肺癌是一种发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌(small cell lung cancer，SLCL)占肺癌总发病率的10%~15%[1]。根据病变范围是否局限于一侧胸腔内，将小细胞肺癌分为局限期和广泛期[2]。在新诊断的小细胞肺癌患者中，约60%~70%的患者已经发展成为广泛期[3]，小细胞肺癌对化疗及放疗敏感，但易发生继发性耐药[4]，目前广泛期小细胞肺癌的治疗主要以化疗为主[5]。根据美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)指南，依托泊苷联合铂类化疗(etoposide plus platinum, EP)及伊立替康联合铂类化疗(irinotecan plus platinum, IP)是小细胞肺癌的标准一线化疗方式[4]。Meta分析结果提示：在广泛期SLCL中IP方案化疗总生存期(overallsurvival, OS)及1年生存率优于EP方案[6]，而近期来自韩国[7]、北美[8]的研究及国内的多中心、随机对照三期临床实验[9]均证实：在广泛期小细胞肺癌治疗中，EP方案与IP方案化疗OS、无进展生存期(progressionfreesurvival, PFS)无明显差异。因此，目前EP方案与IP方案化疗孰优孰劣依然存在争议，而且上述研究均未考虑到化疗联合放疗对小细胞肺癌疗效的影响。因此，我们对陆军军医大学第三附属医院诊断为SLCL的病例进行回顾性研究，对比使用EP方案与IP方案两组的客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)、中位生存时间(median overall survival, mOS)及3/4级以上的毒副反应，根据是否接受联合胸部放疗进行分层分析，研究淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低与否对PFS、OS的影响。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集陆军军医大学第三附属医院2013-2017年收治的SLCL病例。纳入标准：①经我院病理科病理诊断为SLCL，且临床分期为广泛期；②经标准EP方案或IP方案化疗≥2周期，可评估疗效；③年龄为18~80岁；④具有1个及1个以上可测量病灶；⑤一线化疗出现疾病进展后接受或未接受二线化疗；⑥美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~1分。排除标准：①化疗后或化疗前接受手术治疗；②无可测量病灶大小；③肝功能异常(转氨酶升高2倍以上)；④脑转移未经治疗；⑤未经标准方案化疗的或化疗不规律。
1.2 观察指标主要观察指标为：最佳疗效、mPFS、mOS，3/4级以上毒副反应，次要观察指标为：DCR、ORR、总化疗次数及接受二线化疗比例，对患者是否进行放疗进行分层分析。此外，还对淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低与否对PFS、OS的影响进行分析(图 1)。
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| 图 1 病例筛选流程图 |
1.3 化疗方法
EP组采用依托泊苷80~100 mg/m2 D1~D3+顺铂80~ 100 mg/m2 D1，IP组采用伊立替康60~80 mg/m2 D1, D8+顺铂80~100 mg/m2 D1。每21天为1个化疗周期，化疗2个周期进行1次疗效评估。收集病例影像学资料、血常规、尿常规、心电图和肝肾功能等检查及检验结果。
1.4 疗效评定标准疗效评定根据RECIST 1.1标准分为：完全缓解(CR)，临床症状全部消失，病灶完全消失；部分缓解(PR)，临床症状明显改善，肿瘤最长径之和缩小超过30%；稳定(SD)，临床症状有所改善，肿瘤最长径之和缩小不超过30%或增大不超过20%；进展(PD)，临床症状无改善或加重，肿瘤最长径之和增大超过20%或出现新发病灶；ORR，CR+PR；DCR: CR+PR+SD。毒副作用根据NCI-CTC 2.0标准评定。
1.5 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间生存比较采用Log-rank检验；生存预后因素分析采用Cox回归模型；P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料收集SLCL病例223例，根据纳入、排除标准筛选后，排除79例，符合条件的共计144例，其中一线接受EP方案化疗65例，一线接受IP方案化疗79例。EP组中男性57例(87.7%)，吸烟者49例(75.4%)，65岁以下43例(66.2%)，24例(36.9%)患者存在淋巴细胞亚群中T4、T8细胞总数低下，22例(33.8%)患者接受了化疗联合放疗。IP组中男性68例(86.1%)，吸烟者52例(65.8%)，65岁以下患者60例(75.9%)，24例(30.4%)患者存在淋巴细胞亚群中T4、T8细胞总数低下，30例(30.8%)患者接受了化疗联合放疗。两组病例临床资料差异无统计学意义，具有可比性。
2.2 治疗效果 2.2.1 DCR与ORREP组ORR、DCR优于IP组，但差异无统计学意义(P=0.243、0.328，表 1)。
| 组别 | n | CR | PR | SD | PD | ORR | DCR |
| EP组 | 65 | 5(7.7) | 39(60.0) | 17(26.2) | 4(6.2) | 44(67.7) | 61(93.8) |
| IP组 | 79 | 4(5.1) | 41(51.9) | 28(35.4) | 6(7.6) | 45(57.0) | 73(92.4) |
2.2.2 mPFS、mOS
EP组mPFS为5.05个月，mOS为13.95个月；IP方案化疗组mPFS为4.30个月，mOS为14.10个月。EP组mPFS略长于IP组，IP组mOS略长于EP组，但两组mPFS、mOS比较差异无统计学意义(P=0.650、0.120，图 2)。
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| A：PFS；B：OS 图 2 EP组与IP组患者的生存情况分析 |
2.2.3 是否接受化疗联合放疗的分层分析
EP方案：化疗联合放疗组mPFS为5.55个月(n=21)，mOS为15.10个月(n=20)；未接受放疗组mPFS为4.85个月(n=30)，mOS为12.68个月(n=32)，两组比较差异具有统计学意义(P=0.040)。IP方案：化疗联合放疗组mPFS为4.95个月(n=30)，mOS为15.40个月(n=32)；未接受放疗组mPFS为3.50个月(n=49)，mOS为11.80个月(n=43)，两组比较差异具有统计学意义(P=0.001，图 3)。
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| A：PFS；B：OS 图 3 EP方案与IP方案患者是否接受放疗的生存情况分析 |
144名接受化疗的患者中，根据患者是否接受放疗，进行单因素生存分析。共52例患者接受放疗，化疗联合放疗组PFS和95%可信区间为5.4个月(4.104~ 6.696)，未联合放疗组PFS和95%可信区间为3.8个月(2.876~4.724)，两组差异具有统计学意义(χ2= 5.817，P=0.016)。化疗联合放疗组OS和95%可信区间为16.3个月(14.133~18.467)，未联合放疗组OS和95%可信区间为10.6个月(7.274~13.926)，两组差异具有统计学意义(χ2=8.649，P=0.003，图 4)。表明接受化疗联合放疗患者mPFS、mOS优于单纯化疗患者，EP方案+放疗与IP方案+放疗疗效相当。
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| A：PFS；B：OS 图 4 化疗联合放疗组与只接受化疗组患者的生存情况分析 |
2.2.4 接受总化疗周期数及接受二线及以上化疗比例
EP组化疗总周期数及二线化疗比例高于IP组，但差异无统计学意义(6.34 vs 4.77次, P=0.250；43.08% vs 34.18%，P=0.120)。
2.2.5 淋巴细胞亚群对PFS、OS的影响根据患者淋巴细胞亚群T4、T8状态，进行单因素生存分析。144例患者中96例T4、T8细胞总数正常，48例T4、T8细胞总数低下。淋巴细胞亚群正常组PFS和95%可信区间为5.0个月(4.486~5.514)，淋巴细胞亚群低下组PFS和95%可信区间为3.4个月(1.932~4.868)，差异具有统计学意义(χ2=6.452，P=0.011)。淋巴细胞亚群正常组OS和95%可信区间为15.2个月(7.875~10.125)，淋巴细胞亚群低下组OS和95%可信区间为9.0个月(13.889~6.511)，差异具有统计学意义(χ2=11.351，P=0.001，图 5)。
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| A：PFS；B：OS 图 5 淋巴细胞亚群对两组患者生存情况的影响 |
2.3 3/4级以上化疗毒副作用
EP组5例(7.7%)患者发生腹泻，34例(52.3%)发生中性粒细胞减少，48例(73.8%)发生贫血；IP组37例(46.8%)患者发生腹泻，18例(22.8%)发生中性粒细胞减少，32例(40.5%)发生贫血。IP组化疗腹泻发生率高于EP组，EP组发生中性粒细胞减少及贫血高于IP组，差异具有统计学意义(P值分别为0.020、0.001、0.013)。
3 讨论目前EP方案与IP方案化疗已经成为SCLC的标准治疗方式。但究竟哪一种方案用于一线治疗，尚无定论。早期来自日本的纳入154例患者的三期临床研究(JCOG9511)报道：IP方案相较于EP方案可显著提高OS及PFS[10]。但是随后北美地区、中国[11]及韩国的研究均未能重复该结论，这可能与JCOG9511过早关闭了研究、样本量偏小相关。大多数研究表明IP方案与EP方案疗效相当。本研究同样证实EP方案化疗的ORR(67.7%)略优于IP方案化疗的ORR(57.0%)，但差异无统计学意义，两组OS无明显差异，这与大多数的报道相符。而且，本研究发现无论一线接受EP方案或者IP方案化疗，其二线治疗比例同样无显著差异，提示一线治疗方式的选择对后续治疗无显著影响。
本研究结果提示化疗联合放疗可显著延长PFS及OS。EP方案+放疗较单纯EP化疗可使mPFS提高0.7个月，OS提高2.42个月，IP+放疗较单纯IP化疗可使mPFS提高1.45个月，OS提高3.6个月，与文献[12]结果相同。目前同步放化疗已经成为局限期SCLC的标准治疗方式[13]，并得到了NCCN等指南的推荐。在既往的观点中，对于广泛期的SCLC进行放疗的主要目的是改善患者临床症状，控制局部肿瘤的发展。2015年SLOTMAN等[14]发表在柳叶刀杂志的多中心三期临床研究证实：对于广泛期的SCLC在全身化疗的同时联合放疗可显著改善2年OS率(化疗联合放疗2年OS率为13%，化疗2年OS率为3%)及部分改善1年OS率，这与我们的研究结果一致。无论EP或IP化疗联合放疗都可使患者获益，改善OS及PFS。因此，无论一线选择EP或者IP，在病情许可的情况下进行放疗可显著延长患者生命，对于广泛期的SCLC进行化疗联合胸部放疗不仅仅只是改善局部症状，且改善生存预后。
淋巴细胞亚群中T4、T8总数降低患者mPFS、mOS明显低于淋巴细胞亚群T4、T8总数正常患者。T4、T8细胞总数降低患者存在免疫力低下，可能减弱了机体自身对肿瘤细胞的杀伤作用，从而影响化疗疗效[15-16]。因此，在SCLC患者化疗过程中可使用免疫应答增强剂改善患者T4、T8低下，提高机体免疫力。
EP方案化疗的毒副作用主要是贫血及中性粒细胞减少，IP方案化疗的腹泻发生率较高，在临床中可根据患者的身体状态，个体化选择一线治疗方案，患者如患有消化系统基础疾病，存在腹泻风险，应谨慎选择IP方案；患者贫血、白细胞降低，应谨慎选择EP方案。
综上所述，SCLC无论采用EP方案还是IP方案化疗，较非SCLC化疗有较高的总反应率，但是SCLC化疗耐药时间发生早，发生耐药后进展快，目前需进一步探索化疗联合放疗、手术及免疫治疗等方案。本研究为回顾性研究，尚需前瞻性研究进一步验证。
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