肺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，是导致男性和发达国家女性癌症死亡的主要原因[1]；我国每年肺癌发病率和死亡率居全国恶性肿瘤首位[2]。手术是治疗肺癌的主要手段，其术后的复发和转移是影响生存率的主要原因。围术期麻醉管理与术后康复密切相关，甚至可能与肿瘤的长期预后相关[3]。已有研究表明不同的麻醉药物和麻醉方式影响围术期免疫功能，影响肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，进而影响患者远期预后[4-5]。
目前麻醉方式对非小细胞肺癌(non-small cell lung caner, NSCLC)术后复发、转移的影响尚少见报道。血清血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor C, VEGF-C)、转化生长因子-β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)促进肺癌肿瘤血管生成，在NSCLC发病、进展和转移中发挥重要作用，是预测NSCLC转移[6]和恶性程度[7]的指标。本研究以胸腔镜辅助非小细胞肺癌根治术患者为对象，观察椎旁神经阻滞-丙泊酚静脉复合全麻(paravertebral nerve block-propofol intravenous balance general anesthesia, PPA)与七氟醚吸入复合全麻(sevoflurane inhalation balanced general anesthesia, SGA)对肺癌根治术围手术期阿片类药物用量，术后疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)，以及术后血清VEGF-C、TGF-β1浓度的影响，期望能为肺癌手术患者选择麻醉方式提供一定的临床依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为前瞻性随机对照研究。在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1800016053)，通过陆军军医大学第三附属医院(野战外科研究所)伦理委员会审查[伦研伦审(2017)第78号]，所有入试者签署知情同意书。选择本院胸外科2017年11月至2018年7月接受胸腔镜辅助肺癌根治手术治疗患者。采用随机数字表法将患者分成两组：PPA组和SGA组，每组23例。纳入标准：①年龄40~80岁，心功能Ⅰ、Ⅱ级，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiology，ASA)分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；②诊断为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期的非小细胞肺癌拟行胸腔镜辅助下肺癌根治术患者。排除标准：①正在使用激素、免疫抑制类药物或术前进行放化疗者；②对于本研究所用药物过敏或有禁忌证者；③有脊柱畸形、背部感染等不宜行胸椎旁阻滞者。剔除标准：①术后病理结果为良性者；②更改手术方式行开胸手术治疗者；③术中失血大于800 mL或需要术中输血者；④发生局麻药严重毒性反应者。样本量的确定：基于已发表文献[8-9]报道人体内VEGF-C的标准差大约为200 pg/mL，第一类误差率α为0.05，β为0.8，通过计算减少一个标准差的样本量为15，考虑到样本脱落，每组的样本量为20例。
1.2 方法术前常规禁食、禁饮。入室后，开放静脉通路，吸氧并监测心电图、血压、脉搏氧饱和度和脑电双频谱指数(bispectral index, BIS值)，局麻下桡动脉置管监测动脉血压。
1.2.1 胸椎旁神经阻滞的实施PPA组患者全麻诱导前，予咪达唑仑1~2 mg，舒芬太尼5 μg镇静镇痛。取患侧上位，常规皮肤消毒铺巾后，由同一高年资医师在超声引导下行胸4/5、6/7椎旁神经阻滞，回抽无血和气后注入0.5%罗哌卡因(总量为2 mg/kg) (批号：NAWM，AstraZeneca公司，瑞典)，15 min后测定并记录阻滞平面(以温度减退阻滞平面不小于T3~T8为阻滞成功)，随后行麻醉诱导。
1.2.2 麻醉诱导两组麻醉诱导相同。依次静脉注射咪达唑仑0.04~0.06 mg/kg, 舒芬太尼0.3~0.5 μg/kg, 依托咪酯0.2~0.3 mg/kg，顺阿曲库胺0.2 mg/kg，插入双腔气管导管，用纤支镜进行定位后行机械通气。双肺通气时潮气量为8 mL/kg，呼吸频率为12~14次/min。单肺通气时潮气量为6 mL/kg，频率为15~17次/min，吸呼比为1.0 :1.5，氧流量2 L/min，维持呼吸末二氧化碳在35 mmHg左右。
1.2.3 麻醉维持SGA组使用1.0~1.5 MAC七氟醚，PPA组使用TCI血浆浓度为2.6~3.2 μg/kg的丙泊酚，以及瑞芬太尼和顺阿曲库胺维持术中心率、血压在术前基础值的20%左右，BIS值在45~60之间。术中根据BIS值及血压、心率波动调节瑞芬太尼、七氟醚、丙泊酚使用量。如术中只出现一过性低血压(平均动脉压低于60 mmHg)，给予多巴胺1~2 mg静注，可重复1~2次，若血压仍低，改为去甲肾上腺素(1~5)/ng·kg-1·min-1泵注维持血压；心率低于50次/min，用阿托品0.5 mg，必要时重复使用。手术室室温调节在22~25 ℃，患者通过食管体温监测，全程维持在36 ℃以上。
1.2.4 术后镇痛术后采用多模式镇痛，静脉给予氟比洛芬酯100 mg, 每日2次。并采用ZZB-Ⅰ型全自动注药泵(南通爱普医疗器械有限公司)，行患者自控静脉镇痛(PCIA)，配方为:舒芬太尼150 μg+多拉司琼12.5 mg加生理盐水至150 mL。背景流量2 mL/h，自控给药剂量2.0 mL，锁定时间15 min。术后镇痛补救措施：术后VAS评分大于5分，或者患者有增加镇痛药物意愿，可以给予地佐辛5 mg，可重复1次。术后由未参与试验研究人员(麻醉医师)记录PCIA药液消耗量和地佐辛使用情况，并分别对患者术后2、8、24、48、72 h安静状态和主动咳嗽两种不同状态进行VAS评分。
1.2.5 标本采集分别于术前和术后24 h采集外周静脉血4 mL，静置后4 000×g离心10 min，收集血清分管储存在-80 ℃待测。采用ELISA法检测血清VEGF-C、TGF-β1的浓度，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照说明书进行操作。
1.3 观察指标观察两组术中瑞芬太尼和术后舒芬太尼消耗量，术后地佐辛补救镇痛例数，术后2、8、24、48、72 h安静和咳嗽两种不同状态时的VAS评分和术后不良反应发生率，以及术前术后24 h血清VEGF-C、TGF-β1浓度变化。
1.4 统计学分析采用SPSS 16.0统计学软件处理数据，计量资料以x±s表示，用独立样本t检验或Mann-Whitney U非参数检验，术前术后血清因子浓度采用配对t检验，VAS评分采用重复测量的方差分析。计数资料采用χ2检验。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 两组患者一般临床资料比较共纳入46例患者，其中PPA组有2例术后病理结果良性、1例因胸腔粘连中转开胸，SGA组除有2例术后病理结果良性、1例术中输血排除外，其余40例入选者都完成研究。所有的麻醉实施和手术操作都由同一组麻醉医师和外科医师完成。两组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、术中出血量、手术时间、病理类型、肿瘤分期等一般情况比较，差异没有统计学意义(P>0.05，表 1)。
| 组别 | 年龄/岁 | 男/女 | BMI | ASA Ⅰ/Ⅱ | 出血量/mL | 手术时间/min | 腺癌/鳞癌 | 病理分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ |
| PPA组 | 60±7 | 14/6 | 22.1±2.4 | 12/8 | 147±57 | 151±37 | 12/8 | 11/3/6 |
| SGA组 | 61±8 | 12/8 | 22.6±3.2 | 10/10 | 139±51 | 149±41 | 14/6 | 10/4/6 |
| 统计量 | -0.483 | 0.440 | -0.506 | 0.404 | 0.481 | 0.144 | 0.440 | 0.209 |
| P值 | 0.632 | 0.507 | 0.616 | 0.525 | 0.633 | 0.887 | 0.507 | 0.835 |
2.2 两组患者镇痛药物使用情况
术中瑞芬太尼消耗量PPA组显著低于SGA组(P < 0.01)；术后24 h内舒芬太尼消耗量PPA组显著低于SGA组(P < 0.01)；术后24 h内地佐辛补救镇痛例数PPA组明显低于SGA组(P < 0.05，表 2)。
| 组别 | n | 术中瑞芬太尼用量/mg | 术后舒芬太尼用量/μg | 术后24 h补救例数 |
| PPA组 | 20 | 0.98±0.25 | 49.27±1.31 | 1 |
| SGA组 | 20 | 1.58±0.42 | 58.63±5.41 | 7 |
| 统计量 | -5.633 | -7.853 | - | |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.044 |
2.3 两组患者术后疼痛评分
采用重复测量方差分析提示安静状态和咳嗽状态下不同时间点VAS评分的差异有统计学意义(P < 0.01)，两种麻醉方式之间VAS评分的差异有统计学意义(P < 0.01)。术后2、8、24 h在安静状态和咳嗽状态下VAS评分PPA组显著低于SGA组，差异有统计学意义(P < 0.01)；但术后48、72 h两组间VAS评分差异无统计学意义(表 3、4)。
| 组别 | 2 h | 8 h | 24 h | 48 h | 72 h |
| PPA组 | 0.71±0.74 | 1.15±0.74 | 1.21±0.90 | 1.04±1.01 | 0.83±0.86 |
| SGA组 | 1.55±0.87 | 2.24±1.06 | 1.90±0.94 | 1.48±0.83 | 1.01±0.67 |
| 统计量 | -4.526 | -4.356 | -3.031 | -1.982 | -1.273 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.002 | 0.051 | 0.203 |
| 组别 | 2 h | 8 h | 24 h | 48 h | 72 h |
| PPA组 | 2.06±1.36 | 2.81±1.16 | 2.94±1.26 | 2.65±1.12 | 2.40±1.23 |
| SGA组 | 4.03±1.09 | 4.52±1.27 | 3.76±1.22 | 3.10±0.86 | 2.79±1.05 |
| 统计量 | -6.635 | -6.025 | -2.806 | -1.888 | -1.447 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.006 | 0.063 | 0.152 |
2.4 血清VEGF-C、TGF-β1浓度变化
术前两组血清VEGF-C、TGF-β1浓度无明显差异；术后24 h，SGA组中VEGF-C明显高于PPA组(P < 0.05)，SGA组中TGF-β1也明显高于PPA组(P < 0.05)；PPA组中血清VEGF-C、TGF-β1浓度术前与术后24 h无明显差异；SGA组中血清VEGF-C、TGF-β1浓度术后24 h明显高于术前(P < 0.05，表 5)。
| 组别 | VEGF-C/pg·mL-1 | TGF-β1/ng·mL-1 | |||||||
| 术前 | 术后24 h | 统计量 | P值 | 术前 | 术后24 h | 统计量 | P值 | ||
| PPA组 | 584±186 | 629±203 | -0.984 | 0.351 | 7.69±2.76 | 8.37±2.84 | -0.874 | 0.394 | |
| SGA组 | 572±200 | 908±222 | -5.298 | 0.006 | 7.12±3.10 | 10.57±2.47 | -6.315 | 0.000 | |
| 统计量 | 0.119 | -2.430 | 0.577 | -2.421 | |||||
| P值 | 0.907 | 0.030 | 0.568 | 0.021 | |||||
2.5 不良反应
PPA组在超声引导下行胸椎旁神经阻滞无1例气胸、血肿、局麻药毒性反应等并发症。两组患者之间的不良反应，差异没有统计学意义(表 6)。
| 组别 | 低血压 | 窦性心动过缓 | 术后恶心呕吐 | 瘙痒 | 术后呼吸抑制 |
| PPA组 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| SGA组 | 1 | 1 | 5 | 3 | 0 |
| P值 | 0.342 | 1.000 | 0.182 | 0.605 | - |
3 讨论
NSCLC患者通常采用以手术切除为主的多学科综合治疗。麻醉方式为全麻或全麻联合区域麻醉，但麻醉方式是否与癌症患者长期预后有关，以及哪种麻醉方式更利于患者仍有争论[10]。最近回顾性研究提示静脉复合全麻比吸入复合全麻更有利于癌症患者长期预后[4]。硬膜外麻醉曾经是胸科术后镇痛的“金标准”，但因其罕见的灾难性并发症受到质疑，限制其广泛的临床应用[11]。近年来随着B超在麻醉领域的应用，胸椎旁神经阻滞在超声引导下进行直视操作，安全性和成功率得到保证，镇痛效果与硬膜外麻醉是一致的，且低血压、尿滁留等并发症发生率低，无潜在的椎管内严重并发症[12]。本临床研究期待为胸腔镜辅助下NSCLC根治术选择胸椎旁神经阻滞-丙泊酚静脉复合全麻提供临床依据。
因胸腔镜辅助下NSCLC根治术比传统的开胸手术创伤小，采用单次长效局麻药罗哌卡因进行胸椎旁神经阻滞，术后采用氟比洛芬酯和PCIA多模式镇痛。本研究发现：PPA组与SGA组比较减少术中术后阿片类镇痛药物的用量(P < 0.01)，减少术后补救镇痛例数(P < 0.05)，改善术后2、8、24 h疼痛评分(P < 0.01)，且不增加神经阻滞相关并发症。肺癌术后需鼓励患者进行咳嗽咳痰，PPA组在咳嗽状态下具有更为有效的镇痛效果，达到减少术后肺部并发症的目的。术后48、72 h的VAS评分差异无统计学意义，与罗哌卡因半衰期，单次神经阻滞作用时间相关。胸椎旁神经阻滞符合加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的理念[13]，可能成为胸外科围术期麻醉和镇痛的新标准[14]。
肿瘤的发生、发展和转移依赖于肿瘤血管生成。VEGF-C、TGF-β1是肿瘤血管生成最关键的调控因子，在肿瘤生长、扩散和转移中扮演重要的角色。有研究报道VEGF-C不仅可以刺激肺癌内皮细胞的增殖，还可以刺激分化肺癌肿瘤血管成熟[15]。血清VEGF水平对NSCLC表现出相对较高的敏感性和特异性，可以用来作为诊断、预测治疗反应和判断疗效的指标[16-17]，并与无进展生存期、整体生存率有显著相关性[18]。TGF-β1促进体内和体外肺癌细胞生长，与肺癌细胞的侵袭、转移有关，有可能作为肺癌转移的生物学标志[7]；它促进NSCLC细胞产生显著的上皮-间质转换形态变化，产生具有高侵袭性癌细胞，以及增加VEGF-C表达，为NSCLC转移提供了帮助[19]。
本研究发现术前两组患者血清中VEGF-C、TGF-β1浓度差异无统计学意义，术后24 h PPA组比SGA组血清中VEGF-C、TGF-β1浓度明显减少(P < 0.05)，这个结果与XU等[9]研究丙泊酚-硬膜外麻醉和七氟醚-阿片类麻醉对结肠癌术后血清VEGF-C、TGF-β1的影响是一致的。PPA组减少VEGF-C和TGF-β1的浓度，可能降低残存肺癌细胞的侵袭、增殖和转移的风险，改善NSCLC的远期预后，与陈冀衡等[20]的结果相似。麻醉技术对VEGF-C和TGF-β1浓度的影响机制还不是很清楚。研究表明：丙泊酚通过促进NK细胞毒性产生抗肿瘤的作用[21]；七氟醚通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIF)促进人类胶质瘤干细胞的增殖，促进肿瘤的生长[22]；阿片类可通过调节细胞和体液免疫反应导致免疫抑制[23]，激活神经内分泌介导的应激反应导致血管生成[24]等机制促进肿瘤的生长和转移；局麻药通过抑制细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)磷酸化[25]以及临床剂量的局麻药产生脱甲基的特性[26]抑制肿瘤细胞生长；疼痛通过触发交感神经系统和HPA轴以及增加β-内啡肽的浓度产生免疫抑制作用，有效镇痛可减少癌症模型中转移的数量和发生率[27]；区域阻滞麻醉通过减少手术介导神经内分泌反应保护NK细胞活性，增加抗肿瘤细胞因子IL-2、IL-10，减少调节性T、TH2细胞和C-反应蛋白[28]，保护患者的免疫功能产生抗肿瘤的作用。该结果可能与上述麻醉药物及麻醉方式的选择有一定的相关性。
课题存在的不足：①收集的数据是术后1 d，但围术期免疫抑制现象可能持续到术后7~30 d或更长；②本研究没有肺癌术后远期复发、转移和生存率的结局；③没有监测血液中罗哌卡因浓度。这些不足有待以后的研究中进一步改进。
综上所述，本研究发现：胸椎旁神经阻滞-丙泊酚静脉复合全麻能降低肺癌根治术患者阿片类药物用量；改善术后镇痛效果；降低术后血清中VEGF-C、TGF-β1的浓度。提示胸椎旁神经阻滞-丙泊酚静脉复合全麻比七氟醚吸入复合全麻更适合应用于肺癌根治术患者，为其临床推广应用提供了一定依据。
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