深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是指血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢[1]。DVT可由多种原发因素和继发因素导致，神经外科颅脑创伤患者由于严重创伤而导致的长期卧床、肢体制动和应用激素药等因素极易发生DVT[2]。尽管文献报道的神经外科患者总体DVT和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)的发生率不高(1.09%与0.06%)[3]，但其中却有高达40%~80%的DVT患者合并有颅脑创伤[4]，DVT可引起肺栓塞和血栓后综合征等不良后果，进而严重影响患者的预后和生活质量。经文献调研发现，目前尚缺乏对颅脑创伤后DVT危险因素的研究，亟待分析此类病例的风险因素并及早进行干预。本研究旨在探讨神经外科颅脑损伤后DVT形成的危险因素，为今后采取有效的防治措施和改善患者预后提供相应参考。
1 资料与方法 1.1 病例组与对照组的选择采用回顾性病例对照研究方法，收集本院2007年10月1日至2017年10月1日诊断为颅脑创伤的患者。筛选颅脑创伤合并下肢DVT的患者112例为病例组，年龄(62.72±15.88)岁；以1 :2的比例选取同期入院的颅脑创伤但非下肢DVT的患者224例为对照组。对照选择标准为年龄相差±2岁、性别相同并且诊断相同，年龄(55.45±17.67)岁。两组一般资料见表 1。
| 组别 | n | 年龄[例(%)] | 女性 [例(%)] |
住院时间 (x±s)/d |
BMI＞30 kg/m2 [例(%)] |
冠心病 [例(%)] |
肺部感染 [例(%)] |
||
| 18~40岁 | 41~65岁 | ≥66岁 | |||||||
| 病例组 | 112 | 10(8.9) | 43(38.4) | 59(52.7) | 56(50.0) | 22.11±8.12 | 34(30.3) | 16(14.3) | 33(29.5) |
| 对照组 | 224 | 45(20.0) | 93(41.2) | 86(38.8) | 108(48.2) | 15.11±5.77 | 106(47.1) | 40(17.6) | 14(8.2) |
| t/χ2 | 8.36 | 0.13 | 2.67 | 7.82 | 0.56 | 21.91 | |||
| P | 0.015 | 0.717 | 0.008 | 0.005 | 0.46 | 0.000 | |||
| 组别 | n | 脑梗死 [例(%)] |
高脂血症 [例(%)] |
高血压 [例(%)] |
糖尿病 [例(%)] |
出院转归[例(%)] | |||
| 正常 | 死亡 | 自动出院 | |||||||
| 病例组 | 112 | 39(34.8) | 3(2.7) | 38(33.9) | 8(7.1) | 104(92.9) | 7(6.3) | 1(0.9) | |
| 对照组 | 224 | 41(18.2) | 11(4.7) | 75(33.5) | 17(7.6) | 211(94.1) | 11(4.7) | 2(1.2) | |
| t/χ2 | 9.95 | 0.74 | 0.01 | 0.03 | 0.37 | ||||
| P | 0.002 | 0.390 | 0.945 | 0.875 | 0.833 | ||||
1.2 样本量计算
根据既往文献报道，颅脑创伤后患者未发生DVT的比率约为20%[4]，预期DVT患者的比值比为2.0，病例与第1个匹配的对照的危险因素相关程度Phi=0.2，设α=0.05，β=0.10。经PASS 11软件运算得病例组78例，对照组156例，考虑15%的无效率，样本共计270例。
1.3 相关诊断标准颅脑创伤诊断标准：根据王忠诚[5]提出的颅脑创伤诊断原则，结合病史、病情评估、查体和辅助检查等方面予以诊断。DVT诊断标准：按深静脉血栓形成的诊断和治疗指南[1]以彩色多普勒超声检查为诊断标准，经血流显像显示深静脉管腔阻塞或充盈缺损确诊。
1.4 纳入、排除标准病例组纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断为颅脑损伤合并下肢DVT患者。排除标准：①既往有DVT病史患者；②肿瘤患者；③严重传染病患者；④病历资料信息明显缺失。对照组纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断为颅脑损患者。排除标准：①既往有DVT病史；②下肢DVT的患者；③肿瘤患者；④严重传染病患者；⑤病历资料信息明显缺失。
1.5 信息检索内容由2名专职人员进行信息收集、填写。病例信息收集调查表内容包括：①一般资料：ID号、性别、年龄、血压、BMI(体质指数)、住院时间和治疗转归；②实验室检查：活化部分凝血酶原时间(APTT)、白细胞计数(WBC)、白蛋白(Alb)、血小板计数(PLT)和D-二聚体等指标；③基础疾病：糖尿病、高血压、肺部感染、冠心病、脑梗死与高脂血症，以上基础疾病皆为病史，发生于颅脑创伤之前；④药物治疗：脱水类药物、抗凝类药物、激素类药物与溶栓类药物。
1.6 药物治疗相关标准① 未使用相关药物：即指住院治疗全过程一次也未应用此类药物；②使用相关药物：DVT用药治疗具有显著的个体化特点，不同阶段用药剂量与疗程均有差异。本文检索内容中，凡用药过程符合人卫第5版药理学教材或遵循DVT防治指南者[1, 5]，均视为使用了前述某种药物。
1.7 统计学分析及质量控制采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。按照病例对照研究的方法，采用多因素条件Logistic回归法，分析下肢深静脉血栓的相关危险因素。检验水准：α=0.05。
由专人严格按照纳排标准选择病例组和对照组；对病例资料认真复核并双人录入，如有疏漏进行资料修正，保证资料的完整性与真实性。
2 结果 2.1 一般人口学资料由表 1可见，两组年龄、平均住院时间、肺部感染、脑梗死与BMI > 30 kg/m2指标比较，差异有统计学意义(P < 0.05)；两组性别、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症患者与出院转归等差异无统计学意义(P > 0.05)。
2.2 治疗与检验资料由表 2可见，病例组与对照组在应用脱水类药物、抗凝类药物、溶栓类药物、APTT值与Alb值等指标比较，差异有统计学意义(P < 0.05)；两组的激素类药物、WBC值、D-二聚体值与PLT值差异无统计学意义(P > 0.05)。
| 组别 | n | 抗凝类药物 [例(%)] |
脱水类药物 [例(%)] |
激素类药物 [例(%)] |
溶栓类药物 [例(%)] |
WBC (x±s)/109·L-1 |
APTT (x±s)/s |
D-二聚体 (x±s)/mg·L-1 |
Alb (x±s)/g·L-1 |
PLT (x±s)/109·L-1 |
| 病例组 | 112 | 16(14.3) | 35(31.3) | 3(2.7) | 16(14.3) | 3.75±0.67 | 20±6 | 0.91±0.01 | 32±6 | 223±103 |
| 对照组 | 224 | 15(6.5) | 15(6.5) | 8(3.5) | 3(1.8) | 3.91±0.54 | 32±4 | 0.62±0.01 | 36±8 | 211±107 |
| t/χ2 | 4.76 | 30.37 | 0.16 | 16.85 | 0.47 | 2.47 | 5.37 | 1.24 | 0.16 | |
| P | 0.029 | < 0.001 | 0.691 | < 0.001 | 0.640 | 0.014 | < 0.001 | 0.240 | 0.880 |
2.3 多因素条件Logistic回归分析
将单因素分析中具有统计学意义的变量进行赋值(表 3)，行多因素Logistic回归分析(前进法)，分别以0.05与0.10作为引入变量与剔除变量的标准。结果显示，年龄、D-二聚体、脱水类药物、平均住院时间和肺部感染是下肢DVT的独立危险因素(P < 0.05，表 4)。
| 项目 | 变量名 | 赋值方法 |
| DVT | Y | 0=无, 1=有 |
| 年龄(岁) | X1 | 1=18~40, 2=41~65，3=≥66 |
| 平均住院时间(d) | X2 | 1=≤7, 2=8~14, 3=15~21, 4=≥22 |
| BIM | X3 | 1=≤30, 2=＞30 |
| 肺部感染 | X4 | 0=无, 1=有 |
| 脑梗死 | X5 | 0=无, 1=有 |
| D-二聚体 | X6 | 0= > 0.55, 1=≤0.55 |
| 脱水类药物 | X7 | 0=无, 1=有 |
| 抗凝类药物 | X8 | 0=无, 1=有 |
| 溶栓类药物 | X9 | 0=无, 1=有 |
| 项目 | B值 | SE值 | Wald值 | P值 | OR | 95%CI |
| 年龄 | 4.165 | 1.768 | 7.149 | 0.004 | 12.783 | 7.563~16.755 |
| 平均住院时间 | 0.267 | 0.135 | 7.804 | 0.001 | 8.496 | 5.237~11.935 |
| BMI | 2.106 | 2.764 | 0.787 | 0.349 | 1.744 | 0.418~3.157 |
| 肺部感染 | 1.471 | 0.562 | 8.379 | 0.000 | 9.368 | 6.481~13.157 |
| 脑梗死 | 0.479 | 0.283 | 1.137 | 0.125 | 1.064 | 6.481~13.157 |
| D-二聚体 | 1.707 | 0.643 | 5.466 | 0.019 | 5.468 | 1.233~23.256 |
| 脱水类药物 | 0.459 | 0.247 | 4.431 | 0.035 | 9.681 | 1.036~2.723 |
| 抗凝类药物 | 0.605 | 0.367 | 2.846 | 0.085 | 0.976 | 0.177~1.979 |
| 溶栓类药物 | 0.172 | 0.414 | 1.873 | 0.094 | 1.548 | 0.976~4.469 |
3 讨论
DVT已成为继心肌梗死和脑卒中的第三大血管性疾病，发生的病理基础为静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态[1]。颅脑创伤患者由于术后长期卧床、意识障碍、脱水治疗和电解质紊乱等原因，可造成下肢血流明显降低、血流瘀滞和血管壁损伤而发生DVT。据报道，神经外科手术患者DVT发生率较其他手术高2~3倍[6]，其继发的PE死亡率亦高达30%[7]。因此，及早发现下肢DVT的危险因素并采取预防措施是降低其发生率和致死率的关键。
本研究通过对两组病例资料进行单因素分析与多因素条件Logistic回归分析，发现DVT的发生与以下因素相关：(1)年龄：诸多研究发现[8-9]，高龄患者DVT的发生率高于低龄者，并随着年龄增长其发病风险愈高。老年患者基础疾病多且运动少，血流缓慢，颅脑术后长期卧床压迫肢体外周静脉，促进DVT形成。本研究中病例组中有超过1/3者都合并有高血压、脑梗死和肺部感染疾病。分析高龄诱发DVT原因有：①高龄者的静脉内膜变得粗糙，加之活性氧和自由基的损伤其内膜受损更加严重；②高龄者体内凝血-抗凝系统失衡；③性激素水平变化[10]。(2)D-二聚体：D-二聚体作为体内高凝状态和纤溶亢进分子标记物，在诊断血栓栓塞性疾病时具有较高的敏感性，而且可以反映疾病的严重程度。既往研究表明[11-12]，D-二聚体对老年人DVT早期诊断有价值，并建议根据不同年龄段设置相应的诊断阈值。本研究结果与BOUNAMEAUX等[13]的研究结果不一致，分析原因可能是病例人群特征不同导致的。本研究中病例50%以上是老年人，并且合并多种基础疾病，因而D-二聚体检验值较高。由于D-二聚体受年龄、妊娠、创伤等因素亦会增高，其阳性预测价值具有一定的争议，但目前仍可作为DVT的阴性预测指标，提示应根据患者临床症状和体征动态观测D-二聚体含量。(3)脱水药：颅脑创伤术后患者常需要防止颅内压增高，临床常用脱水药联合糖皮质激素进行脱水治疗，当前脱水类药物广泛应用于神经外科患者，包括颅脑创伤、中枢神经系统感染、颅脑肿瘤与脊髓损伤等。比如高渗性甘露醇可诱导内皮细胞凋亡，从而激活炎症和凝血机制，最终形成血管内血栓[14]。同时，患者应用脱水药后可能导致血容量不足，加之气管切开、高热和消化道出血等症状进一步加重血液高凝状态而产生血栓，这与张向华等[15]的研究结果一致。另一方面，长期联合应用激素药也会激活凝血因子而促使血栓形成[16]。虽然目前尚无确切证据证明血栓与脱水类药物剂量的关系，但也提醒临床工作者在降低患者颅内压同时需要特别注意预防下肢DVT。(4)平均住院时间：本研究病例组平均住院时间高达3周，远高于对照组2周(P < 0.05)。既往研究显示[17]，神经外科80%的DVT发生于术后1周，90%的DVT发生术后2周，即住院时间越长则发生DVT的风险愈大。分析原因可能是平均住院时间长的患者大多是高龄并且基础疾病较多的人，此类患者颅脑术后由于长期静脉穿刺、卧床、肢体活动障碍或意识障碍等原因极易发生DVT，这在国外多个DVT风险评估工具应用中均已证实[18]。(5)肺部感染：本研究病例组的肺部感染患者高达1/3，颅脑术后患者由于活动受限、意识障碍等而长期卧床导致肺炎的发生，研究结果显示肺部感染是DVT的独立危险因素，这与马利中等[19]的报道相一致。文献报道，短期的肺部感染患者发生急性静脉血栓的风险会提高2~3倍[20]，亦可使PE患者远期死亡风险提高2倍[21]。分析原因是感染可引起血管内皮损伤，释放炎性介质并激活凝血途径，致使纤溶抗凝系统功能异常而诱发DVT。提示今后临床工作对术后患者要预防肺部感染，及早采取防治措施。
本研究显示高龄、D-二聚体、脱水药、平均住院时间和肺部感染是颅脑创伤后下肢DVT的独立危险因素。临床一线护理人员在DVT的防治中发挥着重大作用，临床工作中首先应当加强对DVT高危患者的病情观察，动态观察患者的肢体活动、咳嗽反射、意识和各项血液生化指标，针对不同病情变化及早采取相应的预防措施；其次要强化健康宣教，指导患者加强翻身和肢体活动；最后要强化对护理人员的DVT护理相关知识的培训，提高其认知水平，以期建立和实施DVT预防护理指南，最终有效防控DVT的发生。
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