胃癌为全球常见的恶性肿瘤，近年来报道显示：70%以上的新发胃癌主要集中发展中国家，其中大部分病例集中在中国，以男性居多，且发病率随年龄上涨而增加[1-2]。胃癌根治术是胃癌最主要的治疗方法之一，但手术操作、麻醉方式选择、水电解质失衡等多种因素往往会影响手术效果。研究表明创伤感染及疼痛可引发患者全身应激反应，加剧炎症反应，抑制免疫功能，影响患者预后[3-5]，而手术创伤后的应激反应在术后血液呈高凝状态中起着重要作用。有研究表明在围术期内使用麻醉药物会不同程度地影响患者的应激和免疫炎症反应，对改善预后具有重要意义[4]。右美托咪定具有镇痛、镇静、抗焦虑及致交感神经阻滞作用，辅助全麻使用可降低麻醉药物的使用剂量，缓解手术应激，改善麻醉后复苏，降低躁动、寒战及恶心呕吐等术后不良反应发生率[6-7]。关于右美托咪定能否缓解术后胃癌患者免疫炎症报道较少。本研究在全麻辅助作用下探讨右美托咪定对胃癌根治术患者应激、炎症因子的影响。为减少麻醉药物使用，减少术后并发症，改善患者预后提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2015年5月至2017年3月陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院收治的胃癌根治术患者96例，依据入院时间分为对照组(n=48)和观察组(n=48)。对照组男性26例，女性22例；年龄51~77(62.50±8.72)岁；病程5个月至6(3.63±0.89)年；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级37例，Ⅱ级11例；观察组男性24例，女性24例；年龄53~78(63.87±9.16)岁；病程7个月至6(3.72±1.05)年；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级35例，Ⅱ级13例。两组一般资料相比，差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
纳入标准：患者均经术前胃镜活检病理学检查确诊；符合实施胃癌根治术相关治疗原则；ASA分级Ⅰ级或Ⅱ级；术前已完善相关辅助检测。排除标准：术中需要输血及术中至术后失血量多于体质量1%者；术前肺功能异常或肺部感染者；合并免疫系统障碍及其他脏器功能严重异常者；术前接受过对本研究有干扰的药物或其他手段治疗者。
1.2 治疗方法两组患者术前8 h禁食、禁饮。术前30 min予以阿托品注射液0.5 mg及0.1 g苯巴比妥钠对肌肉进行注射。患者入室后，对其生命体征进行监测，同时记录脑电双频指数(BIS)、脉搏氧饱和度、血压、呼吸频率及心率。在局麻条件下，于上肢静脉穿刺创建静脉通路，诱导前静脉输入复方乳酸钠(回音必集团东亚制药有限公司，国药准字H36022383)8 mL/kg。
观察组：通过电子输注泵匀速输注右美托咪定(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20110086) 0.5 μg/kg，10 min后开始麻醉诱导：静注丙泊酚(Fresenius Kabi Deutschland GmbH，德国)1.0~2.5 mg/kg，直至BIS降为45~55，接着输注瑞芬太尼(国药集团工业有限公司廊坊分公司，国药准字H20123421)3~5 μg/kg、罗库溴铵(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183265)0.6 mg/kg后行气管内插管，机械通气呼吸末二氧化碳(PET CO2)维持在35~40 mmHg。麻醉维持：右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，丙泊酚3.0~8.0 mg/(kg·h)，使BIS维持在45~55，中断输注瑞芬太尼，于切皮前3 min恢复输注，并在术中调控输注速度，使血压维持于基础值±20 %之间，收缩压不低于90 mm Hg。对照组麻醉诱导前以等量生理盐水替代右美托咪定，其余操作步骤同观察组。术中进行持续泵注顺式阿曲库铵(上药东英药业有限公司，国药准字H20123332)1 μg/(kg·min)予以维持肌松。手术期间对患者脉搏、血压及经皮氧饱和度等进行严格监测，维持生命各项体征。同时术中使用保温毯及加温的静脉输注液对机体进行保温。关腹时停止使用右美托咪定与肌松药。
1.3 观察指标于术前及术后1 d采集患者静脉血，放射免疫沉淀法对皮质醇(Cor)、肾上腺素(E)、促肾上腺皮质激素(ACTH)进行检测；ELISA法对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)进行检测；流式细胞仪及相关抗体试剂盒对T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+进行检测，并计算CD4+/CD8+。上述仪器与试剂盒均从美国贝克曼库尔特公司购买。
1.4 疼痛及不良反应发生情况通过视觉模拟疼痛评分(VAS)评估患者的疼痛度，疼痛度随着评分的增加而增加，当VAS超过3分时表明术后疼痛。
不良反应发生情况：观察记录两组术后躁动、伤口感染、恶心呕吐等不良反应发生情况。
1.5 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件，计数资料予以χ2检验；应激反应、炎症因子及疼痛评分等指标组内治疗前后比较使用配对t检验，组间治疗后比较采用独立样本t检验，以x±s表示。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 两组患者应激反应的比较两组患者术前应激指标比较差异无统计学意义(P > 0.05)；术后两组组内比较，Cor、E及ACTH较术前均明显增加(P < 0.05)；与对照组比较，观察组术后Cor、E及ACTH增加程度较低(P < 0.05，表 1)。
| 组别 | Cor/ng·L-1 | E/ng·mL-1 | ACTH/g·L-1 |
| 观察组 | |||
| 术前 | 346.28±25.16 | 95.96±29.27 | 33.96±5.70 |
| 术后 | 362.79±28.25 | 109.20±31.55 | 73.08±9.58 |
| t1值/P值 | 3.024/0.003 | 2.131/0.035 | 24.313/< 0.001 |
| 对照组 | |||
| 术前 | 349.93±30.08 | 98.60±23.59 | 34.98±6.18 |
| 术后 | 386.59±35.87 | 138.16±25.93 | 131.59±15.80 |
| t2值/P值 | 5.426/< 0.001 | 5.724/< 0.001 | 39.452/< 0.001 |
| t3值/P值 | 3.611/< 0.001 | 4.913/< 0.001 | 21.939/< 0.001 |
| t1值和t2值分别为两组组内治疗前后比较；t3值为治疗后两组组间比较 | |||
2.2 两组患者炎症因子水平的比较
两组患者术前炎症因子水平差异无统计学意义(P > 0.05)；术后两组CD4+及CD4+/CD8+较术前明显下降(P < 0.05)，而hs-CRP及TNF-α较术前显著上升(P < 0.05)，对照组CD4+、CD4+/CD8+下降程度与hs-CRP及TNF-α上升程度显著高于观察组(P < 0.05，表 2)。
| 组别 | CD4+/% | CD4+/CD8+ | hs-CRP/mg·L-1 | TNF-α/μg·L-1 |
| 观察组 | ||||
| 术前 | 39.27±5.06 | 1.19±0.28 | 19.82±6.03 | 118.50±16.82 |
| 术后 | 36.93±4.59 | 1.05±0.22 | 27.51±8.85 | 129.61±21.90 |
| t1值/P值 | 2.373/0.020 | 2.724/0.008 | 4.975/< 0.001 | 2.787/< 0.001 |
| 对照组 | ||||
| 术前 | 39.85±6.80 | 1.20±0.30 | 20.11±6.78 | 121.79±19.56 |
| 术后 | 33.42±3.01 | 0.86±0.26 | 42.76±12.20 | 179.88±26.25 |
| t2值/P值 | 5.981/< 0.001 | 5.934/< 0.001 | 11.258/0.000 | 12.274/< 0.001 |
| t3值/P值 | 4.418/< 0.001 | 3.865/< 0.001 | 7.024/< 0.001 | 10.188/< 0.001 |
| t1值和t2值分别为两组组内治疗前后比较；t3值为治疗后两组组间比较 | ||||
2.3 两组患者疼痛及不良反应的比较
观察组VAS评分较对照组显著降低(P < 0.05)，且其不良反应发生率显著低于对照组(P < 0.05, 表 3)。
| 组别 | VAS/分 (x±s) |
不良反应 | |||
| 术后躁动/例 | 伤口感染/例 | 恶心呕吐/例 | 不良反应发生率/% | ||
| 观察组 | 2.08±0.39 | 2 | 3 | 1 | 12.50 |
| 对照组 | 3.45±0.52 | 5 | 11 | 3 | 39.58 |
| t/χ2值 | 14.603 | 9.282 | |||
| P值 | < 0.001 | 0.002 | |||
3 讨论
现阶段，胃癌的发病率逐渐升高，临床上治疗胃癌手段主要为胃癌根治术。然而围术期各种操作方式都会对患者的应激反应、免疫炎症系统产生一定的不良影响。因此，选择对患者各种生理机制影响较小的手术治疗方案是十分有必要的。麻醉属于手术治疗的关键组成部分，在恶性肿瘤的切除术中，全身麻醉应用较为广泛，通过吸入或静脉输注麻醉药物致使患者暂时出现意识、痛觉消失，各种应激反应被抑制，能较好配合手术治疗，然而术后仍会出现一些不良反应[8]。故合理的麻醉方案有助于缓解患者围术期出现的应激及免疫炎症等不良反应，对患者的预后具有积极意义。右美托咪定属于α2肾上腺素能受体激动剂，临床研究发现右美托咪定不仅能使患者达到镇静与抗焦躁的目的，同时也可有效抑制中枢神经交感兴奋递质的释放，且其在机体的代谢产物无毒，安全性较高[9]。
手术治疗会致使患者创伤的产生，引发患者出现严重的应激反应，造成机体各项功能代谢出现异常[10]。于应激状态下，兴奋传递路径主要为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，进而促进ACTH、Cor及E等激素的大量释放，超出正常水平。本研究发现两组患者术后应激反应均较为激烈，观察组患者术后应激反应较对照组明显减轻。提示右美托咪定辅助麻醉可有效减轻胃癌根治术对患者的应激反应的影响，其原因可能是右美托咪定属于α2肾上腺素能受体激动剂，可直接作用于蓝斑核内α2肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素的分泌，并阻断疼痛信号的传输，进而达到镇痛及降低围术期应激反应的目的。
强烈的应激反应可致使机体免疫炎症系统紊乱，且外科手术本身也可造成机体出现创伤，引发炎症反应及免疫抑制效应，而免疫抑制可促进术后残余微小肿瘤的复发及转移，进而影响患者机体各种代谢失衡及术后不良反应的发生。T淋巴细胞亚群水平可对机体细胞免疫功能进行评估，依据其功能可分为CD4+T细胞亚群及CD8+T细胞亚群，CD4+T细胞亚群占比越多细胞免疫功能越强，而CD8+T细胞亚群则相反。hs-CRP属于一种非特异性急性时相蛋白，TNF-α可直接介导组织发生损伤，同时参与炎症级联的扩大反应，二者均在炎症反应过程中发挥着重要作用。本研究结果显示：术后两组细胞免疫功能均较术前低下，炎症反应均较术前强烈，且观察组免疫抑制效应及炎症反应较对照组显著缓解。这一结果与刘国奕[11]及徐勇民等[12]报道结果较为类似，提示右美托咪定辅助麻醉可减轻胃癌根治术患者的免疫抑制作用及炎症反应。其原因可能与右美托咪定有效缓解患者应激反应有关。文献[13-14]报道术中应用右美托咪定，具有稳定循环及调节免疫的作用，其具体作用机制有待进一步研究。
临床外科手术中，全身麻醉应用较为广泛，然而仍存在一些安全隐患，如术后疼痛、躁动及各种感染较为常见。本研究发现观察组术后疼痛及不良反应发生情况较对照组显著改善。提示右美托咪定辅助麻醉可有效减轻患者术后疼痛及降低不良反应发生率。
综上所述，右美托咪定辅助麻醉治疗可有效改善胃癌根治术患者应激反应、免疫炎症状态，降低术后疼痛度与不良反应。但由于本研究样本量偏少，检测条件有限，对患者后期病情恢复的研究不够深入，能否作为对患者术后各机制影响轻微的麻醉处理方案，仍需扩大样本量，增加术后监测时间点，有待后续进一步研究。
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