0
文章快速检索  
高级检索
依托泊苷及伊立替康联合铂类化疗对广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性分析
李能升, 李力, 何勇     
400042 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院(野战外科研究所)呼吸内科
[摘要] 目的 对比广泛期小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)采用依托泊苷联合铂类化疗(etoposide plus platinum, EP)与伊立替康联合铂类化疗(irinotecan plus platinum, IP)两种方案的疗效及安全性。方法 回顾性分析2013-2017年陆军军医大学第三附属医院收治的144例SCLC患者,其中一线接受EP方案化疗65例(EP组),一线接受IP方案化疗79例(IP组)。对比EP组和IP组疗效及安全性,分析放疗及淋巴细胞亚群对生存的影响。结果 EP组和IP组客观缓解率(Objective response rate, ORR)分别为67.7%(44/65)、57.0%(45/79),差异无统计学意义(P=0.243);EP组和IP组中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)、中位生存时间(median overall survival, mOS)无明显差异(5.05 vs 4.30个月,P=0.650;13.95 vs 14.10个月,P=0.120)。无论EP组还是IP组,联合胸部放疗均可以显著延长mPFS及mOS。淋巴细胞亚群T4、T8总数降低患者mPFS、mOS明显低于淋巴细胞亚群T4、T8总数正常者。3/4级以上毒副反应方面:IP组腹泻发生率为46.8%,显著高于EP组(7.7%,P=0.020);EP组中性粒细胞减少发生率为52.3%,显著高于IP组(22.8%,P=0.001);EP组贫血发生率为73.8%,显著高于IP组(40.5%,P=0.013)。结论 对于SCLC患者,EP方案与IP方案疗效无明显差异,联合胸部放疗可显著改善患者预后,淋巴细胞亚群中T4、T8总数正常患者较低下患者预后好,EP组中性粒细胞减少及贫血发生率高,IP组腹泻发生率高。
[关键词] 小细胞肺癌     伊立替康联合铂类化疗     依托泊苷联合铂类化疗     放射治疗     淋巴细胞亚群    
Efficacy and safety of irinotecan/platinum versus etoposide/platinum chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer
LI Nengsheng, LI Li, HE Yong     
Department of Respiratory Diseases, Third Affiliated Hospital, Institute of Surgery Research, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042, China
[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of etoposide plus platinum (EP) and irinotecan plus platinum (IP) regimens for treatment of extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). Methods This retrospective study was conducted among 144 patients with extensive-stage SCLC receiving chemotherapy with EP regimen (65 cases) or IP regimen (79 cases) in our hospital during the period from 2013 to 2017. Twenty-two patients in EP group and 30 in IP group also received adjuvant radiotherapy. We compared the Objective response rate (ORR) and safety of these 2 regimens, and analyzed the effects of radiotherapy and lymphocyte subset distribution on the survival outcomes of the patients. Results No significant difference was found between EP and IP groups in the ORR, disease control rate, median progression-free survival time, or medial overall survival time (mOS; 13.95 vs 14.10 months, P=0.120). In both groups, the combination of chest radiotherapy significantly improved the mPFS and mOS of the patients as compared with chemotherapy alone. The patients with lowered counts of T4 and T8 lymphocyte subpopulations had significantly shorter mPFS and mOS than those with normal T4 and T8 cell counts. Compared with IP regimen, EP regimen was associated with a significantly lower incidence of diarrhea (7.7% vs 46.8%, P=0.020) but higher incidences of neutropenia (52.3% vs 22.8%, P=0.001) and anemia (73.8% vs 40.5%, P=0.013). Conclusion The therapeutic efficacy of EP and IP regimens is comparable for treatment of extensive-stage SCLC, and adjuvant radiotherapy can significantly improve the clinical outcomes of the patients. The patients with reduced counts of T4 and T8 lymphocyte subsets have poorer outcomes than those with normal counts. EP regimen is associated with high incidences of neutropenia and anemia, and IP regimen with a high incidence of diarrhea in the patients.
[Key words] small cell lung cancer     irinotecan plus platinum     etoposide plus platinum     radiation therapy     lymphocyte subgroup    

肺癌是一种发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤,其中小细胞肺癌(small cell lung cancer,SLCL)占肺癌总发病率的10%~15%[1]。根据病变范围是否局限于一侧胸腔内,将小细胞肺癌分为局限期和广泛期[2]。在新诊断的小细胞肺癌患者中,约60%~70%的患者已经发展成为广泛期[3],小细胞肺癌对化疗及放疗敏感,但易发生继发性耐药[4],目前广泛期小细胞肺癌的治疗主要以化疗为主[5]。根据美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)指南,依托泊苷联合铂类化疗(etoposide plus platinum, EP)及伊立替康联合铂类化疗(irinotecan plus platinum, IP)是小细胞肺癌的标准一线化疗方式[4]。Meta分析结果提示:在广泛期SLCL中IP方案化疗总生存期(overallsurvival, OS)及1年生存率优于EP方案[6],而近期来自韩国[7]、北美[8]的研究及国内的多中心、随机对照三期临床实验[9]均证实:在广泛期小细胞肺癌治疗中,EP方案与IP方案化疗OS、无进展生存期(progressionfreesurvival, PFS)无明显差异。因此,目前EP方案与IP方案化疗孰优孰劣依然存在争议,而且上述研究均未考虑到化疗联合放疗对小细胞肺癌疗效的影响。因此,我们对陆军军医大学第三附属医院诊断为SLCL的病例进行回顾性研究,对比使用EP方案与IP方案两组的客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)、中位生存时间(median overall survival, mOS)及3/4级以上的毒副反应,根据是否接受联合胸部放疗进行分层分析,研究淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低与否对PFS、OS的影响。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集陆军军医大学第三附属医院2013-2017年收治的SLCL病例。纳入标准:①经我院病理科病理诊断为SLCL,且临床分期为广泛期;②经标准EP方案或IP方案化疗≥2周期,可评估疗效;③年龄为18~80岁;④具有1个及1个以上可测量病灶;⑤一线化疗出现疾病进展后接受或未接受二线化疗;⑥美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~1分。排除标准:①化疗后或化疗前接受手术治疗;②无可测量病灶大小;③肝功能异常(转氨酶升高2倍以上);④脑转移未经治疗;⑤未经标准方案化疗的或化疗不规律。

1.2 观察指标

主要观察指标为:最佳疗效、mPFS、mOS,3/4级以上毒副反应,次要观察指标为:DCR、ORR、总化疗次数及接受二线化疗比例,对患者是否进行放疗进行分层分析。此外,还对淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低与否对PFS、OS的影响进行分析(图 1)。

图 1 病例筛选流程图

1.3 化疗方法

EP组采用依托泊苷80~100 mg/m2 D1~D3+顺铂80~ 100 mg/m2 D1,IP组采用伊立替康60~80 mg/m2 D1, D8+顺铂80~100 mg/m2 D1。每21天为1个化疗周期,化疗2个周期进行1次疗效评估。收集病例影像学资料、血常规、尿常规、心电图和肝肾功能等检查及检验结果。

1.4 疗效评定标准

疗效评定根据RECIST 1.1标准分为:完全缓解(CR),临床症状全部消失,病灶完全消失;部分缓解(PR),临床症状明显改善,肿瘤最长径之和缩小超过30%;稳定(SD),临床症状有所改善,肿瘤最长径之和缩小不超过30%或增大不超过20%;进展(PD),临床症状无改善或加重,肿瘤最长径之和增大超过20%或出现新发病灶;ORR,CR+PR;DCR: CR+PR+SD。毒副作用根据NCI-CTC 2.0标准评定。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件。生存分析采用Kaplan-Meier法,组间生存比较采用Log-rank检验;生存预后因素分析采用Cox回归模型;P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

收集SLCL病例223例,根据纳入、排除标准筛选后,排除79例,符合条件的共计144例,其中一线接受EP方案化疗65例,一线接受IP方案化疗79例。EP组中男性57例(87.7%),吸烟者49例(75.4%),65岁以下43例(66.2%),24例(36.9%)患者存在淋巴细胞亚群中T4、T8细胞总数低下,22例(33.8%)患者接受了化疗联合放疗。IP组中男性68例(86.1%),吸烟者52例(65.8%),65岁以下患者60例(75.9%),24例(30.4%)患者存在淋巴细胞亚群中T4、T8细胞总数低下,30例(30.8%)患者接受了化疗联合放疗。两组病例临床资料差异无统计学意义,具有可比性。

2.2 治疗效果

2.2.1 DCR与ORR

EP组ORR、DCR优于IP组,但差异无统计学意义(P=0.243、0.328,表 1)。

表 1 两组SLCL患者的DCR和ORR [例(%)]
组别 n CR PR SD PD ORR DCR
EP组 65 5(7.7) 39(60.0) 17(26.2) 4(6.2) 44(67.7) 61(93.8)
IP组 79 4(5.1) 41(51.9) 28(35.4) 6(7.6) 45(57.0) 73(92.4)

2.2.2 mPFS、mOS

EP组mPFS为5.05个月,mOS为13.95个月;IP方案化疗组mPFS为4.30个月,mOS为14.10个月。EP组mPFS略长于IP组,IP组mOS略长于EP组,但两组mPFS、mOS比较差异无统计学意义(P=0.650、0.120,图 2)。

A:PFS;B:OS 图 2 EP组与IP组患者的生存情况分析

2.2.3 是否接受化疗联合放疗的分层分析

EP方案:化疗联合放疗组mPFS为5.55个月(n=21),mOS为15.10个月(n=20);未接受放疗组mPFS为4.85个月(n=30),mOS为12.68个月(n=32),两组比较差异具有统计学意义(P=0.040)。IP方案:化疗联合放疗组mPFS为4.95个月(n=30),mOS为15.40个月(n=32);未接受放疗组mPFS为3.50个月(n=49),mOS为11.80个月(n=43),两组比较差异具有统计学意义(P=0.001,图 3)。

A:PFS;B:OS 图 3 EP方案与IP方案患者是否接受放疗的生存情况分析

144名接受化疗的患者中,根据患者是否接受放疗,进行单因素生存分析。共52例患者接受放疗,化疗联合放疗组PFS和95%可信区间为5.4个月(4.104~ 6.696),未联合放疗组PFS和95%可信区间为3.8个月(2.876~4.724),两组差异具有统计学意义(χ2= 5.817,P=0.016)。化疗联合放疗组OS和95%可信区间为16.3个月(14.133~18.467),未联合放疗组OS和95%可信区间为10.6个月(7.274~13.926),两组差异具有统计学意义(χ2=8.649,P=0.003,图 4)。表明接受化疗联合放疗患者mPFS、mOS优于单纯化疗患者,EP方案+放疗与IP方案+放疗疗效相当。

A:PFS;B:OS 图 4 化疗联合放疗组与只接受化疗组患者的生存情况分析

2.2.4 接受总化疗周期数及接受二线及以上化疗比例

EP组化疗总周期数及二线化疗比例高于IP组,但差异无统计学意义(6.34 vs 4.77次, P=0.250;43.08% vs 34.18%,P=0.120)。

2.2.5 淋巴细胞亚群对PFS、OS的影响

根据患者淋巴细胞亚群T4、T8状态,进行单因素生存分析。144例患者中96例T4、T8细胞总数正常,48例T4、T8细胞总数低下。淋巴细胞亚群正常组PFS和95%可信区间为5.0个月(4.486~5.514),淋巴细胞亚群低下组PFS和95%可信区间为3.4个月(1.932~4.868),差异具有统计学意义(χ2=6.452,P=0.011)。淋巴细胞亚群正常组OS和95%可信区间为15.2个月(7.875~10.125),淋巴细胞亚群低下组OS和95%可信区间为9.0个月(13.889~6.511),差异具有统计学意义(χ2=11.351,P=0.001,图 5)。

A:PFS;B:OS 图 5 淋巴细胞亚群对两组患者生存情况的影响

2.3 3/4级以上化疗毒副作用

EP组5例(7.7%)患者发生腹泻,34例(52.3%)发生中性粒细胞减少,48例(73.8%)发生贫血;IP组37例(46.8%)患者发生腹泻,18例(22.8%)发生中性粒细胞减少,32例(40.5%)发生贫血。IP组化疗腹泻发生率高于EP组,EP组发生中性粒细胞减少及贫血高于IP组,差异具有统计学意义(P值分别为0.020、0.001、0.013)。

3 讨论

目前EP方案与IP方案化疗已经成为SCLC的标准治疗方式。但究竟哪一种方案用于一线治疗,尚无定论。早期来自日本的纳入154例患者的三期临床研究(JCOG9511)报道:IP方案相较于EP方案可显著提高OS及PFS[10]。但是随后北美地区、中国[11]及韩国的研究均未能重复该结论,这可能与JCOG9511过早关闭了研究、样本量偏小相关。大多数研究表明IP方案与EP方案疗效相当。本研究同样证实EP方案化疗的ORR(67.7%)略优于IP方案化疗的ORR(57.0%),但差异无统计学意义,两组OS无明显差异,这与大多数的报道相符。而且,本研究发现无论一线接受EP方案或者IP方案化疗,其二线治疗比例同样无显著差异,提示一线治疗方式的选择对后续治疗无显著影响。

本研究结果提示化疗联合放疗可显著延长PFS及OS。EP方案+放疗较单纯EP化疗可使mPFS提高0.7个月,OS提高2.42个月,IP+放疗较单纯IP化疗可使mPFS提高1.45个月,OS提高3.6个月,与文献[12]结果相同。目前同步放化疗已经成为局限期SCLC的标准治疗方式[13],并得到了NCCN等指南的推荐。在既往的观点中,对于广泛期的SCLC进行放疗的主要目的是改善患者临床症状,控制局部肿瘤的发展。2015年SLOTMAN等[14]发表在柳叶刀杂志的多中心三期临床研究证实:对于广泛期的SCLC在全身化疗的同时联合放疗可显著改善2年OS率(化疗联合放疗2年OS率为13%,化疗2年OS率为3%)及部分改善1年OS率,这与我们的研究结果一致。无论EP或IP化疗联合放疗都可使患者获益,改善OS及PFS。因此,无论一线选择EP或者IP,在病情许可的情况下进行放疗可显著延长患者生命,对于广泛期的SCLC进行化疗联合胸部放疗不仅仅只是改善局部症状,且改善生存预后。

淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低患者mPFS、mOS明显低于淋巴细胞亚群T4、T8总数正常患者。T4、T8细胞总数降低患者存在免疫力低下,可能减弱了机体自身对肿瘤细胞的杀伤作用,从而影响化疗疗效[15-16]。因此,在SCLC患者化疗过程中可使用免疫应答增强剂改善患者T4、T8低下,提高机体免疫力。

EP方案化疗的毒副作用主要是贫血及中性粒细胞减少,IP方案化疗的腹泻发生率较高,在临床中可根据患者的身体状态,个体化选择一线治疗方案,患者如患有消化系统基础疾病,存在腹泻风险,应谨慎选择IP方案;患者贫血、白细胞降低,应谨慎选择EP方案。

综上所述,SCLC无论采用EP方案还是IP方案化疗,较非SCLC化疗有较高的总反应率,但是SCLC化疗耐药时间发生早,发生耐药后进展快,目前需进一步探索化疗联合放疗、手术及免疫治疗等方案。本研究为回顾性研究,尚需前瞻性研究进一步验证。

参考文献
[1] VAN MEERBEECK J P, FENNELL D A, DE RUYSSCHER D K. Small-cell lung cancer[J]. Lancet, 2011, 378(9804): 1741–1755. DOI:10.1016/S0140-6736(11)60165-7
[2] 周小昀, 李龙芸. 小细胞肺癌的治疗进展与现状[J]. 癌症进展, 2007, 5(5): 475–488.
ZHOU X Y, LI L Y. Management of small cell lung caner[J]. Oncol Prog, 2007, 5(5): 475–488. DOI:10.3969/j.issn.1672-1535.2007.05.014
[3] HADDADIN S, PERRY M C. History of small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2011, 12(2): 87–93. DOI:10.1016/j.cllc.2011.03.002
[4] FRVH M, DE RUYSSCHER D, POPAT S, et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up[J]. Ann Oncol, 2013, 24(Suppl 6): ⅵ99–105. DOI:10.1093/annonc/mdt178
[5] SANT M, ALLEMANI C, SANTAQUILANI M, et al. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999. results and commentary[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(6): 931–991. DOI:10.1016/j.ejca.2008.11.018
[6] HAN D, WANG G, SUN L, et al. Comparison of irinotecan/platinum versus etoposide/platinum chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer: A meta-analysis[J]. European J Cancer Care, 2017, 26(6): e12723. DOI:10.1111/ecc.12723
[7] KIM D W, KIM H G, KIM J H, et al. Randomized phase Ⅲ trial of irinotecan plus cisplatin versus etoposide plus cisplatin in chemotherapy-naïve korean patients with extensive-disease small cell lung cancer[J]. Cancer Res Treat, 2018. DOI:10.4143/crt.2018.019
[8] HANNA N, BUNN PA J R, LANGER C, et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(13): 2038–2043. DOI:10.1200/JCO.2005.04.8595
[9] SHI Y, HU Y, HU X, et al. Cisplatin combined with irino-tecan or etoposide for untreated extensive-stage small cell lung cancer: a multicenter randomized controlled clinical trial[J]. Thoracic Cancer, 2015, 6(6): 785–791. DOI:10.1111/1759-7714.12303
[10] FISHER M D, D'ORAZIO A. Irinotecan and cisplatin versus eto-oside and cisplatin in small-cell lung cancer: JCOG 9511[J]. Clin Lung Cancer, 2000, 2(1): 23–24. DOI:10.1016/S1525-7304(11)70610-6
[11] 曾筱怡. IP和EP两种方案治疗广泛期小细胞癌疗效观察及安全性分析[J]. 当代医学, 2016, 22(10): 151–152.
ZENG X Y. Observation on the efficacy and safety of IP and EP in the treatment of extensive small cell cancer[J]. Contemp Med, 2016, 22(10): 151–152. DOI:10.3969/j.issn.1009-4393.2016.10.103
[12] LI-MING X, ZHAO L J, SIMONE C B 2ND, et al. Receipt of thoracic radiation therapy and radiotherapy dose are correlated with outcomes in a retrospective study of three hundred and six patients with extensive stage small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2017, 125(2): 331–337. DOI:10.1016/j.radonc.2017.10.005
[13] PATRICE G I, LESTER-COLL N H, YU J B, et al. Cost-effectiveness of thoracic radiation therapy for extensive-stage small cell lung cancer using evidence from the chest radiotherapy extensive-stage small cell lung cancer trial (CREST)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018, 100(1): 97–106. DOI:10.1016/j.ijrobp.2017.08.041
[14] SLOTMAN B J, VAN TINTEREN H, PRAAG J O, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet, 2015, 385(9962): 36–42. DOI:10.1016/s0140-6736(14)61085-0
[15] 董丽华.外周血T细胞亚群在小细胞肺癌治疗中的应用价值[D].西宁: 青海大学, 2017.
DONG L H. Value of peripheral blood T cell subsets in the treatment of small cell lung cancer[D]. Xining: Qinghai University, 2017. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10743-1017828515.htm
[16] 钱晓琴, 林建潮, 王社梁. T细胞亚群检测在恶性肿瘤患者辅助诊断中的价值研究[J]. 浙江实用医学, 2016, 21(3): 170–171.
QIAN X Q, LIN J C, WANG S L. Value of T cell subgroup detection in assisted diagnosis of malignant tumors[J]. Zhejiang Prac Med, 2016, 21(3): 170–171.
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201808023
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

李能升, 李力, 何勇.
LI Nengsheng, LI Li, HE Yong.
依托泊苷及伊立替康联合铂类化疗对广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性分析
Efficacy and safety of irinotecan/platinum versus etoposide/platinum chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer
第三军医大学学报, 2019, 41(2): 124-129
Journal of Third Military Medical University, 2019, 41(2): 124-129
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201808023

文章历史

收稿: 2018-08-04
修回: 2018-11-05

相关文章

工作空间