抑郁是帕金森病(Parkinson’s disease，PD)中常见的非运动症状之一。由于对帕金森病伴发抑郁(depression in PD，d-PD)缺乏足够的认识，约80%的d-PD患者不能得到及时有针对性的治疗，从而面临自身残疾和生活质量降低的双重风险[1]。因此，进一步研究d-PD的神经病理机制，对其早期诊断、及时治疗具有重要的临床意义。磁共振成像技术实现了在活体中研究d-PD患者脑结构的改变，对理解d-PD的发病机制及探寻其特征性影像标志具有重要作用。已有脑结构磁共振成像研究表明，d-PD患者主要存在前额皮质-边缘系统灰质萎缩[2]和其深部白质纤维完整性破坏等改变[3-4]。然而，上述研究局限于局部脑区结构的异常，对d-PD患者在发病早期不同脑区结构之间是否存在结构网络的改变有待进一步探索。
本研究应用扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和T1加权(T1WI)结构成像构建脑结构网络，分析其拓扑属性，探讨早期d-PD患者脑结构网络的特征性改变，寻找可能的影像学标志物，从而为进一步理解d-PD的神经病理机制提供网络层面的神经结构理论基础，以期对d-PD患者的早期干预和精准治疗提供帮助。
1 资料与方法 1 临床资料纳入患者资料来源于Parkinson Progression Markers Initiative(PPMI)数据库(http://www.ppmi-info.org)。PPMI是一项国际多中心研究，旨在通过临床、影像学和生物检测数据来识别PD进展的生物标记。通过标准的申请程序，本研究获准使用该数据库的资料。
为了避免病程长短和药物治疗对d-PD患者脑网络结构属性可能的影响，本研究纳入84例已经确诊的早期未用药PD患者。纳入标准：①具有运动症状，如不对称静止性震颤或肌强直，或静止性震颤，肌强直和运动迟缓中具有两种及以上；②2年以内发病且没有接受药物或手术治疗；③多巴胺转运蛋白(DAT)显像表现出DAT缺少；④Hoehn和Yahr(H&Y)分级1级或2级；⑤DTI、T1WI结构成像的图像质量良好。排除标准：①因药物或代谢紊乱、脑炎或退行性疾病引起的非典型PD综合征；②有认知障碍或痴呆的临床诊断；③MRI检查显示有其他神经疾病证据。上述关于纳入和排除标准的详细情况见PPMI协议文件。研究对象均进行老年抑郁自评量表(15 items Geriatric Depression Scale, GDS-15)和国际运动障碍学会统一帕金森病评估量表第三部分(MDS-UPDRS-Ⅲ)测试，并收集了帕金森病起病侧、主要运动症状等相关临床资料。
根据GDS-15评分将84例早期帕金森患者分为2组：①帕金森病伴抑郁组(d-PD)28例，GDS-15≥5；②帕金森病不伴抑郁组(no depression in Parkinson’s disease, nd-PD)56例，GDS-15＜5。两组患者性别、年龄、运动症状严重程度(MDS-UPDRS-Ⅲ评分)及起病侧差异均无统计学意义(P > 0.05，表 1)。
| 组别 | n | 性别 (男/女) |
年龄/岁 | GDS-15 评分 |
抑郁程度[例(%)] | MDS-UPDRS-Ⅲ评分 | 起病侧/例 | 运动症状/例 | ||||||||
| 轻度5~7 | 中度8~11 | 重度12~15 | 左侧 | 右侧 | 双侧 | 静止性震颤 | 肌强直 | 运动迟缓 | 姿势平衡障碍 | |||||||
| d-PD组 | 28 | 11/17 | 61.43±10.06 | 7.07±2.35 | 18(64) | 8(29) | 2(7) | 25.32±9.08 | 11 | 16 | 1 | 20 | 21 | 25 | 7 | |
| nd-PD组 | 56 | 36/20 | 63.97±8.31 | 1.39±1.29 | - | - | - | 22.41±9.51 | 24 | 31 | 1 | 45 | 47 | 48 | 1 | |
| P值 | 0.813 | 0.234 | < 0.001 | - | 0.473 | ＞0.999 | - | |||||||||
1.2 磁共振扫描参数
纳入对象的MR数据均在Tim Trio 3.0T西门子扫描仪(Siemens, Erlangen, Germany)上使用标准化方案采集。具体参数如下：①DTI序列，横轴位，重复时间=500~9 000 ms, 回波时间=88 ms，翻转角=90°，体素：2.0×2.0×2.0 mm3，扫描矩阵=1 044×1 044，b值=1 000 s/mm2，扩散敏感梯度方向数64个；② 3D-T1WI，矢状位，重复时间=2 300 ms，回波时间=2.98 ms，翻转角=9°，体素：1.0×1.0×1.0 mm3，扫描矩阵=240×256。
1.3 图像后处理 1.3.1 图像预处理DTI图像预处理均由PANDA软件完成，主要包括4个步骤：①格式转换：将原始DICOM数据转换成NIFTI格式，并输出弥散梯度表和弥散b值表；②头动涡流校正，去除梯度线圈涡流引起的图像形变及轻微头动对数据分析的影响；③去除图像中的非脑组织，减少运算量；④基于原始DTI图像的三个互相垂直的本征向量值计算弥散张量指标各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，并生成原始的FA图。3D-T1WI图像预处理主要通过SPM12完成，包括以下步骤：①格式转换：将原始DICOM数据转换成NIFTI格式；②为了保证节点分割的准确性，手动调整3D-T1WI图像原点(前联合)，使前联合-后联合连线(AC-PC line)与x轴平行；③将个体的3D-T1WI图像配准到B0图像空间中，转化之后的3D-T1WI图像通过非线性转换配准到MNI标准模板上，再使用逆转换过程将AAL模板从MNI空间转换到DTI个体空间中，从而得到个体AAL模板。
1.3.2 脑结构网络的构建由PANDA软件[5]完成，首先通过确定性纤维连续跟踪算法(FACT)得出全脑白质纤维束的分布，然后结合全脑白质纤维束和个体AAL模板，提取每两个两脑区之间所有纤维束的平均FA值，得到一个116×116的加权矩阵。
1.4 脑结构网络拓扑属性分析采用GRETNA软件[6]进行分析，用以下4个网络参数来描述脑结构网络的全局属性：全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度；标准化聚类系数、标准化特征路径长度及小世界属性参数来描述脑结构网络的小世界属性；节点属性使用3个参数进行刻画，分别为：节点度、节点效率及节点介数中心度。本研究使用稀疏度(sparsity，S)的方法，将得到的FA加权网络进行二值化。本研究中S的取值范围为5%~40%(间隔1%)，为避免单一阈值造成的误差以及方便组间参数比较。本研究采用每个参数在稀疏度S取值范围内的曲线下面积(area under the curve，AUC)进行网络拓扑属性的统计分析。
1.5 相关性分析对d-PD和nd-PD两组之间存在显著差异的全局属性参数、小世界属性参数与GDS-15评分进行相关性分析；对两组间具有显著差异的脑区的节点属性参数与GDS-15评分也进行相关性分析。
1.6 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件进行分析，年龄、GDS-15评分、UPDRS-Ⅲ、全局属性、局部属性的组间比较依据样本分布采用独立样本t检验或非参数检验，性别、H&Y分期、发病侧的组间比较采用χ2 检验。为避免多重检验误差，对局部属性组间比较结果进行FDR(false discovery rate)校正。相关性分析采用Spearman相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 d-PD组和nd-PD组GDS-15评分比较两组GDS-15评分差异有显著统计学意义(P < 0.05，表 1)，d-PD组患者中轻度抑郁患者占总人数64%，中度抑郁占29%，重度抑郁占7%。
2.2 d-PD组和nd-PD组全局属性、小世界属性比较两组全局效率、局部效率、特征路径长度差异均存在统计学意义(P < 0.05，图 1)，聚类系数差异无统计学意义(P > 0.05)。两组标准化特征路径长度平均值在所有阈值均大于1，除d-PD组在阈值为0.05~0.06时标准化聚类系数、小世界属性参数小于1，其他阈值范围下两组标准化聚类系数、小世界属性参数均大于1，说明d-PD组和nd-PD组患者结构脑网络均具有典型的小世界网络拓扑结构，两组间标准化聚类系数、标准化路径长度、小世界属性参数差异存在统计学意义(P < 0.05，图 1)。
|
| A：全局效率；B：局部效率；C：特征路径长度；D：标准化特征路径长度；E：标准化聚类系数；F：小世界属性参数 图 1 d-PD组与nd-PD组患者不同稀疏度下全局属性、小世界属性参数比较 |
2.3 d-PD组和nd-PD组节点属性比较
结果见图 2。d-PD组患者左侧中央前回、双侧眶部额上回、右侧眶部额下回、右侧内侧额上回、右侧眶部额中回、左侧海马、左侧楔叶、右侧楔前叶、右侧壳核、右侧苍白球、右侧丘脑、右侧小脑半球8区、左侧小脑半球9区、右侧小脑半球10区、小脑蚓部7区、小脑蚓部10区的节点度均明显低于nd-PD组患者(P < 0.05，FDR校正)。两组患者所有节点的介数中心度及节点效率差异无统计学意义(P > 0.05，FDR校正)。
|
| A：轴位；B：矢状位；C:冠状位 图 2 d-PD患者脑结构网络中节点度显著降低的节点 |
2.4 相关性分析
全局效率、局部效率和GDS-15评分呈负相关，特征路径长度与GDS-15评分呈正相关(P < 0.05，表 2)；小世界属性参数与GDS-15评分不存在显著的相关性(r=-0.21，P > 0.05)。左侧中央前回、双侧眶部额上回、右侧眶部额下回、右侧内侧额上回、左侧海马、左侧楔叶、右侧楔前叶、右侧壳核、右侧苍白球、右侧小脑半球8区、左侧小脑半球9区、右侧小脑半球10区、小脑蚓部7区、小脑蚓部10区的节点度与GDS-15评分均呈负相关(P < 0.05，表 3)。
| 节点 | 相关系数r | P值 |
| 左侧中央前回 | -0.346 5 | 0.001 |
| 左侧眶部额上回 | -0.268 7 | 0.014 |
| 右侧眶部额上回 | -0.274 4 | 0.012 |
| 右侧眶部额下回 | -0.347 2 | 0.001 |
| 右侧内侧额上回 | -0.299 3 | 0.006 |
| 右侧眶部额中回 | -0.108 5 | 0.326 |
| 左侧海马 | -0.307 8 | 0.004 |
| 左侧楔叶 | -0.398 8 | < 0.001 |
| 右侧楔前叶 | -0.431 0 | < 0.001 |
| 右侧壳核 | -0.302 6 | 0.005 |
| 右侧苍白球 | -0.319 8 | 0.003 |
| 右侧丘脑 | -0.188 6 | 0.086 |
| 右侧小脑半球8区 | -0.360 3 | 0.001 |
| 左侧小脑半球9区 | -0.373 6 | 0.001 |
| 右侧小脑半球10区 | -0.332 3 | 0.002 |
| 小脑蚓部7区 | -0.516 3 | < 0.001 |
| 小脑蚓部10区 | -0.295 7 | 0.006 |
3 讨论
人脑复杂的网络系统是大脑高效处理信息和执行各种高级功能的基础。既往研究表明，人脑网络具有小世界属性[7]。在小世界网络中，网络的功能整合和功能分化达到最优的平衡状态，即在全局水平上具有快速传递信息的能力和在局部水平上具有高效处理信息的能力[8]。应用小世界属性参数可以对其小世界特性进行量化分析，其值越大，网络的小世界特性越明显。本研究中d-PD患者的小世界属性参数明显大于nd-PD患者，提示d-PD患者较nd-PD患者存在更高级别的整体和局部处理信息的平衡能力。相关研究发现，脑网络对拓扑架构的破坏具有一定的恢复能力[9]。而本研究d-PD组均为早期患者，同时抑郁症状以轻度为主，我们推测上述结果是脑结构网络对早期、轻度损害的代偿性或者应激性改变，相关结论仍需进一步研究证实。
本研究发现，虽然d-PD患者的小世界特性较nd-PD患者更为明显，但是其脑结构网络的功能整合能力和功能分化程度都较nd-PD患者降低。脑结构网络的整体信息整合能力可以通过全局效率和特征路径长度进行度量，全局效率越高，特征路径长度越短，网络整合信息的速度越快。而局部效率反映了脑结构网络局部区域处理信息的平均能力，局部效率越高，则功能分化程度越高[9]。本研究显示，d-PD患者的全局效率、局部效率较nd-PD患者明显降低，同时伴有特征路径长度的增加。既往有功能磁共振研究也发现d-PD患者脑功能网络的特征路径长度较正常人明显增加[10]。由此可以推断脑网络拓扑架构的紊乱可能是PD患者出现抑郁症状的原因。
除上述脑结构网络全局属性存在异常外，本研究显示d-PD患者部分脑区的节点度出现了明显的改变。节点度反映了节点在网络中的重要程度。节点度的下降，提示该节点可能受到损伤，从而与邻近节点的连接减少。本研究d-PD患者前额皮质、楔前叶、海马、基底神经节的多个节点的度值较nd-PD患者降低。前额皮质、楔前叶和海马属于默认网络(default mode network，DMN)的组成部分，DMN在静息状态下和内部心理刺激的产生以及情绪的自我处理相关[11-12]；而基底神经节和前额皮质、海马之间具有广泛的纤维联系。因此，基底神经节的异常可以进一步导致DMN的异常。既往研究发现d-PD患者的前额皮质[13-17]、海马[18]存在异常的神经元活动和异常的功能网络，类似地，结构磁共振成像发现d-PD患者存在前额皮质[19]、楔前叶[20]、海马[21]的萎缩；在d-PD患者的脑功能网络中双侧基底神经节的节点效率明显降低[10]，同时PD抑郁症状的出现和基底神经节多巴胺能受体受损明显相关[22]。本研究结果与上述研究基本相符，进一步从结构网络的角度证明d-PD患者的DMN存在异常。此外，本研究还显示d-PD患者双侧小脑半球及小脑蚓部多个节点的节点度降低。近年研究发现，小脑与高级认知活动、情感等相关[23-25]。因此，小脑的异常可能在一定程度上和PD患者的抑郁症状相关，但其具体机制仍需进一步研究。
本研究进一步探讨脑结构网络的异常和PD患者抑郁症状严重程度的关系，结果发现抑郁程度越严重，脑结构网络整体的功能整合效率、功能分化程度以及小脑蚓、右侧楔前叶等多个节点的节点度的降低越明显。提示结构网络拓扑属性的改变可作为d-PD诊断以及病情监控的潜在特征性影像学标志物。但是上述指标和抑郁量表评分之间的相关性相对较低，我们推测这可能和本研究中纳入的PD患者均为早期、未用药治疗，并且抑郁程度以轻度为主有关。在今后的研究中，我们将扩大样本量，增加抑郁程度较重的患者数量。
综上所述，本研究发现d-PD患者在病程的早期即出现了脑结构网络拓扑属性的显著异常，而DMN、小脑等环路及结构在d-PD的神经病理机制中扮演了重要角色。本研究提示脑结构网络拓扑属性的异常改变是d-PD早期诊断和随访的潜在的影像学标志物，为深入研究d-PD的发病机制及对病情监控提供了神经影像学依据，为明确d-PD具体的、完整的神经病理机制提供了新的思路。
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