大量流行病学研究表明，糖尿病既是冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)独立且最重要的危险因素[1]，也会对行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗患者的预后产生不利的影响[2]。药物洗脱支架(drug eluting stents，DES)虽然能大体上减少糖尿病患者PCI术后发生主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)的风险，然而在冠状动脉分叉病变中由于其特殊的解剖位置和血流动力学作用，DES植入后再狭窄后的发生率反而有所增加[3-4]。近年来问世的紫杉醇药物洗脱球囊(drug eluted balloon, DEB)在冠状动脉分叉病变中可以达到良好的治疗效果[5], 但糖尿病是否会影响DEB的疗效，还少见报道。本试验是为了明确合并糖尿病是否会对DEB治疗冠状动脉分叉病变的疗效产生影响，为今后冠状动脉分叉病变合并糖尿病患者PCI术式的选择提供一定参考价值。
1 资料与方法 1.1 资料纳入本研究回顾性纳入2016年5月-2017年7月在陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院经选择性冠状动脉造影明确诊断为冠状动脉分叉病变(Medina分型1, 1, 1型、1, 0, 1型、0, 1, 1, 型)并于分支血管行SeQuent Please(贝朗)紫杉醇药物洗脱球囊扩张术患者共105例。入选标准：①冠状动脉造影术后明确诊断有严重冠脉分叉病变且需要介入治疗的患者；②符合WHO(糖尿病专家委员会报告1999年)糖尿病诊断标准即糖尿病症状加空腹(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)或OGTT 2 h PG≥11.2 mmol/L(200 mg/dL)既往已明确诊断为糖尿病，正在进行口服降糖药或注射胰岛素降糖治疗的患者。排除标准:①妊娠期、哺乳期及未有效避孕措施的妇女；②糖尿病患者合并酮症酸中毒或高渗高血糖综合征；③具有严重的糖尿病并发症如：严重的糖尿病肾病，严重的糖尿病视网膜病变，糖尿病足并发感染等；④有精神病史并且目前尚未控制；⑤凝血障碍疾病，凝血酶原时间＞正常1.25倍；⑥1个月内有急性出血病史者，如脑出血、消化道出血、大面积皮肤黏膜出血；⑦研究者认为存在任何不适合入选或影响受试者参与或完成研究的其他因素。本研究于2018年3月20日通过陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院医学伦理委员会审查，每位受试者均签署知情同意书并有权力于任何时间无条件退出该研究。
1.2 研究对象 1.2.1采集患者主要临床诊断，包括：稳定型心绞痛、缺血性心肌病、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死。采集患者病史情况，包括性别、年龄、高血压史、吸烟史、饮酒史；影像学及实验室检查，包括左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HBA1C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清肌酐(SCr)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离四碘甲腺原氨酸(FT4)、促甲状腺激素(TSH)；术后服药情况包括抗血小板聚集药物、调酯及稳定斑块药物、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ抑制剂(ACEI/ARB)、β肾上腺素受体阻滞剂、降糖药物、胰岛素或胰岛素类似物。两组患者在空腹血糖、糖化血红蛋白、术后服用抗血小板聚集药物及降糖治疗方面差异有统计学意义。研究对象上述具体情况见表 1。
| 组别 | n | 稳定型 心绞痛 |
缺血性 心肌病 |
UA | AMI | 男性 | 年龄/岁 | 高血压史 | 吸烟史 | 饮酒史 | 左室射血 分数/% |
左室短轴 缩短率/% |
空腹血糖 /mmol·L-1 |
糖化血红 蛋白/mmol·L-1 |
TC/mmol·L-1 | TG/mmol·L-1 | LDL-C/mmol·L-1 | HDL-C/ mmol·L-1 |
血清肌酐/ μmol·L-1 |
血清游离三碘甲腺 原氨酸/pmol·L-1 |
血清游离四碘甲腺 原氨酸/pmol·L-1 |
促甲状腺激素 /mIU·L-1 |
术后服用 阿司匹林 |
术后服用氯 吡格雷 |
术后服用 替格瑞洛 |
术后服用 ACEI/ARB |
术后服 用他汀 |
术后服用β 受体阻滞剂 |
口服降糖 药降糖 |
胰岛素降糖 |
| 所有患者 | 105 | 4(3.80) | 9(8.57) | 69(65.71) | 23(21.90) | 77(73.33) | 61.76±9.80 | 64(60.90) | 47(44.80) | 32(30.47) | 61.47±8.83 | 37.79±5.19 | 5.93±1.76 | 6.44±0.98 | 4.05±0.99 | 1.72±1.01 | 2.64±0.72 | 1.01±0.27 | 79.85±17.99 | 4.24±1.04 | 15.64±2.82 | 2.19±0.69 | 105(100) | 28(26.67) | 77(73.33) | 70(66.67) | 105(100) | 70(66.67) | 16(15.24) | 29(27.62) |
| 非糖尿病组 | 60 | 3(5.00) | 5(8.33) | 40(66.67) | 12(20.00) | 45(75.00) | 60.32±10.10 | 35(58.33) | 25(41.67) | 19(31.67) | 61.55±8.49 | 37.74±4.97 | 4.98±0.66 | 5.97±0.51 | 4.12±1.08 | 1.73±1.23 | 2.64±0.76 | 1.01±0.29 | 74.06±17.41 | 4.26±0.81 | 15.76±2.71 | 2.18±0.72 | 60(100) | 10(16.67) | 50(83.33) | 37(61.67) | 60(100) | 39(65.00) | 0(0) | 0(0) |
| 糖尿病组 | 45 | 1(2.22) | 4(8.89) | 29(64.44) | 11(24.44) | 32(71.11) | 62.82±9.70 | 29(64.44) | 22(48.89) | 13(28.89) | 61.35±9.54 | 37.91±5.46 | 6.92±3.04 | 7.50±1.69 | 3.95±0.81 | 1.70±0.87 | 2.66±0.70 | 0.99±0.21 | 86.21±21.40 | 4.19±1.21 | 15.59±3.01 | 2.21±0.64 | 45(100) | 18(40.00) | 27(60.00) | 33(73.33) | 45(100) | 31(68.89) | 16(35.56) | 29(64.44) |
| P值 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 |
1.2.2
采集患者详细冠状动脉造影结果包括分叉病变部位、分叉病变类型、病变血管长度和内径以及冠状动脉狭窄程度评估。研究对象上述具体情况见表 2，评价方法采用Gensini积分(见表 3)。
| 组别 | n | LM-LAD | LAD-LCX | LAD-D | LCX-OM | Medina 1, 1, 1型 | Medina 1, 0, 1型 | Medina 0, 1, 1型 | 主支血管病 变长度/mm |
分支血管病 变长度/mm |
主支血管病 变内径/mm |
分支血管病 变内径/mm |
Gensini积分 |
| 所有患者 | 105 | 41(39.04) | 24(22.86) | 35(33.33) | 5(4.76) | 26(24.76) | 41(39.04) | 38(36.19) | 25.12±8.40 | 13.91±5.20 | 3.25±0.21 | 2.80±0.18 | 65.8±27.14 |
| 非糖尿病组 | 60 | 20(33.33) | 15(25.00) | 22(36.67) | 3(5.00) | 13(21.67) | 23(38.33) | 24(40.00) | 24.47±7.80 | 13.89±4.90 | 3.27±0.22 | 2.76±0.17 | 63.6±24.32 |
| 糖尿病组 | 45 | 21(46.67) | 9(20.00) | 13(28.89) | 2(4.44) | 13(28.89) | 18(40.00) | 14(31.11) | 25.43±9.10 | 13.91±5.50 | 3.21±0.20 | 2.89±0.19 | 69.7±29.86 |
| P值 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | |
| 注：LM-LAD即左主干-前降支分叉；LAD-LCX即前降支-回旋支分叉；LAD-D即前降支-对角支分叉；LCX-OM即回旋支-钝缘支分叉 | |||||||||||||
| 冠状动 脉分段 |
权重 系数 |
冠状动脉狭 窄程度/% |
权重 系数 |
| 第2对角支 | 0.5 | 0~25 | 1 |
| 右冠状动脉近段、中段、远段，后降支，前降支远段，第一对角支，钝缘支，左心室后侧支 | 1 | 26~49 50~74 | 2 4 |
| 前降支中段，回旋支远段 | 1.5 | 75~89 | 8 |
| 前降支近段，回旋支近段 | 2.5 | 90~99 | 16 |
| 左主干 | 5 | 100 | 32 |
1.3 随访方法
以患者术后第1天为随访起点，依托陆军军医大学第二附属医院全军心血管病随访中心，随访结果真实客观，无倾向性或诱导性。所有患者出院后第6、9、12个月经电话、门诊或住院随访，明确患者有无发生主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括：心绞痛、急性心肌梗死、靶器官血运重建及心源性死亡。有57例患者(22例患者合并糖尿病)于术后1年重新复查选择性冠状动脉造影。
1.4 统计学分析采用SPSS.22统计软件进行数据分析，计数资料采用百分数和例数表示，计数资料的比较采用四格表资料的Fisher确切概率法，计量资料以x±s表示，计量资料两组间采用t检验。检验水准：α=0.05。发生MACE的相关因素采用多因素COX回归模型分析。
2 结果 2.1 研究对象手术情况手术成功率100%，105例患者于手术过程中均无心绞痛、恶性心律失常、心源性死亡等不良心血管事件发生。所有患者行分支血管DEB扩张后，即刻分支血流均为TIMI血流3级。并且105例患者于术后住院期间(平均4.3 d)未发生心绞痛、恶性心律失常、心源性死亡、急性冠脉旁路移植术等不良心血管事件。
2.2 研究对象电话、门诊及住院随访结果105例患者均完成电话、门诊或住院随访，随访率为100%。统计至患者出院后第12个月，合并糖尿病组有9例患者发生MACE, 不合并糖尿病组有5例患者发生MACE。两组患者术后第6、9个月发生MACE事件差异无统计学意义；术后第12个月发生MACE事件差异有统计学意义。详细随访结果见表 4。多因素COX回归分析表明，是否合并糖尿病未进入主效应方程，其与发生MACE之间差异无统计学意义(P=0.235)。有57例患者(22例患者合并糖尿病)于术后1年重新复查选择性冠状动脉造影，其中不合并糖尿病组无患者发生分支血管再狭窄；合并糖尿病组有2例患者发生分支血管再狭窄，冠状动脉造影结果经2名从事10年以冠心病介入诊疗医师目测判断，分别狭窄20%~30%和50%。差异无统计学意义(P=0.069)。
| 组别 | n | 术后6个月 MACE事件 |
心绞痛 | 急性心 肌梗死 |
靶器官血 运重建 |
心源性 死亡 |
术后9个月 MACE事件 |
心绞痛 | 急性心肌 梗死 |
靶器官血 运重建 |
心源性 死亡 |
术后12个月 MACE事件 |
心绞痛 | 急性心肌 梗死 |
靶器官血 运重建 |
心源性 死亡 |
| 所有患者 | 105 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 7 | 6 | 0 | 1 | 0 | 14 | 10 | 0 | 3 | 1 |
| 糖尿病组 | 45 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 5 | 4 | 0 | 1 | 0 | 9 | 6 | 0 | 2 | 1 |
| 非糖尿病组 | 60 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 5 | 4 | 0 | 1 | 0 |
3 讨论
我国糖尿病患病率为9.7%，患者人数近1亿，并且呈快速增长趋势[6]。在普通人群中糖尿病患者人数持续增加预计会导致心血管疾病的发病率更高[7]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血管病变更广泛，斑块负荷更严重，以上原因导致糖尿病患者有着更高的经皮冠状动脉介入术后再狭窄的风险, 并且有研究表明这种风险在传统金属裸支架(bare metal bracket BMS)上体现得尤为显著[8-9]。随着DES的问世，这种风险已有明显降低。CJVDM Sc[10]指出新型DES能够显著降低冠心病患者靶血管重建及支架内血栓发生率和死亡率一项纳入了583例的研究发现，糖尿病患者和非糖尿病患者分别植入DES，经中位数随访4.202年，两组患者术后发生不良心血管事件数目差异无统计学意义[11]。
但在冠状动脉分叉病变中，由于分叉开口无法得到良好的金属和药物覆盖及分叉处特殊的血流动力学作用[12]，使得单纯使用DES治疗冠状动脉分叉病变反而更易导致支架内再狭窄[13]。目前对于分叉病变常用的分支血管处理方式都倾向于简单处理如普通球囊保护。即在主支支架植入前，分支预留球囊。然而普通球囊在回撤时可能会损伤DES涂层，并且由于普通球囊扩张时可能会撕裂血管内膜且并无抑制内膜增生的涂层，因此该PCI术可能会增加分支血管的远期再狭窄率。
近年来，DEB的普及为各种复杂冠脉病变带来新的解决途径，紫杉醇脂溶性较好，可终止细胞增生早期启动因子，抑制细胞有丝分裂和骨架生成，并且紫杉醇还可以抑制平滑肌细胞迁移及内膜增生性炎症反应[14]。DEB在紫杉醇的基础上添加亲水间隔物碘普罗胺，从而提高紫杉醇的生物利用度、增加药物与血管壁的接触面积、减弱药物分子间的引力，单次给药释放即可抗平滑肌细胞增殖超过14 d，治疗后4周内均可抑制血管内膜增生。多项临床研究证实了DEB在治疗冠状动脉分叉病变，小血管病变，以及支架内再狭窄(ISR)中的安全性及有效性[15]。本研究以冠状动脉分叉病变为突破口，比较了DEB治疗冠状动脉分叉病变合并与不合并糖尿病患者术后第6、9、12个月MACE发生情况，以及部分患者术后12个月冠状动脉造影情况。至术后1年，糖尿病组MACE发生率为20%，非糖尿病组MACE为8.3%，两组患者在性别、年龄及冠心病危险因素等临床资料差异均无统计学意义。多因素COX回归分析表明，合并糖尿病与发生MACE之间差异无统计学意义(P=0.235)。两组患者术后第12个月冠脉造影出现分支血管再狭窄结果差异无统计学(P=0.069)。
相较于DES，DEB有不在患者体内留存异物，可减少使用双联抗血小板聚集药物时间等优势[16]。Kleber等[17]一项研究发现在治疗冠状动脉原位病变，DEB可增加其晚期管腔直径，其侧面证实DEB甚至可以取代DES治疗冠状动脉分叉病变。DEB能有效避免DES引起的支架贴壁不良或因为支架贴壁不良引起的内膜不均匀增生[18]，且长时间DES植入可能导致长时间的慢性内皮炎性反应和血管内皮化延迟[19]。本研究初步证实了合并糖尿病并不会增加冠状动脉分叉病变患者行DEB扩张术后出现MACE和血管再狭窄的发生率，该类患者行DEB扩张术安全有效。
本研究主要存在的局限性在于样本量较少。且由于DEB在血管内扩张并释放药物是一个短时间过程(30~60 s)，并不像DES作为一个长久的药物释放载体存在于患者的冠状动脉中，DEB治疗糖尿病合并冠状动脉分叉病变的远期疗效还有待更长时间的随访。在今后的研究中，我们会逐渐增加样本量，拉长随访时间以进一步证实我们现有的结果是否成立。此外我们也会观察新的冠状动脉分叉病变介入术式，如T型或Y型支架植入是否能减少糖尿病的致动脉粥样硬化作用。我们尚未监测糖尿病组患者出院后血糖控制情况，糖尿病患者的血糖控制情况是否会影响DEB疗效这也是我们今后研究的方向之一。
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