近年来非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fattyliver disease，NAFLD)发病率越来越高，全世界NAFLD患病率为20%~30%^[1]，是西方国家慢性肝病的首要原因^[2]，也是我国慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因^[3]。NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，但是胰岛素抵抗在NAFLD发病中的始动和关键作用得到了广泛的认可，且细胞因子的分泌失调是导致胰岛素抵抗发生、发展的重要因素^[4]。镍纹样蛋白(meteorin-like protein，Metrnl)是近年发现的主要由骨骼肌和白色脂肪组织合成和分泌的一种细胞因子^[5]，通过调控褐色脂肪生成，在能量平衡调节方面起到重要作用，进一步研究提示Metrnl具有拮抗胰岛素抵抗的作用^[6-7]。因此，我们推断Metrnl表达失调可能参与了NAFLD的发病过程。本研究拟通过测定血清Metrnl水平，探讨其与NAFLD的相关性，为进一步研究Metrnl在NAFLD发病中的作用提供线索。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2017-2018年我院体检及住院的NAFLD患者183例为NAFLD组，其中男性115例，女性68例。同期体检的健康者210例为对照组，其中男性88例，女性122例。实验组纳入标准^[8]：腹部彩超符合脂肪肝的影像学诊断标准：肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；肝内胆管结构显示不清；肝脏运动回声逐渐衰弱。排除标准：①有饮酒史或饮酒折合乙醇男性≥140 g/周(女性≥70 g/周)；②由病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性和自身免疫性肝病等可导致脂肪性肝病的特定疾病；③合并糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、肿瘤、甲状腺功能异常、急性或慢性感染者。本研究所有参与者签署了知情同意书。

1.2 资料收集

收集两组受试者的年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、腰围、臀围等一般资料，抽血检查前1 d避免剧烈活动，空腹至少10 h，清晨抽血，测定肝肾功能、血糖、血脂、C肽、胰岛素。体质量指数(BMI)≥25 kg/m²定义为肥胖患者^[9]。血压测定由同一观察者测量3次(每隔5 min测1次)，取3次平均值。采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，即HOMA-IR=FIns×FPG/22.5；Metrnl ELISA试剂盒购自美国R & D Systems公司(货号：DY7867-05)，ELISA辅助试剂盒也购自于美国R & D Systems公司(货号：DY008)；按照试剂盒说明书操作步骤进行测定。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件。非正态分布计量数据以M(P₂₅，P₇₅)形式表示，计数资料数据以百分比表示，采用Mann-Whitney检验进行组间比较，不同性别发病率采用χ²检验。Spearman相关分析方法分析血清Metrnl与各检测指标的相关性；条件回归法对单因素分析中差异具有统计学意义的13个变量进行多因素向前步进Logistic统计学回归分析(α_入=0.05，α_出=0.10)。检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 两组间一般资料比较

本组研究对象一般资料见表 1。NAFLD组患者体质量、BMI、血压数值均高于对照组，且两组间差异有统计学意义。两组检验指标中，NAFLD组患者肌酐、尿酸、血糖、空腹胰岛素(INS)、HOMA-IR、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)水平高于对照组，而高密度脂蛋白(HDL-C)水平则低于对照组(P＜0.05)。血清Metrnl水平在NAFLD组和肥胖患者中差异均具有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 血清Metrnl与其他各项指标的相关性分析

数据相关分析显示(表 2)：在全体研究对象中血清Metrnl与年龄(P=0.003)、谷氨酰转肽酶(GGT)(P=0.003)、谷丙转氨酶(ALT)(P=0.070)、尿酸(P=0.006)、血糖(P=0.003)、HOMA-IR(P=0.011)、LDL-C(P=0.035)、TG(P=0.002)、体质量(P＜0.001)、BMI(P＜0.001)、收缩压(P=0.003)、舒张压(P=0.003)呈负相关，与谷草转氨酶(AST)(P=0.005)、HDL-C(P＜0.001)呈正相关。亚组分析中，无论是否患有非酒精性脂肪肝，血清Metrnl水平与AST均呈正相关，同时血清Metrnl在NAFLD组与TG呈正相关，而与BMI呈负相关，相关r值及P值见表 2。

2.3 NAFLD影响因素分析

在多因素分析中，尿酸、血糖、HDL-C、BMI、舒张压及血清Metrnl水平均为NAFLD的独立预测指标(表 3)，其中尿酸、血糖、BMI和舒张压为NAFLD的危险性因素，而HDL-C(OR=0.323，95%CI：0.114~0.916)与血清Metrnl(OR=0.988，95%CI：0.984~0.992)为NAFLD的保护性因素。

3 讨论

Metrnl是神经营养因子Metrn的同源蛋白质，其编码基因位于小鼠染色体11qE2、人染色体17q25.3上^[6]。Metrnl在成人神经系统、脂肪组织、黏膜组织、皮肤和活化的巨噬细胞内中均有表达。值得注意的是，Metrnl从各种组织分泌后可释放入血，通过内分泌或旁分泌机制发挥生物学作用。目前对Metrnl生物学功能的研究尚不深入，主要集中在神经营养和对巨噬细胞的活化的影响方面。研究发现Metrnl通过改变脂肪组织内巨噬细胞活化并间接诱导白色脂肪向褐色脂肪转变^[10]，而褐色脂肪组织的增加会导致能量消耗增多，从而可能改善肥胖及其相关代谢性疾病。进一步研究证实：Metrnl表达增加可增强胰岛素的敏感性，改善葡萄糖耐量，该作用可能通过调控PPARγ(胰岛素抵抗和脂肪细胞分化的关键调节因子)的表达来实现^[11]。研究发现Metrnl在运动后的肌肉和冷暴露后的脂肪组织表达增加，予以限制热量后表达减少^[10]。除了与胰岛素抵抗和糖脂代谢相关外，Metrnl的高表达还与皮肤疾病牛皮癣和类风湿性关节炎的发病密切相关^[12]。

目前对Metrnl的基础研究主要局限在小鼠等动物实验，临床研究多是通过横断面调查探讨其在代谢性疾病如2型糖尿病中的表达及意义，且研究结果存在较大的争议。CHUNG等^[13]发现Metrnl在2型糖尿病患者中Metrnl表达水平较无糖尿病患者明显升高，而LEE等^[14]则认为糖尿病患者血清Metrnl水平显著低于非糖尿病患者。作为同在韩国进行的临床，为什么在2型糖尿病人群中Metrnl表达差异如此之大尚不清楚。可能与CHUNG等^[13]的研究对象为血糖控制理想的糖尿病患者，而LEE等^[14]的研究纳入人群为初发的2型糖尿病患者，与纳入人群血糖控制差异较大有关；该研究中还发现给予治疗的2型糖尿病患者Metrnl水平会有所上升；且在该研究中，发现血清Metrnl浓度与胰岛素抵抗指数HOMA-IR明显负相关。鉴于胰岛素抵抗在NAFLD的发生中的始动作用，推测Metrnl与NAFLD的发生相关。

本研究发现NAFLD组血清Metrnl水平显著低于对照组。进一步的相关分析显示在全体研究对象中血清Metrnl与GGT、ALT、尿酸、血糖、HOMA-IR、LDL-C、TG、体质量、BMI、血压呈负相关，与HDL正相关，这与LEE等^[14]的研究结果基本一致。提示Metrnl与糖脂代谢相关指标密切相关。多因素的Logistic回归分析发现TG、HDL、BMI、舒张压和血清Metrnl为NAFLD的独立影响因素，与彭仙娥等^[15]研究结果基本一致。根据各影响因素的回归系数可以看出，血清Metrnl及HDL-C越高，NAFLD的发生率就越低，相反，TG、BMI及舒张压越高，非酒精性脂肪肝的发生率就越高。

综上所述，本研究发现血清Metrnl浓度在NAFLD患者中降低，血清Metrnl降低为NAFLD的发生的独立危险因素。提示Metrnl与NAFLD及代谢性疾病相关指标密切相关，对于Metrnl的进一步研究将为了解NAFLD的发病机制提供线索，可能会为其预防和治疗提供新的靶点。但本研究为横断面研究，仅初步探讨血清Metrnl浓度与NAFLD的关系，其相关因果关系仍需进一步的干预试验来证实。而在NAFLD患者中，Metrnl水平降低的机制也仍需要进一步探讨。