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TSPO调控肾脏血管紧张素Ⅱ1型受体表达促进原发性高血压大鼠血压升高
蔡越1,3, 罗浩1, 彭晓玉1,2     
1. 400042 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院野战外科研究所心血管内科,重庆市心血管病研究所;
2. 400042 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院野战外科研究所重症医学科;
3. 735018 甘肃酒泉,95877部队医院内科
[摘要] 目的 探讨线粒体转位蛋白TSPO(translocator protein,TSPO)对肾脏血管紧张素Ⅱ1型受体表达及功能的影响,为高血压的防治提供新的思路。方法 14周龄雄性正常血压大鼠(Wistar-Kyoto,WKY;体质量250~280 g)4只、雄性原发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR;体质量250~280 g)16只,检测WKY和SHR肾脏TSPO蛋白表达水平,TSPO肾脏分布及细胞内定位。12只SHR随机分成TSPO抑制组和对照组(n=6),TSPO抑制组每日腹腔注射Ro5-4864(TSPO抑制剂) 0.5 mg/kg,对照组注射等量生理盐水。采用无创鼠尾测压仪测血压;代谢笼收集24 h尿量;肾上腺动脉灌注血管紧张素1型受体拮抗剂(坎地沙坦)并检测AT1R功能及肾脏AT1R蛋白表达水平。采用Ro5-4864浓度和时间梯度处理肾脏近曲小管上皮细胞(renal proximal tubule,RPT),检测AT1R蛋白表达水平。结果 TSPO定位于线粒体;与WKY比较,SHR肾脏皮质特别是近曲小管TSPO表达明显增加。TSPO抑制组24 h尿量[(21.7±4.5)vs.(13.5±3.5)mL/kg]及尿钠排泄率[(1.5±0.3)vs.(1.0±0.2)mmol/kg]均高于对照组(P<0.05)。肾上腺动脉灌注坎地沙坦后,TSPO抑制组尿流速[(5.9±2.0)vs.(13.3±2.5)μL/min]及尿钠排泄率[(0.6±0.2)vs.(1.6±0.6)mmol/min]均明显低于对照组(P<0.05)。TSPO抑制组肾脏AT1R蛋白的表达显著低于对照组(P<0.05)。PRT细胞AT1R蛋白表达与Ro5-4864呈浓度及时间依赖性。结论 TSPO可能通过促进肾脏AT1R表达及功能增强,引起水钠潴留而促进SHR血压升高。
[关键词] TSPO     线粒体     高血压     血管紧张素Ⅱ1型受体    
Translocator protein promotes renal angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression and increases blood pressure in spontaneously hypertensive rats
CAI Yue1,3, LUO Hao1, PENG Xiaoyu1,2     
1. Department of Cardiology, Chongqing Institute of Cardiology, Institute of Surgery Research, Third Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042;
2. Intensive Care Unit, Institute of Surgery Research, Third Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042;
3. Department of Internal Medicine, Hospital of Troop 95877, Jiuquan, Gansu Province, 735018, China
Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81770425)
Corresponding author: PENG Xiaoyu, E-mail: pengxiaoyu543@sina.com
[Abstract] Objective To investigate the role of mitochondrial translocator protein (TSPO) in regulating the expression and function of renal angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) in hypertensive rats and provide evidence for devising new strategies for the prevention and treatment of hypertension. Methods Four male Wistar-Kyoto (WKY) rats (14 weeks old, weight 250-280 g), and 4 age-matched male spontaneously hypertensive rats (SHR, weight 250-280 g) were examined for the expression, renal distribution and intracellular localization of TSPO. Another 12 SHR were randomly divided into TSPO inhibition group (n=6) and control group (n=6) for daily intraperitoneal injection of Ro5-4864 (a TSPO inhibitor) at 0.5 mg/kg and an equal volume of normal saline, respectively. Blood pressure of the rats was monitored with non-invasive tail cuff blood pressure equipment, and the volume of 24-h urine was collected using metabolic cages. The changes in the function and renal expression of AT1R were detected using Western blotting after adrenal artery infusion of candesartan, an AT1R antagonist. The changes in the expression of AT1R in response to treatments with temporal and concentration gradients of Ro5-4864 were also detected in the renal proximal tubule (RPT) cells using Western blotting. Results TSPO expression was located in the mitochondria. Compared with WKY rats, SHR exhibited significantly increased expression of TSPO in the renal cortex, especially in the proximal convoluted tubules (P < 0.05). Compared with the control SHR, the Ro5-4864-treated SHR had significantly increased 24-h urine volume (21.7±4.5 vs 13.5±3.5 mL/kg) and urinary sodium excretion (1.5±0.3 vs 1.0±0.2 mmol/kg) (P < 0.05). In Ro5-4864-treated SHR, adrenal artery infusion of candesartan caused obvious reductions in urine flow rate (5.9±2.0 vs 13.3±2.5 μL/min) and urinary sodium excretion rate (0.6±0.2 vs 1.6±0.6 mmol/min) with also significantly decreased renal expression of AT1R as compared with the control SHR (P < 0.05). In PRT cells, Ro5-4864 treatment reduced the expression of AT1R protein inaconcentration-and time-dependent manner. Conclusion TSPO enhances the renal expression and function of AT1R, which causes sodium and water retention and leads to increased blood pressure in SHR.
[Key words] translocator protein     mitochondria     hypertension     angiotensin Ⅱ type 1 receptor    

我国2014-2017年高血压病流行病学调查显示:35~75岁人群中高血压病患病率为44.7%,且知晓率、治疗率、控制率皆低[1],高血压病及其并发症已经成为危害我国人民健康的第一位危险因素。肾脏是人体调节血压的重要器官,其中肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)发挥着至关重要的作用。肾脏血管紧张素Ⅱ1型受体(Angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)是RAS的重要组成部分,研究表明AT1R的表达和激活是导致尿钠排泄功能受损、引起血压增高的重要因素[2]。已有研究提示氧化应激水平增高是AT1R表达和功能增强的重要原因[3]。我们知道氧化应激与线粒体功能密切相关,线粒体功能障碍导致细胞内活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加[4],但线粒体本身功能与高血压发生之间的关系尚不完全清楚。我们前期研究发现原发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rats,SHR)肾脏血管紧张素Ⅱ活性增高[5],而AngⅡ诱导的高血压大鼠模型的肾脏近曲小管(Renal proximal tubule,RPT)18ku转位蛋白(translocator protein,TSPO)表达明显上调[6],TSPO系线粒体外膜蛋白。既往研究提示,在应激介导的高血压大鼠模型中,肾脏TSPO与肾素血管紧张素系统(RAS)关系密切[7],但TSPO与AT1R之间的确切关系尚未见报道。本研究拟采用与SHR同源的正常血压大鼠(Wistar-Kyoto,WKY)和SHR,通过检测肾脏TSPO表达及定位,使用TSPO抑制剂(Ro5-4864)研究TSPO对血压、尿量、尿钠、肾脏AT1R表达和功能的影响,以期阐明TSPO在高血压发生发展中的重要作用,为高血压的防治提供新的靶点。

1 材料与方法 1.1 主要器材和试剂

本实验采用的器材和试剂有:无创鼠尾测压仪(森西万通科技北京有限公司),大鼠代谢笼(玉研仪器公司),尿液分析仪(龙鑫科技有限公司),激光共聚焦显微镜(奥林巴斯公司),手术显微镜(公司),显微手术器械(上海伊沐医疗器械有限公司),血压监测仪(迈瑞公司)。抗TSPO抗体(Genetex公司、Santacruz公司),抗VDAC1抗体(Santacruz公司),抗COX4抗体(Abcam公司),抗AT1R抗体(Abcam公司),抗GAPDH抗体(ABclonal公司),Mito-tracker(Thermo Fisher公司),Ro5-4864(Sigma公司),坎地沙坦(Santa cruz公司),BSA (Sigma公司),BCA试剂盒(invitrogen公司),免疫组化试剂盒(博士德生物科技公司)。

1.2 模型分组及处理方法

本实验所用雄性WKY和SHR均购自北京维通利华公司,在本单位动物实验中心适应饲养2周后开始实验。14周龄的WKY大鼠(体质量250~270 g)4只、14周龄的SHR大鼠(体质量250~270 g)大鼠16只。4只WKY大鼠、随机选择4只SHR大鼠,检测肾脏组织TSPO蛋白的表达及其定位。剩余12只SHR大鼠随机分成2组,TSPO抑制组和对照组(n=6),TSPO抑制组SHR大鼠每日腹腔注射Ro5-4864 (TSPO抑制剂)0.5 mg/kg,对照组腹腔注射等体积生理盐水。

1.3 无创鼠尾血压测定

采用尾套法大鼠尾动脉血压测定方法。在进行有效的血压测量前,大鼠先进行3次适应性测量训练,同时,血压测量时间固定在每天15:00~18:00进行。静息时,保持室温25 ℃,固定笼37.5 ℃预热10 min,将清醒大鼠放入固定笼中,大鼠静息后,将无创测压仪的尾部气囊置于鼠尾根部,信号波形稳定后,重复测量血压并记录。每只大鼠间隔3 min测量血压1次,总共5次,取平均值进行数据分析。

1.4 肾脏组织固定、包埋及切片

戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射,大鼠麻醉成功后取出肾脏,剖成2半,生理盐水冲洗,将其中一半放入4%多聚甲醛固定24 h,脱水、石蜡包埋、切片、漂片、防脱载玻片固定肾脏组织,晾干备用;另一半置于液氮保存备用。

1.5 免疫组化检测肾脏TSPO表达

将上述制备好的组织切片进行免疫组化染色,严格按照试剂说明书操作,PBS冲洗3次×5 min;滴加3%H2O2,室温静置10 min;再次PBS冲洗3次×5 min;血清封闭20 min;滴加Ⅰ抗,4 ℃孵育过夜。次日复温30 min;PBS冲洗3次×5 min;滴加Ⅱ抗,室温孵育15 min;PBS冲洗载玻片,3次×5 min;滴加辣根酶标记链霉卵白素工作液,室温孵育15 min;PBS冲洗3次× 5 min;DAB显色剂显色;自来水充分冲洗;苏木精复染细胞核1 min;自来水充分冲洗,中性树胶封片。待显微镜下观察。

1.6 免疫荧光检测TSPO的组织定位

取上述制备好的大鼠肾脏组织石蜡切片,脱蜡,抗原修复。PBS冲洗3次×5 min;1% BSA封闭,室温静置1 h;滴加抗VDAC1抗体(1 :300),于湿盒内4 ℃过夜。次日复温30 min,PBS冲洗3次×5 min。滴加红色荧光二抗(1 :100)孵育1 h。PBS冲洗3次×5 min。再加抗TSPO抗体(1 :300),4 ℃孵育过夜。次日复温30 min,PBS冲洗3次×5 min。滴加绿色荧光二抗(1 :100)孵育1 h。PBS冲洗3次×5 min。滴加DAPI核染3 min,PBS冲洗4次×5 min。晾干,滴加荧光淬灭剂,避光保存。待激光共聚焦镜下观察。

1.7 代谢笼尿液分析

收集尿液之前将大鼠置于代谢笼适应生存1 d,正常进食饮水。开始收集大鼠尿液时,撤去饲料,仅给予饮水,代谢笼下连接离心管以收集24 h尿液,收集尿液期间维持环境温度在25 ℃左右。收集尿液完毕,2 500×g低温离心尿液10 min,取其上清,测其体积,-20 ℃保存备用。

1.8 肾脏AT1R功能测定

本实验采用实验室成熟的肾上腺动脉灌注AT1R阻滞剂坎地沙坦的方法,检测肾脏AT1R功能。具体实验方法参见我们之前的研究[8]。按照大鼠体重腹腔注射戊巴比妥钠(50 mg/kg)麻醉,成功后将其固定在恒温毯上,维持温度在37 ℃。切开气管,将PE-240管插入气管进行辅助呼吸;随后将PE-50管置入左侧颈静脉用于输液,将PE-10管置入左侧颈静脉用于麻醉维持;将PE-50管置入右侧颈动脉用于持续动态监测大鼠血压及心率。之后将PE-10管置入右侧肾上腺动脉以输注实验药物。最后,PE-10管分别置入双侧输尿管以收集尿液。手术结束后,2.5%戊巴比妥钠以0.1 mL/h持续泵入维持麻醉,生理盐水以1%体质量持续泵入,平衡1 h。平衡结束,通过导管向肾上腺动脉内输注溶剂或者药物,输注速度40 μL/h。实验分为3个阶段,系对照期(输注生理盐水)、实验期(输注坎地沙坦)、恢复期(输注生理盐水),每个阶段收集尿量40 min,注意维持大鼠动脉血压及心率稳定。实验完毕,计算并测量各阶段尿流速及尿钠排泄率。

1.9 RPT细胞的培养

RPT细胞株培养采用10%胎牛血清DMEM/F-12培养基。细胞达到70%~80%融合度时换无血清培养基2 h后,采用TSPO抑制剂(Ro-4864)处理细胞,然后提取蛋白进行实验。

1.10 Western-blot检测AT1R表达

用组织匀浆器于冰上研磨两组大鼠肾脏组织进行总蛋白的提取,蛋白质浓度测定使用BCA法。将100 μg蛋白进行SDS-PAGE电泳,加入抗AT1R抗体(1 :300)4 ℃孵育过夜。0.1%的TBS缓冲液洗膜3次×10 min。加入二抗IgG(1 :15 000)避光室温孵育1.5 h,0.1%的TBS缓冲液洗膜3次×15 min。使用荧光扫描仪对硝酸纤维素膜进行扫描,应用Quantity One软件测量、计算AT1R与GAPDH灰度比值。

1.11 统计学方法

使用SPSS 17.0软件进行统计学分析,计量资料数据以x±s表示,两组间比较使用t检验,组内比较使用单因素方差分析。

2 结果 2.1 WKY和SHR肾脏TSPO表达量及定位

结果显示SHR大鼠收缩压、舒张压和平均动脉血压均高于WKY大鼠(P<0.05,图 1)。免疫组化结果显示TSPO在肾脏广泛分布,与WKY大鼠比较,TSPO在SHR大鼠肾脏皮质特别是近曲小管的表达显著增加(图 2)。近曲小管是调节水钠重吸收的重要部位,提示TSPO有可能通过水钠调节参与高血压的发生。免疫印迹结果表明,SHR大鼠肾脏组织TSPO表达较WKY大鼠明显上调[(1.9±0.7)vs.(0.5±0.3),P<0.05](图 3)。同时,激光共聚焦结果显示肾脏TSPO与线粒体蛋白VDAC1共定位(图 4),说明TSPO定位于线粒体。

a:P<0.05,与WKY比较 图 1 14周龄WKY和SHR大鼠血压情况(x±sn=4)

图 2 免疫组化显示TSPO在WKY和SHR大鼠肾脏(A)及肾脏皮质(B)的分布

1:WKY;2:SHR 图 3 免疫印迹显示TSPO在WKY和SHR大鼠肾脏组织中的表达(x±sn=4)

A:TSPO;B:VDAC1;C:DAPI;D:Merge 图 4 激光共聚焦显示TSPO在大鼠细胞中的定位

2.2 TSPO对原发性高血压大鼠血压的影响

与对照组相比,7、14、21、28、35 d TSPO抑制组收缩压显著下降(P<0.05,图 5),说明TSPO可促进SHR大鼠血压升高。

a:P<0.05,与对照组比较 图 5 抑制TSPO功能对SHR大鼠收缩压的影响(x±sn=6)

2.3 TSPO对SHR尿钠排泄的影响

TSPO抑制组24 h尿量及尿钠排泄量较对照组明显增加(P<0.05,表 1)。同时TSPO抑制组肾脏AT1R蛋白表达较对照组显著下调[(0.4±0.1)vs.(1.9±0.2),P<0.05](图 6)。

表 1 TSPO抑制剂对SHR大鼠肾脏尿钠排泄的影响(x±sn=6)
组别 尿量(ml/kg) 24 h尿钠排泄(mmol/kg)
给药前 给药后 给药前 给药后
对照组 15.3±5.4 13.5±3.5 1.0±0.2 1.0±0.2
TSPO抑制组 15.8±5.3 21.7±4.5a 0.9±0.2 1.5±0.3a
a:P<0.05,与对照组比较

1:对照组;2:TSPO抑制组 图 6 TSPO抑制剂对SHR大鼠肾脏AT1R蛋白表达的影响

2.4 TSPO对SHR大鼠肾脏AT1R功能的影响

与对照组相比,肾上腺动脉给予坎地沙坦灌注后,TSPO抑制组尿流速及尿钠排泄率显著降低(P<0.05,表 2)。

表 2 TSPO对SHR大鼠肾脏AT1R功能的影响(x±sn=6)
组别 尿流速(μL /min) 尿钠排泄率(mmol/min)
对照期 实验期 恢复期 对照期 实验期 恢复期
对照组 3.6±2.9 13.3±2.5 23.6±8.0 0.2±0.1 1.6±0.6 2.8±1.0
TSPO抑制组 2.2±0.5 5.9±2.0a 8.6±3.3a 0.2±0.1 0.6±0.2a 1.2±0.2a
a:P<0.05,与对照组比较

2.5 TSPO对RPT细胞AT1R表达的影响

细胞实验研究发现TSPO抑制剂对AT1R蛋白表达呈浓度和时间依赖的抑制(P<0.05,图 7),进一步说明TSPO就是通过AT1R促进尿钠重吸收导致SHR大鼠血压升高。

A:Ro5-486410-8 mmol/L处理RPT细胞不同时间对AT1R蛋白表达的影响1:对照;2:2 h;3:8 h;4:12 h;5:24 h;6:48 h;B:Ro5-4864不同浓度处理RPT细胞24 h对AT1R蛋白表达的影响1:对照;2:10-11 mmol/L;3:10-10 mmol/L;4:10-9 mmol/L;5:10-8 mmol/L;6:10-7 mmol/L;7:10-6 mmol/L。a:P<0.05,与对照比较 图 7 TSPO抑制剂降低SHR RPT细胞AT1R蛋白表达

3 讨论

肾脏对钠盐排泄和重吸收的调控是人体血压调节的重要机制。肾脏钠盐重吸收增多是导致血压升高的重要原因[9]。我们前期研究发现,增加钠盐排泄可以有效降低血压[10],说明钠盐代谢异常是高血压病的重要发病机制。而本研究发现SHR肾脏皮质特别是近曲小管的TSPO表达显著增加;腹腔注射TSPO抑制剂可通过增加尿量和尿钠排泄显著降低SHR的收缩压;肾上腺动脉灌注ATIR抑制剂可显著降低TSPO抑制组尿流速和尿钠排泄率,动物及细胞实验均显示TSPO促进肾脏ATIR的表达。这提示SHR肾脏TSPO的高表达在高血压的发生发展过程中发挥重要作用。

已有研究表明原发性高血压大鼠肾脏氧化应激水平增强[11],而后者是AT1R表达和功能增强的重要原因[12]。线粒体是氧化应激的主要参与者,线粒体功能障碍导致细胞内ROS增加[13]。近来研究发现原发性高血压大鼠肾脏AngⅡ水平增高,而AngⅡ介导的高血压大鼠肾脏近曲小管TSPO表达明显上调[6]。TSPO是一种包含169个氨基酸、富含色氨酸的疏水性线粒体外膜蛋白,相对分子质量约18×103,由5个异喹啉结合蛋白(Isoquinoline binding protein,IBP)组成,带有5个跨膜区,TSPO与氧化应激关系密切[14]。在多种高血压动物模型中,肾脏TSPO表达显著上调。在应激介导的高血压模型中,肾脏TSPO表达增加独立于垂体-下丘脑-肾上腺轴和交感神经系统,但给予ACEI卡托普利抑制RAS系统活性后,可阻断肾脏TSPO上调;AngⅡ介导的高血压大鼠,TSPO在肾脏皮质/近曲小管增加明显,与肾素合成部位类似,TSPO的变化可能是由肾素分泌后局部作用于近曲小管产生的AngⅡ造成;在排除性腺影响后,较雄性大鼠,应激环境中雌性大鼠肾脏TSPO表达下降,RAS活性降低,高血压的发生率明显低于雄性大鼠。上述研究提示在SHR肾脏组织中高表达的TSPO可能通过RAS影响尿钠排泄进而调控血压[7]。RAS是影响肾脏尿钠重吸收的重要系统,其主要生理学功能是AngⅡ通过其受体AT1R发挥水钠潴留效应。前期研究表明在原发性高血压、肥胖型高血压动物模型中,肾脏AT1R表达和功能增加是尿钠重吸收增多、血压升高的重要因素[15-16]。但目前SHR肾脏TSPO的高表达与AT1R之间的关系尚无报道。

本研究发现,与WKY比较,位于SHR肾脏皮质尤其是近曲小管区的TSPO表达显著上调。由于近曲小管是调节水钠重吸收的重要部位,提示TSPO有可能通过水钠调节参与高血压的发生。通过腹腔注射TSPO抑制剂Ro5-4864的方法来研究TSPO对SHR血压的影响,结果表明TSPO可通过影响尿量及尿钠排泄率调控SHR血压。为进一步研究TSPO对钠盐调控的分子机制,采用肾上腺动脉灌注AT1R抑制剂坎地沙坦,研究结果发现TSPO抑制组的SHR尿流速及尿钠排泄率较对照组大鼠显著下降,同时AT1R表达显著降低;细胞实验发现RPT细胞AT1R蛋白表达水平对TSPO抑制剂呈时间和浓度依赖,以上均提示TSPO通过影响AT1R的功能及表达调节肾脏尿钠排泄。既往研究表明在LPS介导的高血压大鼠模型中,AT1R功能增强与其表达量增加相关,本实验结论与其一致。

综上,在原发性高血压大鼠SHR肾脏中,TSPO通过促进肾脏AT1R高表达,增强尿钠重吸收,导致血压升高。同时我们的研究也为线粒体在高血压病发生中的作用提供了新依据,为高血压病的防治提供了新的思路。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201807001
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由第三军医大学主管、主办

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蔡越, 罗浩, 彭晓玉.
CAI Yue, LUO Hao, PENG Xiaoyu.
TSPO调控肾脏血管紧张素Ⅱ1型受体表达促进原发性高血压大鼠血压升高
Translocator protein promotes renal angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression and increases blood pressure in spontaneously hypertensive rats
第三军医大学学报, 2018, 40(24): 2222-2228
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(24): 2222-2228
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201807001

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收稿: 2018-07-01
修回: 2018-09-21

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