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食管鳞状细胞癌患者miR-142-5p的表达及其临床意义
徐健, 江跃全, 蔡华荣, 张智, 尹哲, 张奇     
400030 重庆,重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所/重庆市肿瘤医院胸部肿瘤中心
[摘要] 目的 探讨miR-142-5p在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中的表达及其临床意义。方法 选取2014年4-12月来我院外科进行手术的100例ESCC患者癌组织及癌旁组织标本,采用实时荧光定量PCR技术检测miR-142-5p的表达。Eca109细胞分3组:miR-142-5p mimic转染组转染miR-142-5p mimic,阴性对照组转染mimics control,空白对照组不做任何转染操作。Western blot检测各组细胞中TGF-β2蛋白的表达。对所有患者进行至少3年的随访。同时检测ESCC细胞株Eca109和Kyse150及正常人食管上皮细胞株Het-1a中miR-142-5p的表达。结果 ESCC患者癌组织中的miR-142-5p相对表达量为0.78± 0.16,明显低于癌旁组织(1.43±0.34,P<0.05);ESCC细胞株Eca109、Kyse150中miR-142-5p相对表达量(1.53±0.27、1.12±0.31)显著低于正常人食管上皮细胞株Het-1a (2.24 ±0.68,P<0.05);miR-142-5p转染组的细胞中TGF-β2蛋白表达较阴性对照组以及空白对照组显著下降(P<0.05)。ESCC癌组织中miR-142-5p表达与淋巴结转移、肿瘤分期以及有无饮酒史存在相关性(P<0.05);miR-142-5p表达下降的患者疾病进展时间较表达未下降的患者明显缩短(P<0.05)。结论 miR-142-5p参与ESCC的发生,其表达下降与ESCC的侵袭、转移过程相关,并与患者的预后有关。
[关键词] 食管鳞状细胞癌     miR-142-5p     Eca109     Kyse150     Het-1a    
Expression and clinical significance of miR-142-5p in esophageal squamous cell carcinoma
XU Jian , JIANG Yuequan , CAI Huarong , ZHANG Zhi , YIN Zhe , ZHANG Qi     
Center of Thoracic Oncology, Chongqing University Cancer Hospital & Chongqing Cancer Institute & Chongqing Cancer Hospital, Chongqing, 400030, China
Corresponding author: JIANG Yuequan, E-mail: 12700205@qq.com
[Abstract] Objective To investigate the expression and clinical significance of miR-142-5p in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Methods The cancer and para-cancerous tissue specimens of 100 ESCC patients undergoing surgical treatment in our hospital from April to September 2014 were collected, and examined by real time fluorescence quantitative PCR. And all cases were followed up for at least 3 years. Its mRNA expression was also detected in the ESCC cell lines Eca109 and Kyse150 and normal human esophageal epithelial cell line Het-1. Eca109 cells were transfected with miR-142-5p mimic (miR-142-5p mimic group) or mimics control (negative control), and those untreated served as blank control. The level of TGF-β2 protein was measured by Western blotting. At the same time, the expression levels of miR-142-5p in ESCC cell lines were detected. Results The relative expression level of miR-142-5p was 0.78±0.16 in the ESCC tissues, which was significantly lower than that in the adjacent tissues (1.43±0.34, P < 0.05). Its level in the Eca109 (1.53±0.27) and Kyse150 cells (1.12±0.31) were significantly lower than that in the normal esophageal epithelial cell line Het-1a (2.24±0.68, P < 0.05). The protein level of TGF-β2 protein was significantly lower in the miR-142-5p mimic transfected cells than the negative and blank control cells (P < 0.05). The expression level of miR-142-5p in the ESCC tissues was correlated with the lymph node metastasis, tumor stage, and history of alcohol consumption (P < 0.05). The time of progression was obviously shorter in the patients with declined miR-142-5p expression than those without (P < 0.05). Conclusion MiR-142-5p is involved in the occurrence of ESCC, and its low expression is related to the invasion, metastasis, and prognosis of ESCC patients.
[Key words] esophageal squamous cell carcinoma     miR-142-5p     Eca109 cells     Kyse150 cells     Het-1a cells    

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤。近年来,其发病率和死亡率在世界范围内有上升趋势,严重威胁人类的生命和健康。根据病理组织学类型主要分为食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC),我国食管癌患者90%以上是鳞癌[1-2]。食管鳞癌发生、发展和侵袭、转移机制复杂,涉及多种发病分子机制[3-5]。由于其发病隐匿,大多数患者确诊时已属中晚期。因此,明确肿瘤发生、发展的分子机制,尽早监测肿瘤细胞的演变过程,有利于食管鳞癌的诊断和靶向治疗[6-7]。近年研究表明miRNA在胚胎发育、器官形成、肿瘤发生与发展过程中发挥一定的作用[8-9]。其中miR-142-5p在肝癌、肾癌以及B细胞淋巴瘤等中起着重要作用,与肿瘤发生、发展密切相关[8],而在ESCC中的作用尚不清楚。因此,本研究通过监测ESCC患者癌组织中miR-142-5p的表达,探讨其表达与ESCC患者病理分期与预后的关系,以期为食管癌的防治提供理论依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2014年4-12月经本院进行手术治疗的ESCC患者100例,确定未合并其他影响患者生存的重大疾病,术中取切除的癌组织以及癌旁组织(距离癌组织5 cm以上的正常食管上皮组织)适量,迅速置于液氮中保存,其中男性患者62例,女性患者38例,年龄52~76(64.5±7.6)岁。ESCC诊断最终经病理证实,分化程度明确。TNM分期标准参照国际抗癌联盟(International Union Against Cancer,UICC) 2009年第7版,其中Ⅰ期患者9例,Ⅱ期患者51例,Ⅲ期40例;淋巴结发生转移的有57例,无淋巴结转移43例。本研究经本院医学伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。对患者进行复诊或电话随访,随访截止时间为2017年6月。

1.2 试剂与耗材

DMEM培养液购自美国Gbico公司,0.25%胰酶购自美国Invitrogen公司,ALP活性检测试剂盒购自南京建成生物工程有限公司,CO2细胞培养箱购自德国Heraeus公司,采用日本OLYMPUS倒置显微系统(TH4-200),荧光定量PCR仪(LightCycler480)为罗氏公司产品,TaqMan® MicroRNA Reverse Transcription kit试剂盒购自美国ABI公司。

1.3 细胞复苏以及培养

ESCC细胞株Eca109、Kyse150以及正常食管上皮细胞Het-1a均购自中科院上海细胞库。由液氮罐中迅速取出冻存的细胞,至于37 ℃水浴锅解冻,然后接种于一次性细胞培养瓶(25 cm2)中,加入新鲜DMEM培养液5 mL,放入5% CO2培养箱内37 ℃培养,每2天换液1次。当贴壁细胞汇合度达到90%左右时,再进行传代(用0.25%的胰酶消化),对细胞进行计数后按1×105/mL浓度接种继续培养,用传至第3~5代的细胞进行诱导分化实验。

1.4 RNA提取

1.4.1 组织中RNA的提取

由液氮中取出食管癌患者组织,加入研钵中,迅速磨成粉末状;取出100 mg新鲜研磨的粉末加入含有1 mL TRIzol裂解液的EP管中,混合均匀;室温静止5 min,加入200 μL氯仿,然后充分混匀,室温放置10 min;然后4 ℃,12 000 r/min离心15 min,取上层水相,于RNase-free的1.5 mL离心管中,加入等体积异丙醇,充分震荡混匀,冰上放置30 min;取出离心管,然后再4 ℃,12 000 r/min离心15 min,得到RNA沉淀;采用500 μL,75%的酒精对RNA沉淀进行2次洗涤,而后风干;加入50 μL RNase-free的水,室温溶解RNA;采用NanoDrop对总抽提的RNA进行浓度测定,而后置于-20 ℃备用。

1.4.2 细胞中RNA的提取

对各组食管癌鳞状细胞经0.25%的胰酶进行消化,收集消化后的细胞悬液于15 mL离心管中;进行4 ℃低速(1 000 r/min)离心2 min,弃去上清,置于冰上;加入1 mL TRIzol裂解液,重悬并混匀细胞,置于冰上;向TRIzol裂解液中加入200 μL氯仿,剧烈震荡细胞悬液,室温放置5~10 min,然后采用4 ℃、12 000 r/min离心15 min;取离心之后的上层水相,于RNase-free的1.5 mL离心管中,加入等体积异丙醇,充分震荡混匀后,于冰上放置30~40 min;取出离心管,然后再4 ℃,12 000 r/min离心15 min,得到RNA沉淀;采用500 μL,75%的酒精对RNA沉淀进行2次洗涤,而后风干;加入50 μL RNase-free的水,室温溶解RNA;采用NanoDrop对总抽提的RNA进行浓度测定,而后置于-20 ℃备用。

1.5 细胞转染

Eca109细胞转染严格按照Invitrogen公司的Lipofectamine® 2000 Transfection Reagent说明书进行操作,其中miR-142-5p mimics以及mimics control均在上海生工生物进行合成(表 1),miR-142-5p mimic转染组转染miR-142-5p mimic,阴性对照组转染mimics control,空白对照组不做任何转染操作。

表 1 miR-142-5p mimics以及mimics control序列信息
名称 序列(5′→3′)
miR-142-5p mimics 正义链:CGUGUUCACAGCGGACCUUGAU
反义链:AUCAAGGUCCGCUGUGAACACG
mimics control 正义链:UAGCCAUAUCGUCGAUACU
反义链:AGUAUCGACGAUAUGGCUA

1.6 荧光定量PCR检测

按照ABI公司的TaqMan® MicroRNA Reverse Transcription kit试剂盒操作说明书,对抽提的RNA进行体外反转录实验,得到cDNA产物;反应条件为:16 ℃,孵育30 min,42 ℃孵育30 min,85 ℃加热5 min,4 ℃保存。以得到的cDNA为模版,进行荧光定量PCR。采用TaqMan® Universal PCR Master Mix 20 μL反应体系,在罗氏LightCycler480仪器上操作,以U6作为表达检测的内参,ΔCt表示miR-142-5p的相对表达量,其中ΔCt=CtU6-CtmiR-142-5p,反应条件为:95 ℃,预变性10 min;95 ℃ 15 s,60 ℃ 30 s,70 ℃ 30 s进行40个循环的扩增,引物信息见表 2。检测癌组织与癌旁组织的miR-142-5p的表达,与癌旁组织表达相比降低,称之为相对低表达。

表 2 各引物序列信息
基因 引物序列(5′→3′)
miR-142-5p 上游:CATAAAGTAGAAAGCAC
下游:CTAGGTGCGTTCAGTG
U6 上游:TAGGGTGCTCGCTTCGGC
下游:CTGGTGTCGTGGAGTCG
β-actin 上游:GCTGTCCCTGTATGCCTC
下游:GATGTCACGCACGAT

1.7 Western blot检测

分别取各转染组等量细胞,加入10倍的蛋白变性缓冲液,100 ℃变性5 min,将变性之后的蛋白液加入12.5% SDS-PAGE胶,90V恒压电泳100 min,至溴酚蓝跑出变性胶即可终止电泳,然后进行后续的转膜操作;取SDS-PAGE胶置于硝酸纤维素膜上,进行恒流转移,转膜完成后,采用3% BSA进行4 ℃封闭过夜,封闭完成后,先采用PBS缓冲液对硝酸纤维素膜进行洗涤,按1 :500浓度加入TGF-β2单克隆抗体,室温孵育45 min,然后采用PBS缓冲液对硝酸纤维素膜进行洗涤;开始二抗的孵育,按照1 :1 000加入HRP标记的二抗,室温孵育30 min,然后用PBS缓冲液洗涤硝酸纤维素膜,之后向膜上加入ECL化学发光剂进行化学发光,采用Kodak X进行曝光3 min左右,对硝酸纤维素膜进行成像。对成像之后的胶片,采用密度扫描仪对各个条带的光密度值进行定量,以β-actin作为内参照,使用其灰度值差值,来表示TGF-β2的相对表达量。

1.8 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件。其中计量资料以x±s表示,两组间比较采用t检验,计数资料以百分比表示,采用χ2检验。对随访结果绘制Kaplan-Meier生存曲线。P<0.05为差异统计学意义。

2 结果 2.1 食管癌细胞株中miR-142-5p的表达

荧光定量PCR检测结果显示:在Het-1a细胞系中miR-142-5p的相对表达最高(2.04±0.68),在低分化的Kyse150细胞株中miR-142-5p表达最低(1.12±0.31),在Eca109细胞株中miR-142-5p的相对表达量为1.53 ± 0.27。3种细胞系两两比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 食管鳞癌患者癌组织中miR-142-5p的表达

荧光定量PCR检测结果显示:在食管鳞癌患者癌组织中miR-142-5p的相对表达量为0.78± 0.16,显著低于癌旁组织中的表达(1.43± 0.34,P<0.05)。

2.3 食管鳞癌患者临床特征与miR-142-5p表达的关系

100例食管鳞癌患者癌组织中miR-142-5p相对低表达的有52例。<60岁患者与≥60岁患者miR-142-5p相对低表达的差异无统计学意义(P>0.05);不同性别患者癌组织中miR-142-5p相对低表达差异亦无统计学意义(P>0.05);临床Ⅲ期食管鳞癌患者共40例,miR-142-5p相对低表达的高达31例,较Ⅰ、Ⅱ期患者显著升高(P<0.05),miR-142-5p低表达率显著提高;淋巴结有转移的患者较淋巴结无转移的患者癌组织中miR-142-5p相对低表达率显著升高(P<0.05),表明miR-142-5p与食管鳞癌的转移相关;有饮酒史的患者较无饮酒史的患者miR-142-5p低表达率显著升高(P<0.05);有吸烟史的患者与无吸烟史的患者比较,miR-142-5p低表达差异无统计学意义(P>0.05,表 3)。

表 3 患者不同临床指标miR-142-5p的表达
临床指标 n miR-142-5p相对低表达/例(%) χ2 P
年龄
  ≥60岁 64 32(50.00) 0.285 0.594
  <60岁 36 20(55.56)
性别
  男 62 29(46.77) 1.785 0.182
  女 38 23(60.53)
临床分期
  Ⅰ期 9 1(11.11) 19.79 <0.001
  Ⅱ期 51 20(39.22)
  Ⅲ期 40 31(77.50)
淋巴结转移
  有 57 41(71.93) 21.09 <0.001
  无 43 11(25.58)
饮酒史
  有 67 43(64.18) 12.07 <0.001
  无 33 9(27.27)
吸烟史
  有 63 34(53.97) 0.264 0.607
  无 37 18(48.65)

2.4 各组细胞中TGF-β2的表达

Western blot检测结果显示:miR-142-5p转染组细胞中TGF-β2蛋白表达显著下降,与阴性对照组以及空白对照组比较,差异均有统计学意义(0.54±0.08 vs 0.78±0.10、0.81±0.11,P<0.05,图 1)。

1:miR-142-5p mimic转染组;2:阴性对照组;3:空白对照组 图 1 Western blot检测各组细胞中TGF-β2蛋白的表达

2.5 食管鳞癌患者中miR-142-5p的表达与预后

对食管鳞癌患者癌组织中52例miR-142-5p表达降低以及48例miR-142-5p表达未降低的患者进行为期3年的随访,其中miR-142-5p表达下降组的患者中位无进展期为19个月,而miR-142-5p表达未下降组患者中位无进展期为29个月,两组比较差异有统计学意义(P<0.05,图 2)。

图 2 癌组织中miR-142-5p表达与食管鳞癌患者的预后

3 讨论

我国是食管癌高发国家,发病人数占全球一半以上[10]。近年来,对miRNA和食管癌关系的研究日益深入。miRNA在食管癌中的表达存在差异,并且能调节食管癌的增殖、凋亡、侵袭、迁移等生物学特性,表明miRNA参与了食管癌发生、发展等病理过程[11-12]。对miRNA与食管癌关系的研究,目前主要集中在miR-21、miR-143、miR-203、miR-375、miR-328、miR-196a、miR-106b-25等的异常表达[13]。王江峰等[14]的研究发现在84例食管鳞癌组织中,相比于癌旁组织,癌组织中miR-29b低表达有48例,正常表达的有28例,而高表达只有8例;进一步分析发现癌组织中miR-29b低表达的患者,其肿瘤浸润程度低,TMN分期早,预后效果较好;罗君等[15]在食管鳞癌患者组织中检测miR-31的表达发现:其较正常组织中的表达显著上调,推测其表达上调可能会促进鳞癌的发生、发展。KURASHIGE等[16]对患者血浆中的miR-21进行检测发现:食管鳞癌患者手术后血浆中miR-21存在明显的表达下调,暗示血浆miR-21水平可能与食管癌患者预后相关;在肝癌细胞中,miR-142-5p通过靶向调控IGF2BP3蛋白的表达,参与HCC细胞凋亡过程[9];在人巨噬细胞凋亡过程中,miR-142-5p通过下调靶基因TGF-β2的表达,促进巨噬细胞凋亡的发生[17]

本研究选取100例食管鳞状细胞癌患者,进行miR-142-5p的表达检测发现:其在患者癌组织中存在显著低表达,与癌旁组织比较,差异有统计学意义(P<0.05);进一步通过细胞学培养实验发现:miR-142-5p在食管鳞癌细胞中低表达,相比于正常食管上皮细胞,差异有统计学意义(P<0.05),并且在低分化组癌细胞中表达最低,相比于高分化组癌细胞差异有统计学意义(P<0.05);分析患者的临床特征与miR-142-5p在癌组织的表达关系发现:miR-142-5p的表达与患者性别、年龄以及吸烟史无关,而与患者食管鳞癌的分期、有无转移及饮酒史相关,随着食管癌疾病的发展,miR-142-5p在癌组织中呈现较低水平的表达,其中Ⅲ期患者癌组织中其表达较Ⅰ期显著降低(P<0.05);在食管癌转移的患者中,miR-142-5p在癌组织中呈现较低水平的表达,相比于未转移组差异有统计学意义(P<0.05);有饮酒史的患者中,miR-142-5p在癌组织中呈现较低水平的表达,相比于无饮酒史差异有统计学意义(P<0.05),表明食管鳞癌组织中miR-142-5p的表达与食管癌的发生有关,其表达上调与食管鳞癌的发展以及转移相关,暗示着其在食管鳞癌的发生、发展过程中起着重要的作用。本研究对100例患者进行了随访观察,其中有52例患者食管鳞癌组织中的miR-142-5p存在低表达,而48例患者食管鳞癌组织中的miR-142-5p表达与癌旁组织比较差异无统计学意义;绘制生存曲线进行分析发现:低表达miR-142-5p组的患者中位进展期为19个月,而表达未下降的食管鳞癌患者中无进展期为29个月,显著高于miR-142-5p低表达组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。体外细胞学实验还发现:在食管鳞癌细胞中miR-142-5p的表达与TGF-β2的表达相关,其可能通过在RNA水平调控TGF-β2基因的表达,从而参与到食管鳞癌的发生、发展过程中。

综上所述,在食管鳞状细胞癌患者中,癌组织中miR-142-5p较癌旁组织存在低水平表达。进一步细胞实验验证结果表明:miR-142-5p在食管鳞癌细胞中存在低表达,其可能通过调控TGF-β2基因的表达参与食管鳞癌的发展过程,与食管癌的发生、发展以及预后密切相关。本研究为临床治疗以及预后风险评估提供了实验基础。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201805133
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

徐健, 江跃全, 蔡华荣, 张智, 尹哲, 张奇.
XU Jian, JIANG Yuequan, CAI Huarong, ZHANG Zhi, YIN Zhe, ZHANG Qi.
食管鳞状细胞癌患者miR-142-5p的表达及其临床意义
Expression and clinical significance of miR-142-5p in esophageal squamous cell carcinoma
第三军医大学学报, 2018, 40(21): 1936-1941
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(21): 1936-1941
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201805133

文章历史

收稿: 2018-05-17
修回: 2018-06-26

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