Rh血型常见抗原有5项，即：C、c、D、E、e。其中D抗原性最强，临床上将D抗原阳性者称为Rh阳性，无D抗原者称为Rh阴性^[1]。母胎Rh血型不合溶血病是妊娠期一种严重并发症，指Rh阴性母体产生了对抗Rh阳性胎儿血型抗原的特异性抗体，该抗体可通过胎盘进入胎儿循环，破坏胎儿红细胞，从而发生胎儿溶血，引起胎儿贫血、心力衰竭、水肿，甚至死胎或新生儿死亡等严重不良后果^[2-4]。国外报道母儿RhD血型不合病例25%~30%围产儿发生轻到中度溶血性贫血和高胆红素血症, 25%发生胎儿水肿^[5]。对孕期已发生同种免疫的孕妇，美国母胎医学学会^[6]推荐监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV)来诊断有无胎儿贫血，这是目前已明确用于诊断胎儿宫内溶血的重要指标。由于胎儿MCA-PSV测量技术要求较高，目前国内不能完全普及该测量技术导致测量误差较大造成漏诊。因此，我们希望能够获得可用于诊断胎儿溶血的其他超声指标，以便筛查出需要输血或换血治疗的胎儿或新生儿从而降低围产儿死亡率。本研究回顾性分析我院收治的37例RhD血型不合的孕妇及其新生儿的相关资料，探讨母儿RhD血型不合的孕期监测、病情预测及围产期处理，从而确保母儿安全。

1 资料与方法 1.1 对象与诊断标准

收集2013年1月1日至2017年12月31日陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院产科病房及儿科新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)收治的37例确诊母儿RhD血型不合的孕妇及其新生儿的临床资料。孕妇平均年龄29(18~42)岁，平均孕次3.3次，平均产次1.1次。母儿Rh血型不合诊断标准^[3]：①Rh血型系统母子血型不合；②新生儿出生后脐静脉血清学检查提示直接Coombs试验阳性，并检测到Rh血型系统抗D抗体。排除标准：除外合并ABO血型系统母子血型不合或其他原因导致新生儿溶血病；除外合并新生儿窒息、宫内感染和代谢性疾病的病例。本研究已获陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院伦理委员会批准(KY201828)。

1.2 研究方法

回顾性分析37例确诊母儿RhD血型不合孕妇及其新生儿临床资料，主要分析指标包括孕期抗D效价、超声监测情况、终止妊娠指征、时机、方式及新生儿结局。根据新生儿出生后是否行换血治疗将研究对象进行分组：换血组孕妇及其新生儿各16例及未换血组孕妇及其新生儿各21例。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件，数据均符合正态分布，计数资料组间比较采用χ²检验。检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 孕期监测情况

37例孕妇中有5例孕妇无完整生育史，占13.5%(5/37)，其中2例为第1次妊娠，占5.4%(2/37)。26例于我院行抗D抗体检测，11例孕期未检测抗D抗体(未正规产检)。换血组孕妇16例，占43.2%(16/37)，其中13例行抗D抗体检测(2例孕期抗D效价为1 :128~1 :256，11例孕期抗D效价为1 :512~1 :2 048)；未换血组孕妇21例，占56.8%(21/37)，其中13例行抗D抗体检测(2例抗D抗体检测阴性，5例孕期抗D效价为1 :1~1 :32，3例孕期抗D效价为1 :128，3例孕期抗D效价为1 :512~1 :2 048)。孕期抗D效价为≥1 :512者，换血组11例，占84.6%(11/13)，未换血组有3例，占23.1%(3/13)，两者相比差异有统计学意义(χ²=9.91，P=0.002)。37例孕妇产前均行超声检查，换血组有5例超声发现异常疑诊胎儿宫内溶血(胎儿多浆膜腔积液1例、三尖瓣重度反流伴MCA-PSV增快1例、羊水增多1例、MCA-PSV增快2例)，占31.3%(5/16)，未换血组中有1例超声发现异常(MCA-PSV增快)，占4.8%(1/21), 两者相比差异有统计学意义(χ²=4.69，P=0.03)。

2.2 终止妊娠方式、时机及指征

从终止妊娠方式分析换血组16例孕妇(表 1)，顺产4例，剖宫产12例，手术指征为高度疑诊胎儿溶血2例(超声提示胎儿浆膜腔积液、三尖瓣重度反流及MCA-PSV增快)，其余手术指征均为产科指征(瘢痕子宫9例，前置胎盘1例)。未换血组21例孕妇，顺产13例，剖宫产8例，手术指征均为产科指征(瘢痕子宫7例，前置胎盘1例)。从终止妊娠时机及指征分析换血组病例1~7因孕晚期(孕30~38周)超声疑诊胎儿宫内溶血及检测抗D抗体进行性升高均给予立即终止妊娠，病例8~9因既往有Rh溶血不良孕产史，于36~37周促胎肺成熟后终止妊娠，病例10~16既往无不良孕产史且胎儿超声未见异常，均于足月后或因产科指征(病例11为孕36周胎膜早破)终止妊娠。未换血组有1例超声发现胎儿MCA-PSV增快，该例孕妇孕38周，已顺产2次，给予诱导分娩，其余均于足月后终止妊娠。

2.3 新生儿结局

37例新生儿出生后转入NICU进行治疗，治疗方案包括光疗、输注丙种球蛋白、白蛋白及换血治疗。换血组新生儿出生后血红蛋白(hemoglobin, Hb)：27~156 (121.2±33.1)g/L，未换血组新生儿出生后Hb: 130~190 (161.9±19.4)g/L，两组新生儿血红蛋白相比差异有统计学意义(P < 0.05)。换血组早产7例，6例为医源性早产，有2例新生儿因病情重(病例1、3)家属放弃治疗，其余新生儿均治愈出院，未换血组无1例早产，均治愈出院。

3 讨论

我国汉族人群Rh阴性比例约为0.3%，明显低于欧美Rh阴性人群发生率(10%~30%)，我院为西南地区危重症孕产妇转诊中心之一，2013年1月1日至2017年12月31日收治37例母儿Rh血型不合患者，基层医院则收治相关患者更少，因此，对于母儿Rh血型不合临床医护人员未引起重视、多经验不足。

对妊娠期已发生的抗D同种免疫如何进行有效监测是目前临床关注的重点，妊娠期并发抗D同种异体免疫监测内容包括经B超评估胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速。目前研究认为对有胎儿贫血风险的妊娠，使用多普勒超声评估胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)是预测胎儿贫血最佳无创性方法^[7-8]，明确将MCA-PSV＞1.5中位数倍数(mutiples of the median, MoMs)作为筛查严重胎儿贫血的标准^[9]。美国母胎医学学会在2015年公布了如何规范测量MCA-PSV的指南^[6]，规定必须在胎儿静息状态下进行测量，对测量的血管部位、角度、平面都有严格要求，并且至少重复测量3次。进行该指标测量前需要对测量人员进行专门培训，并推荐多个测量人员同时进行测量，但由于我国国情的原因，该项技术难以普及，测量误差较大易造成漏诊。

胎儿水肿是指胎儿软组织水肿及体腔积液，超声可表现为胸腔积液、腹腔积液、心包积液及皮肤水肿(皮肤厚度＞5 mm)^[10]，其他常用的辅助超声指标还有胎盘增厚(孕中期胎盘厚度≥ 4 cm)^[11]和羊水过多。妊娠期发生抗D同种免疫致胎儿出现贫血也是导致胎儿水肿的常见原因，我们希望通过研究能够发现除MCA-PSV外额外的超声指标即与胎儿水肿相关的超声指标用于预测胎儿贫血。本研究中换血组有5例(31.3%, 5/16)超声发现异常(胎儿多浆膜腔积液1例、三尖瓣重度反流伴MCA-PSV增快1例、羊水增多1例、MCA-PSV增快2例)，未换血组中有1例(4.8%, 1/21)超声发现异常(MCA-PSV增快)，均为孕晚期发生，考虑胎儿溶血，予立即终止妊娠，新生儿出生后均明确为RhD溶血病，2例新生儿病情重放弃抢救(胎儿多浆膜腔积液1例、三尖瓣重度反流伴MCA-PSV增快1例)，其余予换血治疗治愈出院。由于本研究样本量小，预测胎儿贫血的可靠超声指标有待进一步验证。

妊娠期发生同种免疫的监测内容还包括跟踪检测母体抗D抗体滴度，在未使用抗D免疫球蛋白情况下发现抗D抗体阳性提示孕妇体内存在抗D抗体，胎儿有发生溶血性疾病风险，但不一定全部发生。及时筛查出需要换血的新生儿是临床医师关心的问题，也是本研究的研究重点。大多数医疗中心将1 :(8~32)作为抗-D抗体的临界滴度^[12]，在临界滴度之下，存在轻中度胎儿或新生儿溶血性贫血风险，本组中未换血组5例孕妇孕期抗D效价为1 :1~1 :32，新生儿出生后仅为轻度Rh溶血病，不需要换血。如初次妊娠出现同种异体免疫，抗D滴度一直处于临界滴度以下，可在妊娠20周之后再行抗D抗体滴度动态观察，每2~4周测定1次。再次致敏的孕妇孕期不建议监测抗体滴度，因为抗体滴度的变化不能完全评估病情程度及胎儿溶血风险^[13]。本研究孕期抗D效价为≥1 :512，换血组明显多于未换血组(χ² =9.91，P=0.002)，提示如抗D效价为≥1 :512时新生儿换血概率较高，应及时做好换血准备。初次发生的同种异体免疫对胎儿的影响往往不太严重，但再次妊娠发生同种异体免疫可能会发生更严重的胎儿/新生儿溶血性疾病。表 1中有4例既往有Rh溶血不良孕产史的孕妇再次生育后，新生儿均发生明显溶血(Hb 86~126 g/L)需换血治疗, 其中病例3家属放弃治疗新生儿死亡。

孕妇已发生同种免疫不是阴道分娩禁忌证，本组中除2例因超声疑诊胎儿宫内溶血行剖宫产，其余手术指征均为产科指征。由于Rh阴性血源稀有，Rh阴性新鲜血缺乏，部分孕妇应争取阴道分娩避免产后出血，同时积极预防宫颈、阴道撕裂伤。目前缺乏关于有贫血风险胎儿或因贫血接受宫内治疗胎儿分娩最佳时机的研究，专家建议对初次发生同种异体免疫的孕妇，如超声监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)持续＜1.5 MoMs时，建议孕37~38周计划分娩，与本研究结果一致；如MCA-PSV≥1.5 MoMs，其处理方法应结合孕周、胎死宫内风险、胎儿贫血预后、宫内输血风险和早产风险进行综合评估。

RhD同种免疫可引起流产、新生儿溶血病等，现认为规范使用抗D免疫球蛋白预防母儿Rh血型不合和孕期严密监测胎儿状态是降低围产儿发病率和死亡率的关键。Rh阴性妇女孕前^[14]及孕期^[15]均建议行抗D抗体效价监测，同时进行胎儿危险度评估，针对孕妇是否产生抗D抗体，结合详细病史及B超等检查结果，确定合适诊治流程，及早发现胎儿宫内贫血、溶血等，适时终止妊娠，降低母儿不良结局。对既往有妊娠史及生育史的孕妇除了孕期密切关注抗D效价外，还需关注相关超声指标, 但超声监测间隔时间尚无定论。可根据经验及孕妇具体情况决定，如抗D效价在临界滴度以下可每1~2个月行超声检查，孕晚期间隔可缩短为2~4周，如抗D效价进行性升高间隔时间可相应缩短。对高度疑诊Rh血型不合孕妇分娩时需提前准备，需要多学科联合诊治，做好NICU新生儿监测、换血等各项准备。