏死率等,均与骨肉瘤患者生存预后相关,多因素分析显示化疗前后肿瘤体积变化与生存预后相关[17]。本研究中,Notch1、Notch4、Jagged1、Jagged2、DLL4免疫组化结果阳性率均在80%以上,无法进行生存曲线的比较,对Notch2和Notch3进行了生存曲线的比较,结果显示Notch3阳性表达组平均生存时间更短,1、2、5年生存率更低,多因素生存分析也显示Notch3的表达为骨肉瘤不良预后因素,为研究Notch3在骨肉瘤发展或者侵袭转移中的作用提供了临床依据。

Notch信号通路异常表达可导致组织发育异常,甚至导致肿瘤发生[18-19]。探讨Notch通路对骨肉瘤生物学特性的影响及分子机制,不仅有助于阐明骨肉瘤侵袭和转移的分子机制,也为骨肉瘤的诊断和个性化治疗提供了新靶点和新策略,即Notch有望成为治疗骨肉瘤的突破口[20-23]。关于Notch通路与骨肉瘤相关性的研究大多集中在Notch1[23-27]和Notch2在激活Notch信号通路的作用[28]。Notch1和DLL4蛋白的阳性表达与骨肉瘤组织分化程度、Ennecking分期和有无转移密切相关[29]。Jagged1的表达水平与骨肉瘤的转移复发正相关[30]。而关于Notch3与骨肉瘤发生、发展的关系研究较少,有报道TP53、MAPK1、ESR1、Notch3和casp1可能在骨肉瘤的发展过程发挥重要作用[31]。因此,Notch通路尤其Notch3在骨肉瘤发生、发展中的作用值得进一步研究。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810022
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

唐雪峰, 曾英, 王亚丽, 谭秋林, 吕杨帆, 郭乔楠.
TANG Xuefeng, ZENG Ying, WANG Yali, TAN Qiulin, LYU Yangfan, GUO Qiaonan.
70例骨肉瘤临床病理分析及其Notch亚型表达的预后意义
Clinicopathological characteristics of osteosarcoma and prognostic significance of Notch receptors and ligands expression: analysis of 70 cases
第三军医大学学报, 2019, 41(4): 339-345
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(4): 339-345
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810022

文章历史

收稿: 2018-10-08
修回: 2018-10-24

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