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硫氧还蛋白相互作用蛋白通过诱导氧化应激促进肾脏纤维化的发生
何其睿, 李杨, 邓文珍, 刘东方     
400010 重庆, 重庆医科大学附属第二医院内分泌科
[摘要] 目的 探讨硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interaction protein, TXNIP)对肾脏纤维化的作用。方法 将12只SPF级C57BL/6J小鼠和12只TXNIP基因敲除鼠(TXNIP-/-)均按随机数字表法分为2组:正常对照组(normal control group, NC组)和高脂饮食组(high-fat diet group, HFD组),喂养16周后取其肾组织,用HE、PAS及Masson染色方法观察肾脏组织病理变化及纤维化改变,采用免疫荧光法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在肾脏组织的表达水平,并通过Western blot检测肾脏组织中TXNIP、TGF-β1、α-SMA、p38 MAPK及p-p38 MAPK的表达情况。结果 NC组与HFD组中TXNIP-/-小鼠的肾脏纤维化程度及p-p38 MAPK蛋白表达水平均明显低于C57BL/6J小鼠(P < 0.05);而C57BL/6J小鼠HFD组与NC组相比,TXNIP在肾脏表达明显上调,且肾脏纤维化及p38磷酸化水平明显增加(P < 0.05)。结论 硫氧还蛋白相互作用蛋白可能促进高脂诱导下肾脏纤维化,其作用机制可能与激活p38 MAPK信号通路有关。
[关键词] 硫氧还蛋白相互作用蛋白     肾脏纤维化     p38丝裂原激活蛋白激酶信号通路    
Thioredoxin-interacting protein promotes renal fibrosis in mice by inducing oxidative stress
HE Qirui, LI Yang, DENG Wenzhen, LIU Dongfang     
Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China
Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81370467), the Scientific Research Project of Chongqing Municipal Health and Family Planning Committee(2016ZDXM011), and the Science and Technology Innovation Special Project of Social Undertakings and People's Livelihood Security of Chongqing (CSTC2017shmsA130069)
Corresponding author: LIU Dongfang, E-mail: ldf023023@qq.com
[Abstract] Objective To investigate the role of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) in high-fat diet-induced renal fibrosis. Methods Specific pathogen-free C57BL/6J mice and TXNIP knockout mice (TXNIP-/-) were both randomly divided into normal control group and high-fat diet group. After 16 weeks of feeding, the mice were sacrificed and the kidneys were dissected to observe the pathological changes and fibrotic changes using HE, PAS and Masson staining. The expression of α-smooth muscle actin (α-SMA) in the renal tissue was detected using immunofluorescence assay; Western blotting was used to detect the expression of TXNIP, α-SMA, transforming growth factor-β1 (TGF-β1), p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) and its phosphorylation (p-p38 MAPK) in the renal tissue. Results TXNIP-/- mice fed on both normal and high-fat diet showed significantly lower expression levels of p-p38 MAPK and milder renal fibrosis than C57BL/6J mice (P < 0.05). Compared with the normal control mice, C57BL/6J mice fed on high-fat diet had significantly increased expression of TXNIP and p-p38 MAPK in the kidneys and more obvious renal fibrosis (P < 0.05). Conclusion TXNIP plays a role in promoting renal fibrosis in mice fed on high-fat diet, and its mechanism may involve the activation of p38 MAPK signaling pathway.
[Key words] thioredoxin-interacting protein     renal fibrosis     p38 MAPK signaling pathway    

近年随着全球人口老龄化,慢性心血管疾病患者增加,慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)患者数量亦急剧上升。我国流行病学调查显示,慢性肾病的发病率高达10.8%,给国家及个人带来严重经济负担[1]。慢性肾病发病机制极为复杂,其中肾脏纤维化病变是慢性肾病迁延至终末期肾病(end-stagerenal disease,ERSD)的重要病理学基础[2]。肾脏纤维化主要表现为肾小球内系膜基质增多,细胞外基质如胶原、纤维蛋白等沉积以及上皮细胞转分化等[3-4]。大量研究证实,氧化应激在肾脏纤维化发展中起着至关重要的作用[5-6]。而硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interaction protein,TXNIP)作为一种氧化应激蛋白,通过与硫氧还蛋白(TRX)结合而抑制其活性,导致氧化与抗氧化失衡进而促进氧化应激(oxidative stress, OS)发生[7]。研究表明,下调TXNIP抑制氧化应激可能延缓糖尿病肾病的发生[8-9]。同时,敲低TXNIP能通过抑制氧化应激产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成来拮抗高糖诱导下的肾小管上皮转分化[10-11]。由此推测TXNIP可能通过介导氧化应激参与肾脏纤维化疾病的发生、发展。然而,有关TXNIP在肾脏纤维化中的作用鲜有报道,其具体机制也并不明确。此外,大量研究证实,长期高脂饮食能诱导小鼠氧化应激水平上调,导致肾脏处于长期慢性低浓度炎症状态,促进小鼠肾脏纤维化的发生、发展[12-13]。因此,本研究将C57BL/6J小鼠与TXNIP基因敲除鼠(TXNIP-/-)予以普食及高脂喂养,观察TXNIP在不同喂养条件中的表达情况,探究TXNIP在肾脏纤维化中的影响及可能机制,为抑制肾脏纤维化进程治疗CKD提供一定实验基础。

1 材料与方法 1.1 材料

C57BL/6J小鼠由重庆医科大学实验动物中心提供,TXNIP敲除转基因小鼠(TXNIP-/-)由本院龚建平教授课题组提供,高脂饲料[45% fat kcal(%)]购自江苏美迪尔有限公司;Masson三色染色试剂盒及HE试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司;兔抗TXNIP单克隆抗体、兔抗α-SMA单克隆抗体及兔抗TGF-β1 mAb购自Abcam公司;RIPA裂解液、PMSF、磷酸化酶抑制剂PI、Western一抗稀释液、兔抗β-actin抗体、HRP标记的山羊抗兔二抗购自碧云天生物科技公司。

1.2 方法

1.2.1 动物分组及取材

12只8周龄C57BL/6J雄鼠(WT)及12只8周龄TXNIP敲除转基因小鼠(TXNIP-/-)均按随机数字表法分为2组,每组6只,分别予以普通饲料(正常对照组,NC)和高脂饲料(高脂饮食组,HFD),室温22~25 ℃继续喂养16周,小鼠禁食12 h,部分肾组织迅速固定于4%多聚甲醛用于制作石蜡切片,另一部分肾组织则储存于-80 ℃冰箱。

1.2.2 HE、PAS及Masson染色病理学观察

4%多聚甲醛固定肾脏组织并制成石蜡包埋切片,分别进行苏木精-伊红(HE)、高碘酸-无色品红(PAS)、马松三色(Masson)染色观察。采用Image-Pro plus6.0图像分析软件分析,每个标本选取6个不同肾小球视野(×400)进行PAS染色分析,计算肾小球内PAS阳性染色面积/肾小球毛细血管袢总面积×100%;每个标本选取6个不同肾小球视野(×400)行Masson染色分析,计算肾小球胶原纤维(淡蓝色区域)相对面积。

1.2.3 免疫荧光技术检测α-SMA在肾脏组织的表达

将4%多聚甲醛固定的肾脏组织进行石蜡包埋,参考免疫荧光染色试剂盒说明书检测α-SMA蛋白表达情况:石蜡切片脱蜡,柠檬酸高温修复,山羊血清封闭,滴加兔抗α-SMA单克隆抗体,4 ℃孵育过夜。再滴加适当1 :200稀释的荧光标记山羊抗兔IgG,37 ℃孵育1 h,PBS冲洗3次,DAPI染色10 min,PBS冲洗后晾干,滴加抗荧光淬灭剂。将染好的切片置于激光扫描共聚焦显微镜载物台上,进行图像采集及半定量分析。

1.2.4 Western blot检测肾组织TXNIP、α-SMA、TGF-β1、p38MAPK、p-p38MAPK蛋白水平

取少量肾脏组织于液氮预冷的研钵碾碎,加入裂解液,冰上裂解30 min后低温高速离心,取上清液,测定相应蛋白浓度。检测各个目的条带,用Image Lab图像软件分析结果。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0以及GraphPad Prism5.0统计学软件进行数据分析,两组间比较采用独立样本t检验。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 肾脏组织病理学变化

HE染色结果显示,NC组中C57BL/6J小鼠肾小球结构完整,系膜区有轻度增生,肾小管未见明显异常,TXNIP-/-小鼠未见明显变化;HFD组可见肾小球增大、系膜细胞增生,肾小管结构模糊、小管上皮细胞空泡化,间质增生等表现,TXNIP-/-小鼠较C57BL/6J小鼠稍有改善,见图 1。在PAS染色中观察到NC组C57BL/6J小鼠系膜基质稍有增多,PAS阳性相对面积为(1.09±0.11)%,TXNIP-/-小鼠未见明显改变,且PAS阳性面积为(0.44±0.06)%(P < 0.01),HFD组C57BL/6J小鼠系膜基质增多,PAS染色强阳性且相对面积为(6.73±0.33)%,TXNIP-/-小鼠较其有明显改善,PAS阳性相对面积为(3.11±0.06)%(P < 0.01,图 2)。

图 1 HE染色观察各组小鼠肾脏组织病理学变化

图 2 PAS染色各组小鼠肾小球PAS阳性情况

2.2 肾脏组织纤维化变化

2.2.1 Masson染色改变

在NC组中,C57BL/6J小鼠肾小球胶原纤维明显增加,其胶原相对面积为(2.39±0.07)%,TXNIP-/-小鼠较其有明显改善,胶原相对面积为(0.19±0.02)%(P < 0.01);在HFD组中,C57BL/6J小鼠肾小球胶原纤维相对面积为(3.06±0.13)%,TXNIP-/-小鼠较其有明显改善,胶原相对面积为(0.39±0.03)%(P < 0.01,图 3)。

图 3 Masson染色观察各组小鼠肾脏胶原纤维化变化

2.2.2 Western blot检测TXNIP、TGF-β1、α-SMA的蛋白表达水平

Western blot检测鉴定TXNIP-/-小鼠TXNIP基因敲除成功,且与C57BL/6J小鼠相比,TXNIP蛋白表达水平差异有统计学意义(P < 0.01)。同时,NC组与HFD组中,敲除TXNIP基因小鼠TGF-β1及α-SMA蛋白表达均较C57BL/6J小鼠明显下调(P < 0.05);与C57BL/6J NC组相比,HFD组TGF-β1及α-SMA蛋白水平也明显增加(P < 0.05,图 4)。

A:Western blot检测结果;B:各组蛋白水平的半定量分析  1:C57BL/6J NC组;2:TXNIP-/- NC组;3:C57BL/6J HFD组;4:TXNIP-/- HFD组;a:P < 0.05,b:P < 0.01,与C57BL/6J NC组比较;c:P < 0.01,与C57BL/6J HFD组比较 图 4 Western blot检测各组小鼠TXNIP、TGF-β1、α-SMA蛋白表达

2.2.3 免疫荧光法检测α-平滑肌肌动蛋白在肾脏表达情况

α-SMA阳性染色区域主要定位在肾小管细胞间质,不管是在NC组还是HFD组中,C57BL/6J小鼠中其表达量均多于TXNIP-/-小鼠(P < 0.01);HFD组C57BL/6J小鼠α-SMA表达量多于NC组(P < 0.05,图 5)。

A:免疫荧光观察小鼠肾脏组织α-SMA变化; B:各组荧光强度半定量分析  1:C57BL/6J NC组;2:TXNIP-/- NC组;3:C57BL/6J HFD组;4:TXNIP-/- HFD组; a:P < 0.05,b:P < 0.01, 与C57BL/6J NC组比较; c:P < 0.01, 与C57BL/6J HFD组比较 图 5 α-SMA在各组小鼠肾脏组织表达情况

2.3 Western blot检测肾脏组织p38 MAPK信号通路的表达改变

为探究TXNIP促进肾脏纤维化是否与p38 MAPK磷酸化相关,Western blot检测p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白表达水平,在NC组与HFD组中显示,TXNIP-/-小鼠的p-p38 MAPK蛋白水平较C57BL/6J小鼠均明显下降(P < 0.05),且C57BL/6J HFD组较NC组p38 MAPK磷酸化蛋白水平明显增加(P < 0.05,图 6)。

A:Western blot检测结果;B:半定量分析  1:C57BL/6J NC组;2:TXNIP-/- NC组;3:C57BL/6J HFD组;4:TXNIP-/- HFD组;a:P < 0.05,与C57BL/6J NC组比较;b:P < 0.05,与C57BL/6J HFD组比较 图 6 Western blot检测各组小鼠肾脏组织p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白情况

3 讨论

肾脏纤维化是一个由多种因素参与的复杂病变过程,与转化生长因子、细胞分泌因子、氧化应激、炎症反应等有关[14]。研究证实,氧化应激与肾脏纤维化密切相关[15]; 是UUO肾纤维化发病机制中的重要参与者,抑制氧化应激能明显改善肾脏纤维化[16]。且氧化应激可诱导一种促纤维化的关键因子——TGF-β1表达上调,从而刺激细胞外基质(extracellular matrix,ECM)表达增加,并促进间质纤维化和上皮-间质转分化(epithelial to mesenchymal transdifferentiation,EMT)等[17-19]。此外,肾小管上皮分化成为肌成纤维细胞,分泌一种细胞骨架蛋白α-SMA[20]。因此,TGF-β1和α-SMA被视为衡量肾脏纤维化的特征性指标。硫氧还蛋白相互作用蛋白是硫氧还蛋白(TRX)的抑制剂,能与TRX活性位点上的半胱氨酸残基结合而抑制其活性,诱导氧化应激发生[21],其在肾脏纤维化中发挥的作用尚不清楚。本实验结果提示,TXNIP可能是氧化应激与肾脏纤维化之间重要的桥梁蛋白。

本研究结果显示,TXNIP基因敲除后,PAS与Masson染色示肾小球系膜基质及胶原纤维明显减少,同时TGF-β1和α-SMA蛋白表达水平明显下调,说明氧化应激因子TXNIP能促进肾脏纤维化的发生。经高脂饲养后,肾脏HE和PAS染色结果显示肾小球肥大、系膜基质增多及肾小管上皮细胞空泡化及间质增生等病变,Western blot检测结果显示TGF-β1和α-SMA在高脂组肾脏表达明显增加,说明高脂能一定程度加速肾脏纤维化的发生。同时,本研究发现高脂喂养后肾脏组织中TXNIP的表达增加,且敲除TXNIP基因后能明显抑制高脂诱导下的TGF-β1和α-SMA表达水平的上调及肾小球胶原纤维的沉积,明显缓解肾脏纤维化水平,进一步说明TXNIP不仅参与了肾脏纤维化进程,还促进了高脂诱导下的肾脏纤维化发展。

p38丝裂原活化蛋白激酶通路是MAPK家族成员之一,参与细胞炎症、细胞转分化及免疫调节过程[22]。目前研究证实p38 MAPK信号通路与氧化应激密切相关,认为ROS能激活p38 MAPK信号通路,使用抗氧化剂能抑制p38 MAPK的磷酸化[23]。同时p38 MAPK信号通路在导致肾脏纤维化中起着重要作用[24],越来越多实验证明可通过抑制p38 MAPK的磷酸化水平来下调TGF-β1的表达,改善肾脏纤维化[25]。本研究发现敲除TXNIP基因后,p-p38 MAPK/p38 MAPK在肾脏表达明显下调;同时,高脂诱导下p-p38 MAPK/p38 MAPK在肾脏的表达上调,敲除TXNIP基因能下调高脂诱导下的p38磷酸化。说明TXNIP很可能是通过氧化应激激活p38 MAPK通路促进肾脏纤维化发生、发展。

综上所述,TXNIP能通过诱导氧化应激促进肾脏纤维化的发生,当机体处于高脂高糖等代谢紊乱状态,肾脏氧化应激水平也增加,处于慢性低浓度炎症状态,导致肾脏纤维化的发生、发展。TXNIP作为一种氧化应激因子,在高脂诱导下,在肾脏表达水平明显增加,进一步加重肾脏氧化应激,加速肾脏纤维化进程,其机制可能与促进p38 MAPK的磷酸化水平有关。本研究只对动物进行在体研究,具体机制有待结合离体研究进一步明确。

参考文献
[1] ZHANG L, WANG F, WANG L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet, 2012, 379(9818): 815–822. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60033-6
[2] DUFFIELD J S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis[J]. J Clin Invest, 2014, 124(6): 2299–2306. DOI:10.1172/JCI72267
[3] ZHONG J, GUO D, CHEN C B, et al. Prevention of angiotensin Ⅱ-mediated renal oxidative stress, inflammation, and fibrosis by angiotensin-converting enzyme 2[J]. Hypertension, 2011, 57(2): 314–322. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.164244
[4] GRANDE M T, SÁNCHEZ-LAORDEN B, LÓPEZ-BLAU C, et al. Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease[J]. Nat Med, 2015, 21(9): 989–997. DOI:10.1038/nm.3901
[5] LV W, BOOZ G W, FAN F, et al. Oxidative stress and renal fibrosis: recent insights for the development of novel therapeutic strategies[J]. Front Physiol, 2018, 9: 105. DOI:10.3389/fphys.2018.00105
[6] RICHTER K, KONZACK A, PIHLAJANIEMI T, et al. Redox-fibrosis: impact of TGFβ1 on ROS generators, mediators and functional consequences[J]. Redox Biol, 2015, 6: 344–352. DOI:10.1016/j.redox.2015.08.015
[7] YOSHIHARA E, MASAKI S, MATSUO Y, et al. Thioredoxin/Txnip: redoxisome, as a redox switch for the pathogenesis of diseases[J]. Front Immunol, 2014, 4: 514. DOI:10.3389/fimmu.2013.00514
[8] HAMADA Y, FUKAGAWA M. A possible role of thioredoxin interacting protein in the pathogenesis of streptozotocin-induced diabetic nephropathy[J]. Kobe J Med Sci, 2007, 53(1/2): 53–61.
[9] SHAH A, XIA L, MASSON E A, et al. Thioredoxin-inter-acting protein deficiency protects against diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(12): 2963–2977. DOI:10.1681/ASN.2014050528
[10] TAN C Y, WEIER Q, ZHANG Y, et al. Thioredoxin-interacting protein: a potential therapeutic target for treatment of progressive fibrosis in diabetic nephropathy[J]. Nephron, 2015, 129(2): 109–127. DOI:10.1159/000368238
[11] WEI J, SHI Y, HOU Y, et al. Knockdown of thioredoxin-interacting protein ameliorates high glucose-induced epithelial to mesenchymal transition in renal tubular epithelial cells[J]. Cell Signal, 2013, 25(12): 2788–2796. DOI:10.1016/j.cellsig.2013.09.009
[12] PINHAL C S, LOPES A, TORRES D B, et al. Time-course morphological and functional disorders of the kidney induced by long-term high-fat diet intake in female rats[J]. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(10): 2464–2476. DOI:10.1093/ndt/gft304
[13] CAO J, SODHI K, PURI N, et al. High fat diet enhances cardiac abnormalities in SHR rats: protective role of heme-oxygenase-adiponectinaxis[J]. Diabetol Metab Syndr, 2011, 3(1): 37. DOI:10.1186/1758-5996-3-37
[14] 孙阳, 赵艳红, 卢永新, 等. 肾脏纤维化的发病机制及治疗进展[J]. 实用临床医药杂志, 2015, 19(9): 173–176.
SUN Y, ZHAO Y H, LU Y X, et al. Pathogenesis and treatment progress of renal fibrosis[J]. J Clin Med Pract, 2015, 19(9): 173–176. DOI:10.7619/jcmp.201509059.jcmp.201509059
[15] CHENG X, ZHENG X, SONG Y, et al. Apocynin attenuates renal fibrosis via inhibition of NOXs-ROS-ERK-myo-fibroblast accumulation in UUO rats[J]. Free Radic Res, 2016, 50(8): 840–852. DOI:10.1080/10715762.2016.1181757
[16] REN Y, DU C, SHI Y, et al. The Sirt1 activator, SRT1720, attenuates renal fibrosis by inhibiting CTGF and oxidative stress[J]. Int J Mol Med, 2017, 39(5): 1317–1324. DOI:10.3892/ijmm.2017.2931
[17] 霍振霞, 王保兴. p38MAPK在氧化应激诱导肾间质纤维化中的研究进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2016, 10(7): 1029–1032.
HUO Z X, WANG B X. Research progress of p38MAPK in oxidative stress-induced renal interstitial fibrosis[J]. Chin J Clinicians(Electr Ed), 2016, 10(7): 1029–1032. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.07.026
[18] QI F, CAI P, LIU X, et al. Adenovirus-mediated P311 inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in NRK-52E cells via TGF-β1-Smad-ILK pathway[J]. Biosci Trends, 2015, 9(5): 299–306. DOI:10.5582/bst.2015.01129
[19] TANG F, HAO Y, ZHANG X, et al. Effect of echinacoside on kidney fibrosis by inhibition of TGF-β1/Smads signaling pathway in the db/db mice model of diabetic nephropathy[J]. Drug Des Devel Ther, 2017, 11: 2813–2826. DOI:10.2147/DDDT.S143805
[20] XU L, CUI W H, ZHOU W C, et al. Activation of Wnt/β-catenin signalling is required for TGF-β/Smad2/3 signalling during myofibroblas proliferation[J]. J Cell Mol Med, 2017, 21(8): 1545–1554. DOI:10.1111/jcmm.13085
[21] 邓文珍, 李杨, 贾彦军, 等. 过表达硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)通过激活p38MAPK通路促进MIN6细胞凋亡[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2017, 33(10): 1323–1327.
DENG W Z, LI Y, JIA Y J, et al. Over-expression of thioredoxin-interacting protein promotes apoptosis of MIN6 cells via activating p38MAPK pathway[J]. Chin J Cell Mol Immunol, 2017, 33(10): 1323–1327. DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.008448
[22] 邓小芳. 黄芪三七合剂通过影响p38 MAPK的表达改善CKD大鼠肾脏纤维化[J]. 检验医学与临床, 2016, 13(11): 1494–1496.
DENG X F. Huangqisanqi mixture improves kidney fibrosis in CKD rats by affecting the expression of p38 MAPK[J]. Lab Med Clin, 2016, 13(11): 1494–1496. DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2016.11.015
[23] TSIANI E, LEKAS P, FANTUS I G, et al. High glucose-enhanced activation of mesangial cell p38 MAPK by ET-1, ANG Ⅱ, and platelet-derived growth factor[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 282(1): E161–E169. DOI:10.1152/ajpendo.2002.282.1.E161
[24] LI X, LIU W, WANG Q, et al. Emodin suppresses cell proliferation and fibronectin expression via p38MAPK pathway in rat mesangial cells cultured under high glucose[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 307(1/2): 157–162. DOI:10.1016/j.mce.2009.03.006
[25] NISHIDA M, OKUMURA Y, SATO H, et al. Delayed inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase ameliorates renal fibrosis in obstructive nephropathy[J]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(8): 2520–2524. DOI:10.1093/ndt/gfn309
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201805196
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何其睿, 李杨, 邓文珍, 刘东方.
HE Qirui, LI Yang, DENG Wenzhen, LIU Dongfang.
硫氧还蛋白相互作用蛋白通过诱导氧化应激促进肾脏纤维化的发生
Thioredoxin-interacting protein promotes renal fibrosis in mice by inducing oxidative stress
第三军医大学学报, 2018, 40(22): 2061-2067
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(22): 2061-2067
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201805196

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收稿: 2018-05-15
修回: 2018-08-06

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