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高迁移率族蛋白1通过调控Erk1/2、Cyclin D1及MMP14蛋白促进肝内胆管细胞癌进展
王艳军, 王高雄, 黄天从, 李新丰     
362000 泉州,福建医科大学附属第二医院肝胆外科
[摘要] 目的 探讨高迁移率族蛋白1(high mobility group box1, HMGB1)在肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)进展中的作用及机制。方法 运用免疫组化法检测75例ICC癌组织石蜡标本中HMGB1蛋白表达情况,分析其表达水平与临床病理特征关系;在体外,外源性HMGB1处理细胞及siRNA抑制HMGB1表达后运用CCK-8、细胞迁移、侵袭试验研究HMGB1对肝内胆管癌细胞恶性生物学行为的影响;运用western-blot检测细胞内蛋白。结果 免疫组化检测结果显示54.67%(41/75)的肝内胆管细胞癌组织过表达HMGB1蛋白,HMGB1过表达与肿瘤分化程度(P=0.019)、临床分期(P=0.017)及血管侵犯(P=0.033)有明显正相关性。CCK-8结果显示HMGB1可以促进肝内胆管癌细胞HuCCT-1的增殖(P < 0.05)。细胞迁移试验显示外源性HMGB1处理后细胞迁移数目增加到空白组的(1.85±0.08)倍(P < 0.01);同时,siRNA抑制细胞HMGB1表达后细胞迁移数目减弱到空白组的(0.48±0.04)倍(P < 0.01)。同样地,细胞侵袭试验结果显示外源性HMGB1处理后的HuCCT-1细胞穿过基质胶的数目增加到空白组的(1.46±0.05)倍(P < 0.01);siRNA抑制细胞HMGB1表达后细胞侵袭数目减弱到空白组的(0.67±0.07)倍(P < 0.01)。Western blot结果显示外源性HMGB1处理HuCCT-1细胞后细胞内Erk1/2、Cyclin D1及MMP14蛋白表达明显增加;siRNA沉默HMGB1表达后细胞内MMP14蛋白表达减弱。结论 HMGB1在肝内胆管细胞癌的进展中发挥作用,其机制可能与调控Erk1/2、Cyclin D1及MMP14蛋白相关。
[关键词] 肝内胆管细胞癌     高迁移率族蛋白1     细胞外信号调控激酶     细胞周期蛋白1     基质金属蛋白酶14    
HMGB1 promotes progression of intrahepatic cholangiocarcinoma through regulating Erk1/2, Cyclin D1 and MMP14 proteins
WANG Yanjun, WANG Gaoxiong, HUANG Tiancong, LI Xinfeng     
Department of Hepatobiliary Surgery, the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou, Fujian Province, 362000, China
[Abstract] Objective To explore the effect and the mechanism of high mobility group box1 (HMGB1) in the progression of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). Methods The expression of HMGB1 in ICC specimens obtained from 75 patients was examined by immunohistochemistry (IHC). The correlation between HMGB1 expression level and clinicopathologic characteristics was analyzed. In in vitro study, ICC cells were treated with exogenous HMGB1 and siRNA, then the effect of HMGB1 on ICC cells malignant biological behavior was assessed using CCK-8 assay, cell migration and invasion assay. Western blot analysis was used to detect intracellular proteins. Results IHC results showed that overexpression of HMGB1 was found in 54.6% (41/75) ICCs. The overexpression of HMGB1 was significantly correlated with tumor differentiation grade (P=0.019), TNM stage (P=0.017) and vessel invasion (P=0.033). CCK-8 assay showed that exogenous HMGB1 promoted the proliferation of HuCCT-1 cells (P < 0.05). Cell migration assay indicated that exogenous HMGB1 treatment promoted cell migration by 1.85±0.28 fold (P < 0.01), and siRNA treatment reduced cell migration by 0.48±0.04 fold (P < 0.01). Similarly, exogenous HMGB1 increased invasion of HuCCT-1 cells by 1.46±0.05 fold (P < 0.01) through matrigel layer, and siRNA treatment reduced cell invasion by 0.67±0.07 (P < 0.01). Western blotting indicated that the expression of Erk1/2, Cyclin D1 and MMP14 were up-regulated in the cells treated with exogenous HMGB1. Moreover, Western blot results showed that suppression of HMGB1 by siRNA induced the down-regulation of MMP14. Conclusion HMGB1 plays a role in the progression of ICC, and the mechanism may be involved in the regulation of Erk1/2, Cyclin D1 and MMP14 proteins.
[Key words] intrahepatic cholangiocarcinoma     high mobility group box1     extracellular signal regulated kinase     cyclin D1     matrix metalloproteinases 14    

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是指位于左右肝管汇合部(二级分支)以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤,是仅次于肝细胞癌的第二位肝脏原发性恶性肿瘤,其发病率近年来呈上升趋势[1],同时,该肿瘤症状隐匿,恶性程度高,术前早期诊断困难,治疗效果有限,预后差,造成了严重的社会和经济负担。找到有效的预测生物学标记物,进一步发展肝内胆管细胞癌的有效治疗策略是改善患者预后的关键,这迫切需要我们更进一步理解肝内胆管细胞癌的分子病理学机制。

高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box-1, HMGB1)作为核蛋白和细胞因子发挥着双重作用。作为核蛋白参与DNA核小体稳定,与许多转录因子如c-myc、p73、p53等结合参与转录调控,还在DNA的损伤修复过程中发挥重要作用[2-3]。此外,HMGB1还可以被分泌到细胞外,作为炎症因子,发挥许多重要生物学功能。越来越多的研究表明HMGB1在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中发挥着重要的作用[4]。最近有研究发现肝内胆管细胞癌患者血清中HMGB1水平较健康志愿者明显升高,提示HMGB1可能在肝内胆管细胞癌中发挥作用[5]。但HMGB1在肝内胆管细胞癌的作用尚不十分清楚。

1 材料与方法 1.1 实验材料

1.1.1 一般材料

收集2008年1月-2013年12月间于福建医科大学附属第二医院行肝脏切除手术,术后病理证实为肝内胆管细胞癌(ICC)的石蜡标本75例,所有标本皆来自初诊ICC患者,术前未接受放、化疗、介入治疗。其中男性48例,女性27例。所选取患者的临床病理特征包括(见表 1):年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、血管侵犯、TNM分期及肿瘤分化程度Edmondson-Steiner分级等。

表 1 肝内胆管细胞癌组织中HMGB1表达与临床病理学特征的关系
临床病例特征 例数 HMGB1弱表达 HMGB1强表达 P
年龄(岁)
  ≤60 50 22 28 0.743
  >60 25 12 13
性别
  男 48 20 28 0.395
  女 27 14 13
分化程度
  Ⅰ+Ⅱ 33 20 13 0.019
  Ⅲ+Ⅳ 42 14 28
TNM分期
  Ⅰ+Ⅱ 43 25 18 0.010
  Ⅲ+Ⅳ 32 9 23
肿瘤数目
  1 49 23 26 0.701
  ≥2 26 11 15
乙肝病毒
  有 44 20 24 0.980
  无 31 14 17
肝硬化
  有 28 13 15 0.883
  无 47 21 26
肿瘤大小(cm)
  ≤5 30 14 16 0.850
  >5 45 20 25
肿瘤包膜
  有 48 21 27 0.713
  无 27 13 14
脉管侵犯
  有 25 7 18 0.033
  无 50 27 23

1.1.2 主要试剂

兔抗HMGB1单克隆抗体(Abcam公司)、兔抗Erk1/2多克隆抗体、兔抗磷酸化Erk1/2多克隆抗体、兔抗Cyclin D1多克隆抗体(Cell Signaling Technology公司)、兔抗MMP3、MMP7、MMP14单克隆抗体(Abcam公司)、鼠抗GAPDH单克隆抗体(Santacruz公司)、EnVision鼠兔通用型免疫组织化学DAB显色试剂盒(DAKO公司)、Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂盒(日本同仁化学)、重组人rHMGB1(Sigma-Aldrich公司)。

1.2 实验方法

1.2.1 免疫组织化学染色

石蜡标本常规脱蜡、水化,3%过氧化孵育,枸橼酸盐抗原修复液修复,血清封闭,滴加抗人HMGB1一抗抗体(1 :500),PBS代替一抗做阴性对照,4 ℃过夜;次日滴加EnVision鼠兔通用型试剂盒A液(辣根过氧化物酶标记二抗),室温60 min,配制EnVision试剂盒中的DAB显色液(B液:C液50 :1),每张切片加30 μL显色液,统一显色时间(30 s),待显色时间结束后将切片置入双蒸水中终止显色;苏木素行核复染、脱水、透明、封片后显微镜下观察,拍照并对结果进行分析。评分系统参照文献[6]主要由染色强度及阳性细胞所占的比例两部分相乘确定:1)染色强度包括阴性(0分);弱阳性(1分);中度阳性(2分);强阳性(3分);2)染色范围包括0%(0分);1~25%(1分);26~50%(2分);51~75%(3分);76~100%(4分)。两部分相乘得分为≥8分为过表达。

1.2.2 siRNA合成

HMGB1 siRNA干扰片段为中国上海吉玛制药技术有限公司合成,具体序列参照文献[7],选取有效序列(只列出正义链): HMGB1 siRNA:(5-GCAGCCCUAUGAGAAGAAATT-3)行进一步实验。阴性对照:(5-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3)。

1.2.3 细胞培养与转染

人肝内胆管癌细胞株HuCCT-1购买于日本RIKEN生物资源中心。细胞用含10%胎牛血清的RPMI0-1640的培养基于37 ℃、5%CO2的培养箱中培养。转染按LipofectamineTM 2000转染试剂说明书操作。转染48 h后收集细胞进行下一步实验。

1.2.4 细胞增殖试验

运用CCK-8检测rHMGB1对肝内胆管癌细胞增殖的影响,取指数生长期的细胞,将细胞消化为单细胞悬液,将单细胞悬液接种于96孔板中,每孔加入100 μL细胞悬液,约1 500个细胞。使用完全培养基培养24 h后,将培养液换为无血清培养液继续培养至少12 h。将培养液吸出并用PBS漂洗细胞后加入含有rHMGB1的培养基,继续培养,在随后的24、48、72、96、120 h分别将培养液换成含10% CCK-8溶液的无血清培养基,孵育90 min后用酶标仪在450 nm处测量吸光值,取各个时间点的吸光值绘制细胞生长曲线。

1.2.5 细胞迁移和侵袭

迁移试验:①将指数生长期的细胞用胰液消化成单细胞悬液,低速离心后用PBS重悬,再次离心,用无血清培养基重悬为单细胞悬液,计数;②取200 μL无血清细胞悬液放入上室,内含5×104个细胞;③在下室加入500 μL包含HMGB1(10 ng/mL)的10%血清培养基或只含10%血清培养基,继续培养24 h;④观察时间终止后,用湿棉签小心拭去上室膜上的细胞,然后用4%多聚甲醛固定15 min,结晶紫染色20 min;⑤镜下取5个100×视野,统计细胞数。侵袭试验:小室底部加入50 μL(1 :3稀释)的Matrigel,37 ℃温育2 h待其干成胶状, 于上室加入200 μL包含2×105个细胞无血清培养基;后续步骤与细胞迁移实验相同。

1.2.6 Western-blot检测

各组细胞用冰预冷的RIPA细胞裂解液分别裂解,离心收集上清。按BCA法测定细胞蛋白浓度。取40 μg蛋白经SDS-PAGE凝胶电泳后转膜,室温封闭1 h,加入一抗抗体(HMGB1,1 :8 000;Erk1/2,1 :1 500;Cyclin D1,1 :1 000;MMP-3,1 :1 000;MMP-7,1 :1 000;MMP14,1 :1 000;GAPDH,1 :10 000),4 ℃孵育过夜。采用辣根过氧化物酶标记的二抗(羊抗兔,1 :4 000;羊抗鼠,1 :4 000)室温孵育1 h,ECL(Millipore公司)发光,Alpha凝胶成像仪显像并摄取图像。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件。高迁移率族蛋白1(HMGB1)表达与临床病理特征关系用χ2检验。多组间的比较运用one-way ANOVA检验,所有检验都均为双侧,P < 0.05表示差异有显著意义。

2 结果 2.1 高迁移率族蛋白1(HMGB1)在肝内胆管细胞癌组织中表达情况及其与临床病理特征关系

免疫组织化学结果显示54.67%(41/75)的肝内胆管细胞癌组织过表达HMGB1蛋白,HMGB1蛋白主要定位于细胞核内,部分细胞可见HMGB1定位于细胞质(图 1)。癌组织中HMGB1表达情况与临床病理特征关系的分析显示HMGB1过表达与肿瘤分化程度(P=0.019)、临床分期(P=0.017)及血管侵犯(P=0.033)有明显正相关性,与其它病理特征如:年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目等均无明显相关性,见表 1

A:阴性对照:PBS代替HMGB1抗体做阴性对照,肝内胆管细胞癌组织中癌细胞未见HMGB1阳性表达;B: HMGB1蛋白主要定位于肝内胆管癌细胞的细胞核内,部分细胞可见HMGB1位于细胞质内;C:肝内胆管细胞癌组织中HMGB1低表达;D:肝内胆管细胞癌组织中HMGB1高表达 图 1 免疫组织化学染色显示肝内胆管细胞癌组织中HMGB1表达(×200)

2.2 HMGB1对肝内胆管癌细胞HuCCT-1增殖能力的影响

我们采用不同浓度梯度的rHMGB1(1、10、30、100、200 ng/mL)处理HuCCT-1细胞,运CCK-8法检测细胞的增殖情况。结果发现rHMGB1可以促进HuCCT-1细胞的增殖(P < 0.05)(图 2),但这种增殖抑制作用不具有剂量依赖性,在30 ng/mL水平时可以明显促进细胞增殖,但随着剂量增加,增殖效应并未增加。

a: P < 0.05,与对照组比较 图 2 用不同浓度的rHMGB1处理HuCCT-1细胞后运用CCK-8检测不同时间点细胞增殖情况

2.3 HMGB1对肝内胆管癌细胞HuCCT-1迁移和侵袭能力的影响

细胞迁移试验结果显示外源性rHMGB1处理后的HuCCT-1细胞迁移数目增加到空白组(1.85±0.08)倍(P < 0.01);同时,siRNA抑制细胞内HMGB1表达后HuCCT-1细胞迁移数目减弱到空白组的(0.48±0.04)倍(P < 0.01)(图 3)。同样,细胞侵袭试验结果显示外源性rHMGB1处理后的HuCCT-1细胞穿过基质胶的数目增加到(1.46±0.05)倍(P < 0.01);siRNA抑制细胞内HMGB1表达后HuCCT-1细胞侵袭数目减弱到空白组的(0.67±0.07)倍(P < 0.01)(图 3)。

A:各组细胞迁移情况的病理学观察(结晶紫染色);B:各组细胞侵袭情况的病理学观察(结晶紫染色);C:各组细胞迁移数比较a: P < 0.01;D:各组细胞侵袭数比较a: P < 0.01 图 3 HMGB1对肝内胆管癌细胞HuCCT-1迁移和侵袭能力的影响

2.4 HMGB1影响肝内胆管癌细胞HuCCT-1增殖能力的可能机制

HuCCT-1细胞用30 ng/mL rHMGB1处理后在不同时间点检测细胞蛋白变化。Western-blot结果显示rHMGB1刺激6 h后可以检测到HuCCT-1细胞中的Erk1/2快速磷酸化,Erk1/2活性增强。同时,我们检测到细胞周期相关蛋白Cyclin D1表达量随时间延长逐渐增强,但并非时间依赖性增强(图 4)。

图 4 Western-blot法检测不同时间点Cyclin D1、p-Erk1/2及Erk1/2蛋白水平

2.5 HMGB1影响肝内胆管癌细胞HuCCT-1迁移和侵袭能力的可能机制

首先,我们运用Western-blot确定了siRNA可以有效抑制HuCCT-1细胞内HGMB1蛋白表达(图 5)。HuCCT-1细胞和siHMGB1 HuCCT-1细胞分别用10 ng/mL rHMGB1处理24 h后检测各组细胞内基质金属相关蛋白表达。Western-blot结果显示:rHGMB1处理24 h后HuCCT-1细胞内的MMP14表达较空白对照组明显增加(P < 0.01);同时,siRNA抑制HuCCT-1细胞内HMGB1表达后,细胞内的MMP14表达明显下降(P < 0.01)。而各组检测到的MMP3、MMP7蛋白量无明显统计学差异(图 6)。

图 5 Western-blot检测不同HuCCT-1细胞内HMGB1蛋白表达水平

图 6 Western-blot检测各组HuCCT-1细胞内MMP3、MMP7及MMP14蛋白表达水平

3 讨论

有研究证实HMGB1蛋白在多种肿瘤细胞中表达升高如结肠癌、胃癌、肝细胞癌[8-10]。近期,XU等[11]的临床组织样本研究发现58.8%肝内胆管细胞癌组织过表达HMGB1,生存分析还发现HMGB1过表达与肝内胆管细胞癌预后明显相关。提示HMGB1在肝内胆管细胞癌中发挥作用。我们的临床标本研究显示54.67%的肝内胆管细胞癌组织过表达HMGB1蛋白,与XU等[11]的研究结果相似;分析还显示HMGB1过表达与肿瘤分化程度、临床分期、血管侵犯明显正相关,而肿瘤分化程度、血管侵犯、临床分期往往与肿瘤进展密切相关。我们的研究结果进一步支持HMGB1参与肝内胆管细胞癌的进展。

我们的研究证实在一定浓度rHMGB1刺激下,HuCCT-1的增殖能力明显提高,但这种效应并非浓度依赖性,这可能与高浓度的HMGB1引起内皮细胞的炎症反应和毒性损害有关[12-13]。我们的研究发现在rHMGB1刺激下HuCCT-1细胞内的Erk1/2磷酸化水平升高,同时细胞周期相关蛋白Cyclin D1表达亦增加。提示HMGB1促进肝内胆管癌细胞生长可能与Erk1/2、Cyclin D1蛋白调控相关。这与近期研究证实牛磺石胆酸促进肝内胆管癌细胞生长与Erk1/2、Cyclin D1蛋白相关的结果相似[14]。研究证实肿瘤细胞迁移、侵袭与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases MMPs)的表达紧密相关。有研究发现MMP14表达与肝细胞癌的门静脉受侵及肝内转移密切相关[15]。我们的临床研究显示过表达HMGB1与血管侵犯正相关,提示HMGB1可能促进肝内胆管癌细胞的迁移、侵袭能力。我们研究显示在rHMGB1刺激下HuCCT-1细胞的迁移、侵袭能力明显增强;同时,运用siRNA抑制癌细胞内HMGB1表达后细胞的迁移、侵袭能力减弱,进一步确定HMGB1与肝内胆管细胞癌的迁移和侵袭相关。Western-blot结果显示HMGB1促进HuCCT-1细胞的迁移和侵袭能力与上调MMP14表达相关。我们的研究表明HMGB1可以促进肝内胆管癌细胞的恶性生物学行为,其机制可能与调控Erk1/2、Cyclin D1及MMP14蛋白相关,但HMGB1调控上述蛋白表达的机制有待我们进一步深入研究。

总之,我们的研究证实HMGB1可以促进肝内胆管癌细胞的恶性生物学行为,HMGB1在肝内胆管细胞癌进展中发挥作用,为进一步理解肝内胆管细胞癌的发病机制及寻找潜在的治疗靶点奠定理论基础。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810003
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王艳军, 王高雄, 黄天从, 李新丰.
WANG Yanjun, WANG Gaoxiong, HUANG Tiancong, LI Xinfeng.
高迁移率族蛋白1通过调控Erk1/2、Cyclin D1及MMP14蛋白促进肝内胆管细胞癌进展
HMGB1 promotes progression of intrahepatic cholangiocarcinoma through regulating Erk1/2, Cyclin D1 and MMP14 proteins
第三军医大学学报, 2019, 41(5): 430-436
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(5): 430-436
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201810003

文章历史

收稿: 2018-10-02
修回: 2018-12-05

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